Катадолон Форте и Мивакрон

• лечение острой боли у взрослых.

Препарат Катадолон форте следует применять в том случае, если лечение другими обезболивающими препаратами (например, НПВП или слабыми опиоидными препаратами) противопоказано.

• для расслабления скелетных мышц с целью облегчения интубации трахеи и поддержания миоплегии при проведении искусственной вентиляции легких во время хирургических операций.

Флупиртин следует назначать в максимально короткий промежуток времени, необходимый для достижения адекватной анальгезии. Продолжительность лечения не должна превышать 2-х недель.

Препарат принимают внутрь, не разжевывая таблетку и запивая достаточным количеством жидкости (предпочтительно воды).

Доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Если такая доза недостаточно эффективна, то можно применять Катадолон в форме капсул (100 мг) в большей суточной дозе.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) и пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени: начальная доза - 200 мг (1/2 таб. ) 1 раз/сут. В зависимости от интенсивности боли и переносимости доза может быть увеличена до 400 мг (1 таб.) 1 раз/сут. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени максимальная суточная доза не должна превышать 400 мг. При необходимости применения препарата в более высокой дозе пациенты должны находиться под наблюдением врача.

Катадолон форте не рекомендуется применять у пациентов с гипоальбуминемией, поскольку клинические исследования препарата у пациентов этой группы не проводились.

Безопасность и эффективность флупиртина у детей и подростков не установлена. Катадолон форте не следует применять у детей и подростков младше 18 лет.

Мивакрон предназначен только для в/в введения.

При применении Мивакрона (как и других миорелаксантов) необходимо регулярно контролировать нервно-мышечную проводимость для определения индивидуальной потребности пациента в препарате.

Взрослые

Болюсное введение. При проведении общей анестезии средняя доза, необходимая для 95% подавления реакции отводящей мышцы большого пальца в ответ на стимуляцию локтевого нерва (ED₉₅), составляет 70 мкг/кг (в пределах от 60 мкг/кг до 90 мкг/кг).

Рекомендуемые схемы при интубации трахеи:

1. Мивакрон вводят в дозе 200 мкг/кг в течение 30 сек. При этом оптимальные условия для интубации трахеи наступают через 2-2.5 мин после введения препарата.
2. По другой схеме, Мивакрон вводят в дозе 250 мкг/кг дробно (150 мкг/кг и 100 мкг/кг с интервалом в 30 сек). Оптимальные условия для интубации трахеи отмечаются через 1.5-2 мин после введения первой дозы.

При болюсном введении Мивакрона рекомендуемые дозы составляют 70-250 мкг/кг. Длительность нервно-мышечной блокады зависит от дозы препарата. При введении в дозах 70 мкг/кг, 150 мкг/кг, 200 мкг/кг и 250 мкг/кг длительность нервно-мышечной блокады составляла 13, 16, 20 и 23 мин, соответственно. Мивакрон в дозе до 150 мкг/кг можно вводить в течение 5-15 сек, в более высоких дозах - в течение 30 сек, чтобы избежать развития реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Поддержание миоплегии и продление периода миорелаксации можно обеспечить путем введения поддерживающих доз Мивакрона. Так, дополнительное введение препарата во время общей анестезии в дозе 100 мкг/кг увеличивает продолжительность нервно-мышечной блокады приблизительно на 15 мин. Дополнительные дозы Мивакрона не вызывают усиления его действия.

Изофлуран и энфлуран могут усиливать действие мивакурия хлорида, начальную дозу которого при этом следует снизить на 25%.

Галотан в незначительной степени потенцирует действие мивакурия, поэтому при одновременном применении обоих препаратов снижения дозы Мивакрона не требуется.

Спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости завершается в течение 15 мин и не зависит от введенной дозы.

Индуцированная Мивакроном миоплегия может быть устранена введением антихолинэстеразных препаратов в стандартных дозах. Поскольку после введения Мивакрона период спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости непродолжительный, то, вероятно, нет необходимости в рутинном введении антихолинэстеразных средств, т.к. они сокращают время восстановления только на 5-6 мин.

У пациентов пожилого возраста при однократном болюсном введении Мивакрона начало, продолжительность действия препарата и скорость спонтанного восстановления могут увеличиваться на 20-30% по сравнению с пациентами молодого возраста. Пожилым пациентам может потребоваться снижение дозы, уменьшение частоты введения и скорости инфузии препарата.

Инфузионное введение. Для поддержания нервно-мышечной блокады Мивакрон можно вводить путем непрерывной инфузии. При появлении ранних признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости после начальной дозы Мивакрона, рекомендуется скорость инфузии, равная 8-10 мкг/кг/мин (500-600 мкг/кг/ч). Начальная скорость инфузии определяется ответной реакцией пациента на стимуляцию периферического нерва и клиническими критериями.

Скорость инфузии можно увеличивать на 1 мкг/кг/мин (60 мкг/кг/ч), но до очередного изменения она должна поддерживаться на прежнем уровне, по крайней мере, в течение 3 мин.

В среднем инфузия Мивакрона со скоростью 6-7 мкг/кг/мин поддерживает нервно-мышечную блокаду на уровне 89-99% в течение длительного времени. Во время стабильной фазы общей анестезии с применением изофлурана или энфлурана после достижения устойчивого состояния параметров дозу мивакурия хлорида снижают на 40%, а с применением севофлурана - на 50%. При галотановом наркозе может потребоваться меньшее снижение скорости инфузии мивакурия хлорида. Время наступления спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости не зависит от длительности инфузии Мивакрона и сопоставимо с таковым при болюсном введении препарата.

Непрерывная инфузия не сопровождалась развитием тахифилаксии или кумуляцией действия препарата.

Дети в возрасте от 7 месяцев до 12 лет

По сравнению со взрослыми, у детей в возрасте от 7 месяцев до 12 лет отмечается более высокая ED₉₅ Мивакрона (приблизительно 100 мкг/кг), эффект препарата развивается быстрее, период его действия менее продолжительный, а время спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости короче.

Болюсное введение. Рекомендуемая доза составляет 100-200 мкг/кг, препарат вводят в течение 5-15 сек. В стабильную фазу общей анестезии с применением наркотических препаратов или галотана введение Мивакрона в дозе 200 мкг/кг (после достижения устойчивого состояния параметров) обеспечивает эффективную миорелаксацию в среднем в течение 9 мин, а поддерживающая доза 100 мкг/кг увеличивает ее продолжительность на 6-9 мин. Максимальная нервно-мышечная блокада и оптимальные условия для интубации трахеи достигаются в течение 2 мин после введения Мивакрона в этой дозе. Поддерживающие дозы детям следует вводить чаще, чем взрослым пациентам.

Инфузионное введение. Детям обычно требуется более высокая скорость введения Мивакрона, чем взрослым пациентам.

Во время общей анестезии с применением галотана средняя скорость инфузии Мивакрона, необходимая для поддержания нервно-мышечной блокады на уровне 89-99%, составляет:

Спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости завершается приблизительно в течение 10 мин.

Препараты для ингаляционного наркоза усиливают действие мивакурия хлорида.

У детей в возрасте 2-12 лет при общей анестезии с применением севофлурана рекомендуется снижать дозу мивакурия хлорида на 70%.

Дети в возрасте от 2 до 6 месяцев

У детей в возрасте от 2 до 6 месяцев отмечается такая же ED₉₅ , как и у взрослых (70 мкг/кг), но эффект препарата развивается быстрее, период его действия менее продолжительный, а время спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости короче.

Болюсное введение. Рекомендуемая доза составляет 100-150 мкг/кг; препарат вводят в течение 5-15 сек. При общей анестезии с применением галотана введение Мивакрона в дозе 150 мкг/кг обеспечивает эффективную миорелаксацию в среднем в течение 9 мин. Максимальная нервно-мышечная блокада и оптимальные условия для интубации трахеи отмечаются приблизительно через 1.4 мин после введения Мивакрона в этой дозе.

Поддерживающие дозы детям следует вводить чаще, чем взрослым пациентам. При общей анестезии с применением галотана введение поддерживающей дозы Мивакрона 100 мкг/кг удлиняет эффективную нервно-мышечную блокаду приблизительно на 7 мин.

Инфузионное введение. Детям в возрасте от 2 до 6 мес обычно требуется более высокая скорость введения Мивакрона, чем взрослым пациентам.

Во время общей анестезии с применение галотана у детей в возрасте от 2 до 6 мес средняя скорость инфузии Мивакрона, необходимая для поддержания нервно-мышечной блокады на уровне 89-99%, составляет около 11 мкг/кг/мин или 700 мкг/кг/ч (4-24 мкг/кг/мин, или 0.2-1.5 мг/кг/ч).

Спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости завершается приблизительно в течение 10 мин.

Новорожденные и дети в возрасте до 2 месяцев

Имеющихся данных недостаточно для выработки рекомендаций по применению препарата у пациентов этой возрастной группы.

У пациентов с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы начальную дозу Мивакрона необходимо вводить длительно, в течение 60 сек, т.к. в этом случае препарат оказывает минимальное влияние на гемодинамические показатели во время операций на сердце.

При почечной недостаточности в терминальной стадии длительность нервно-мышечной блокады при введении Мивакрона в дозе 150 мкг/кг увеличивается в 1.5 раза по сравнению с таковой при сохраненной функции почек. Дозу следует подбирать в соответствии с индивидуальной реакцией пациента.

При печеночной недостаточности в терминальной стадии длительность нервно-мышечной блокады при введении Мивакрона в дозе 150 мкг/кг увеличивается приблизительно в 3 раза по сравнению с таковой при нормальной функции печени, что обусловлено значительным снижением активности холинэстеразы плазмы при этой патологии. Дозу следует подбирать в соответствии с индивидуальной реакцией пациента.

При снижении активности холинэстеразы плазмы продолжительность нервно-мышечной блокады, индуцированной Мивакроном, может увеличиваться. Небольшое снижение активности холинэстеразы плазмы (в пределах 20% от нижней границы нормы) не приводит к клинически значимому изменению длительности нервно-мышечной блокады. У пациентов, гетерозиготных по гену атипичной холинэстеразы, длительность эффективной блокады после введения Мивакрона в дозе 150 мкг/кг на 10 мин больше, чем в контрольной группе.

При ожирении (превышение идеальной массы тела для данного роста на 30% и более) начальную дозу Мивакрона следует рассчитывать на основании идеальной, а не истинной массы тела.

Правила приготовления раствора для инъекций

Мивакрон раствор для в/в введения можно применять для инфузий в неразведенном виде или после разведения следующими инфузионными растворами: раствор натрия хлорида для в/в инфузий 0.9%, раствор глюкозы для в/в инфузий 5%, раствор натрия хлорида 0.18% и глюкозы 4% для в/в инфузий, раствор Рингер лактат для инъекций. Если раствор Мивакрона для в/в введения разбавляется одним из перечисленных растворов в соотношении 1:3 (чтобы получить концентрацию Мивакрона 500 мкг/мл), то приготовленный раствор остается стабильным, по крайней мере, в течение 48 ч при температуре 30°C.

Раствор Мивакрона не содержит консервантов, поэтому препарат следует разводить непосредственно перед введением, вводить в асептических условиях, а неиспользованный раствор в открытой ампуле следует уничтожить.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• пациенты с риском развития печеночной энцефалопатии и пациенты с холестазом, т.к. может развиться энцефалопатия или усугубиться течение уже имеющейся энцефалопатии или атаксии;
• пациенты с myastenia gravis в связи с миорелаксирущим действием флупиртина;
• пациенты с сопутствующими заболеваниями печени или алкоголизмом;
• одновременное применение флупиртина с другими лекарственными препаратами, которые могут оказывать гепатотоксическое действие;
• пациенты с недавно излеченным или имеющимся звоном в ушах, т.к. у пациентов имеется высокий риск повышения активности печеночных ферментов;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

• гомозиготность по гену атипичной холинэстеразы;
• повышенная чувствительность к препарату.

Определение категорий частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз; частота неизвестна - гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции (в отдельных случаях сопровождающиеся повышенной температурой тела, кожной сыпью, крапивницей, кожным зудом).

Со стороны обмена веществ: часто - отсутствие аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение сна, депрессия, возбуждение и/или нервозность, головокружение, тремор, головная боль; нечасто - спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - изжога, диспепсия, тошнота, рвота, боль в области желудка, запор, боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - повышенное потоотделение.

Прочие: очень часто - усталость/слабость (у 15% больных), особенно в начале лечения.

Нежелательные реакции в основном зависят от дозы препарата (за исключением аллергических реакций). Во многих случаях они исчезают сами по себе по мере проведения или после окончания лечения.

В целях получения новых сведений по безопасности препарата, Катадолон форте подлежит дополнительному мониторированию медицинскими работниками. Рекомендуется сообщать о каждом случае нежелательной реакции , возникшей на фоне применения препарата Катадолон форте. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного препарата.

Аллергические реакции: ≥0.1% и <1% - эритема, крапивница; <0.01% - тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции (при применении Мивакрона в комбинации с другими препаратами для анестезии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥10% - приливы; ≥0.1% и <1% - транзиторная тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: ≥0.1% и <1% - бронхоспазм.

Побочные эффекты связаны главным образом с высвобождением гистамина, являются дозозависимыми, обычно наблюдаются после быстрого введения препарата в начальной дозе 200 мкг/кг и более; эти эффекты уменьшаются, если инъекция Мивакрона проводится в течение 30-60 сек или более 30 сек при введении препарата дробными дозами.

Селективный активатор нейрональных калиевых каналов, ненаркотический анальгетик центрального действия, не вызывающий привыкания и зависимости.

Флупиртин активирует связанные с G-белком нейрональные калиевые каналы внутреннего выпрямления. Выход ионов K⁺ вызывает стабилизацию потенциала покоя и снижение возбудимости мембран нейронов. В результате наступает непрямое ингибирование NMDA-рецепторов, поскольку блокада NMDA-рецепторов ионами Mg²⁺ сохраняется до тех пор, пока не наступит деполяризация клеточной мембраны (непрямое антагонистическое действие на NMDА-рецепторы).

В терапевтически значимых концентрациях флупиртин не связывается с α₁- и α₂-адренорецепторами, 5HT₁ (5-гидрокситриптофан)-, 5HT₂-серотониновыми рецепторами, допаминовыми, бензодиазепиновыми, опиоидными, центральными м- и н-холинорецепторами. Такое центральное действие флупиртина приводит к реализации трех основных эффектов.

Анальгезирующий эффект

Вследствие селективного открытия потенциал-зависимых калиевых каналов нейронов с сопутствующим выходом ионов К⁺ потенциал покоя нейрона стабилизируется. Нейрон становится менее возбудимым. Непрямой антагонизм флупиртина в отношении NMDA-рецепторов защищает нейроны от входа ионов Са²⁺. Таким образом, смягчается сенсибилизирующий эффект повышения внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺.

Следовательно, при возбуждении нейрона происходит ингибирование передачи восходящих ноцицептивных импульсов.

Миорелаксирующий эффект

Фармацевтические эффекты, описанные для анальгезирующего действия, функционально подкрепляются усилением поглощения ионов Са²⁺ митохондриями, которое имеет место при терапевтически значимых концентрациях. Угнетение передачи импульсов к двигательным нейронам и соответствующее влияние на вставочные нейроны приводят к уменьшению мышечного напряжения. Таким образом, этот эффект проявляется, в основном, в отношении локальных мышечных спазмов, а не в отношении всей мускулатуры в целом.

Влияние на процессы хронификации

Процессы хронификации следует рассматривать как процессы нейрональной проводимости, обусловленные пластичностью функций нейронов.

Посредством индукции внутриклеточных процессов эластичность функций нейронов создает условия для реализации механизмов типа "взвинчивания", при которых происходит усиление ответа на каждый последующий импульс. За запуск таких изменений во многом ответственны NMDA-рецепторы (экспрессия генов). Непрямая блокада этих рецепторов под действием флупиртина противодействует ощущению усиления боли. Стабилизация мембранного потенциала изменяет процесс и, таким образом, уменьшается чувствительность к боли, создаются неблагоприятные условия для клинически значимой хронизации боли. Если боль уже имеет хронический характер, стабилизация мембранного потенциала, облегчает "стирание" болевой памяти и, таким образом, снижает чувствительность к боли.

Недеполяризующий миорелаксант периферического действия конкурентного типа. Угнетает нервно-мышечную передачу за счет блокады н-холинорецепторов скелетных мышц и устранения деполяризующего действия медиатора ацетилхолина.

Мивакурия хлорид представляет собой смесь трех стереоизомеров. Транс-транс и цис-транс стереоизомеры составляют 92-96% мивакурия хлорида и, как было показано в экспериментальных исследованиях, мало отличаются друг от друга и от мивакурия хлорида по способности вызывать нервно-мышечную блокаду.

Эффективность действия цис-цис стереоизомера в 10 раз меньше, чем двух указанных выше стереоизомеров.

Препарат действует кратковременно.

Всасывание

После приема внутрь приблизительно 90% флупиртина всасывается из ЖКТ, а после ректального введения всасывается около 70% дозы.

После приема флупиртина в дозах от 50 до 300 мг его концентрация в плазме крови имеет дозозависимый характер.

Фармакокинетика препарата Катадолон форте обусловлена особенностями его лекарственной формы: быстро высвобождающаяся фракция флупиртина (100 мг) и медленно высвобождающаяся фракция флупиртина (300 мг). При однократном применении препарата С_max флупиртина 0.8 мкг/мл (0.4-1.5 мкг/мл) достигалась через 2.4 ч, а при многократном введении (по 400 мг ежедневно в течение 7 дней) - через 1.9 ч, причем С_max составляла 1 мкг/мл (0.6-2.4 мкг/мл). Под воздействием пищи происходит небольшое увеличение всасывания (AUC_0-∞ 14.1 мкг/мл×ч по сравнению с 10.7 мкг/мл×ч), а также повышение С_max (1 мкг/мл по сравнению с 0.8 мкг/мл), причем T_max увеличивалось (3.2 ч по сравнению с 2.4 ч).

Метаболизм

Около 3/4 принятой дозы флупиртина метаболизируется в печени. При метаболизме в результате гидролиза уретановой структуры (реакция фазы I) и ацетилирования полученного амина (реакция фазы II) образуется метаболит M1 (2-амино-3-ацетамино-6-(4-фтор)-бензиламинопиридин). Анальгезирующий эффект этого метаболита составляет примерно четверть от анальгезирующего эффекта флупиртина, поэтому также вовлечен в терапевтический эффект флупиртина.

Другой метаболит образуется при окислительном расщеплении (реакция фазы I) остаточного фторбензила с последующим соединением (реакция фазы II) полученной фторбензойной кислоты с глицином. Этот метаболит (М2) не обладает биологической активностью.

К настоящему времени не было проведено исследований, направленных на поиск изофермента, который отвечает за окислительный (менее значимый) путь метаболизма.

Предполагается, что флупиртин обладает незначительным потенциалом лекарственного взаимодействия.

Выведение

Большая часть принятой дозы флупиртина (69%) выводится почками. Эта часть характеризуется следующим: 27% - в неизмененном виде, 28% - метаболит M1 (ацетиловый метаболит), 12% - метаболит М2 (пара-фторгиппуровая кислота);
оставшаяся треть состоит из нескольких малочисленных метаболитов, строение которых пока не изучено. Небольшая часть дозы флупиртина выводится с мочой и калом.

T_1/2 составляет около 15 ч; при приеме пищи T_1/2 уменьшается. Главный метаболит выводится несколько медленнее (T_1/2 около 20 ч и 16 ч соответственно).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) после многократного приема препарата Катадолон форте по 1 таблетке пролонгированного действия в сут в течение 7 дней на фоне повышенных значений распределения наблюдалось увеличение AUC_0-24: 22.9 мкг/мл×ч по сравнению с 16.8 мкг/мл×ч для контрольной группы, состоящей из более молодых пациентов; кроме того, у пациентов старшего возраста наблюдалось увеличение T_1/2 (23.72 ч по сравнению с 15.94 ч).

У пациентов с нарушением функции почек (КК<30 мл/мин), по сравнению с пациентами контрольной группы, наблюдалось увеличение AUC_0-24: 23.11 мкг/мл×ч по сравнению с 16.8 мкг/мл×ч, а также увеличение T_1/2 (20.01 ч по сравнению с 15.94 ч).

Мивакурия хлорид метаболизируется путем ферментного гидролиза под действием холинэстеразы плазмы с образованием двух метаболитов - спирта (1/4 часть) и моноэфира (1/4 часть). В экспериментальных исследованиях было выявлено, что метаболиты не оказывают значимого действия на нервно-мышечную проводимость и сердечно-сосудистую систему, и не обладают собственной активностью в концентрациях выше тех, которые применяются у человека.

Прекращение блокады нервно-мышечной проводимости после введения препарата связано преимущественно с гидролизом мивакурия хлорида под действием псевдохолинэстеразы, которая в высоких концентрациях присутствует в плазме человека.

По-видимому, существуют различные пути расщепления/выведения мивакурия хлорида (например, гидролиз под действием эстераз печени, выведение с желчью, почечная экскреция).

Данных о применении флупиртина при беременности недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Катадолон форте нельзя применять при беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность флупиртина, но не тератогенность.

Согласно проведенным исследованиям, флупиртин в незначительном количестве выделяется с грудным молоком. В связи с этим, Катадолон форте нельзя применять в период грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда в приеме препарата есть крайняя необходимость. При необходимости применения препарата Катадолон форте в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Мивакрон не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза применения препарата для матери превышает потенциальный риск для плода.

Уровень холинэстеразы в плазме снижается во время беременности, поэтому для поддержания нервно-мышечной блокады во время кесарева сечения, может потребоваться коррекция дозы и скорости инфузионного введения Мивакрона. Снижение скорости инфузионного введения Мивакрона также необходимо в случаях, когда до проведения кесарева сечения был назначен магния сульфат, поскольку ионы магния потенцируют действие Мивакрона.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли мивакурий с грудным молоком.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

У пациентов с нарушением функции почек следует контролировать концентрацию креатинина в плазме крови.

У пациентов пожилого возраста старше 65 лет или с симптомами почечной недостаточности тяжелой степени требуется коррекция дозы.

Во время лечения препаратом Катадолон форте 1 раз в неделю следует контролировать состояние функции печени, т. к. при терапии флупиртином возможно повышение активности печеночных трансаминаз, развитие гепатита и печеночной недостаточности. Если результаты исследования печени отличаются от нормы или проявляются клинические симптомы, которые указывают на поражение печени, то следует прекратить применение препарата Катадолон форте.

Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения препаратом Катадолон форте необходимо обращать внимание на любые симптомы поражения печени (например, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, боль в желудке, усталость, темная моча, желтуха, зуд). При проявлении таких симптомов следует прекратить прием препарата Катадолон форте и срочно обратиться к врачу.

Препарат Катадолон форте не рекомендуется применять у пациентов с гипоальбуминемией.

При лечении флупиртином возможны ложноположительные реакции теста с диагностическими полосками на билирубин, уробилиноген и белок в моче. Аналогичная реакция возможна при количественном определении концентрации билирубина в плазме крови.

При применении препарата в отдельных случаях может отмечаться окрашивание мочи в зеленый цвет, что не является клиническим признаком какой-либо патологии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Катадолон форте может повлиять на концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций человека, даже если используется в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Пациентам, испытывающим сонливость или головокружение во время терапии препаратом Катадолон форте, следует воздержаться от вождения транспортными средствами и управления механизмами.

При одновременном применении с алкоголем возможно усиление негативного влияния на скорость психомоторных реакций.

Катадолон форте способен усиливать действие этанола, седативных средств и миорелаксантов.

В связи с тем, что флупиртин связывается с белками плазмы крови в значительной степени, вероятно, что другие лекарственные препараты, применяемые одновременно с флупиртином, могут быть вытеснены из связи с белком плазмы крови. Соответствующие исследования in vitro были проведены с препаратами варфарин, диазепам, ацетилсалициловая кислота, бензилпенициллин, дигитоксин, глибенкламид, пропранолол, клонидин.

Однако только при одновременном приеме флупиртина с варфарином и диазепамом вытеснение последних из связи с белком плазмы крови может достичь такой степени, при которой не исключено усиление эффекта этих препаратов. При одновременном применении флупиртина и непрямых антикоагулянтов - производных кумарина (например, варфарина) - рекомендуется более часто контролировать протромбиновый индекс для того, чтобы своевременно корректировать дозу непрямых антикоагулянтов.

Данных о взаимодействии с другими антикоагулянтами нет (ацетилсалициловая кислота и другие). Следует избегать одновременного применения флупиртина с лекарственными препаратами, которые могут влиять на функцию печени.

Следует избегать комбинированного применения флупиртина и лекарственных препаратов, содержащих парацетамол и карбамазепин.

При одновременном применении Мивакрона со средствами для ингаляционного наркоза (в т.ч. с энфлураном, изофлураном, севофлураном и галотаном) наблюдается усиление нервно-мышечной блокады.

При введении Мивакрона после суксаметония, который был назначен для облегчения интубации трахеи, осложнений не наблюдалось. Следует иметь в виду, что до введения Мивакрона должны появиться признаки спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости, заблокированной под действием суксаметония.

Степень и/или продолжительность блокады нервно-мышечной проводимости, вызванной недеполяризующими миорелаксантами (в т.ч. Мивакроном), может увеличиваться при их взаимодействии со следующими препаратами: антибиотики (аминогликозиды, полимиксины, спектиномицины, тетрациклины, линкомицин и клиндамицин); антиаритмики (пропранолол, блокаторы кальциевых каналов, лидокаин, прокаинамид и хинидин); диуретики (фуросемид и, возможно, тиазидные диуретики, маннитол, ацетазоламид); соли магния; кетамин; соли лития; ганглиоблокаторы (триметафан, гексаметоний).

Средства, вызывающие снижение активности холинэстеразы плазмы, могут увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады, индуцированной Мивакроном. К ним относятся противогрибковые, антихолинестеразные препараты, ингибиторы МАО, экотиопата иодид, панкуроний, органические фосфаты, определенные гормоны, бамбутерол.

В редких случаях следующие препараты вызывают обострение миастении, развитие миастенического синдрома и проявления латентной миастении, что сопровождается повышением чувствительности к Мивакрону: некоторые антибиотики; бета-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол); антиаритмики (прокаинамид, хинидин); противоревматические средства (хлорохин, D-пеницилламин); триметафан; хлорпромазин; стероиды; фенитоин; препараты лития.

Сочетанное применение недеполяризующих миорелаксантов и Мивакрона может вызвать более сильную блокаду нервно-мышечной проводимости по сравнению с ожидаемой от введения одного Мивакрона в эквивалентной суммарной дозе. Выраженность синергизма варьирует в зависимости от комбинации препаратов.

Деполяризующий миорелаксант суксаметония хлорид не следует назначать с целью удлинения продолжительности действия недеполяризующих миорелаксантов, поскольку это может вызвать удлинение блокады, которую сложно купировать с помощью антихолинэстеразных препаратов.

Имеются сообщения о единичных случаях передозировки с суицидальными намерениями.

Симптомы: при приеме флупиртина в дозе 5 г наблюдались тошнота, тахикардия, патологическая утомляемость, плаксивость, головокружение, предобморочное состояние, потеря сознания, сухость слизистой оболочки полости рта.

Исследования на животных показали, что передозировка может привести к нарушениям со стороны ЦНС, а также проявлениям гепатотоксичности по типу усиления метаболических нарушений в печени.

Лечение: после рвоты или применения форсированного диуреза, приема активированного угля и введения электролитов самочувствие восстанавливалось в течение 6-12 ч. Об опасных для жизни состояниях не сообщалось. Следует провести симптоматическое лечение. Специфический антидот неизвестен.

Симптомы: длительный паралич мышц и его последствия, повышенный риск нарушений гемодинамики, особенно артериальной гипотензии.

Лечение: немедленное обеспечение проходимости дыхательных путей и применение ИВЛ до тех пор, пока не восстановится самостоятельное дыхание.

Необходимо применение седативных препаратов, поскольку сознание пациентов не нарушается.

При начавшемся спонтанном восстановлении нервно-мышечной проводимости его можно ускорить с помощью антихолинэстеразных препаратов в сочетании с атропином или гликопирролатом. Поддержание функции сердечно-сосудистой системы может быть обеспечено определенным положением пациента, или, при необходимости, введением растворов или вазопрессорных препаратов.