Квадрапарин-СОЛОфарм и Лортенза

• профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах у пациентов умеренного и высокого риска, особенно при ортопедических и общехирургических вмешательствах, включая онкологические;
• профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний, включая острую сердечную недостаточность и декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (III или IV класс NYHA), дыхательную недостаточность, а также при тяжелых инфекциях и ревматических заболеваниях при повышенном риске венозного тромбообразования (см. раздел "Особые указания");
• лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии, кроме случаев тромбоэмболии легочной артерии, требующих тромбоэмболической терапии или хирургического вмешательства;
• профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа;
• острый коронарный синдром:
  • лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST в сочетании с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;
  • лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, подлежащих медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ).

• артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия амлодипином и лозартаном.

Подкожно, за исключением особых случаев (см. ниже подразделы "Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа" и "Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства").

Профилактика венозных тромбозов и эмболии при хирургических вмешательствах у пациентов умеренного и высокого риска

Пациентам с умеренным риском развития тромбозов и эмболий (например, абдоминальные операции) рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 1 раз/сут п/к.

Первую инъекцию следует сделать за 2 ч до хирургического вмешательства.

Пациентам с высоким риском развития тромбозов и эмболий (например, при ортопедических операциях, хирургических операциях в онкологии, пациентам с дополнительными факторами риска, не связанными с операцией, такими как врожденная или приобретенная тромбофилия, злокачественное новообразование, постельный режим более трех суток, ожирение, венозный тромбоз в анамнезе, варикозное расширение вен нижних конечностей, беременность) препарат рекомендуется в дозе 40 мг 1 раз/сут п/к, с введением первой дозы за 12 ч до хирургического вмешательства. При необходимости более ранней предоперационной профилактики (например, у пациентов с высоким риском развития тромбозов и тромбоэмболий, ожидающих отсроченную ортопедическую операцию) последняя инъекция должна быть сделана за 12 ч до операции и через 12 ч после операции.

Длительность лечения препаратом в среднем составляет 7-10 дней. При необходимости терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза и эмболии, и до тех пор, пока пациент не перейдет на амбулаторный режим.

При крупных ортопедических операциях может быть целесообразно после начальной терапии продолжение лечения путем введения препарата в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 5 недель.

Для пациентов с высоким риском венозных тромбоэмболий, перенесших хирургическое вмешательство, абдоминальную и тазовую хирургию по причине онкологического заболевания, может быть целесообразно увеличение продолжительности введения препарата в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение четырех недель.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний

Рекомендуемая доза препарата составляет 40 мг 1 раз/сут, п/к, как минимум в течение 6-14 дней. Терапию следует продолжать до полного перехода пациента на амбулаторный режим (максимально в течение 14 дней).

Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии

Препарат вводится п/к из расчета 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут или 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут. Режим дозирования должен выбираться врачом на основе оценки риска развития тромбоэмболии и риска развития кровотечений. У пациентов без тромбоэмболических осложнений и с низким риском развития венозной тромбоэмболии препарат рекомендуется вводить п/к из расчета 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут. У всех других пациентов, включая пациентов с ожирением, симптоматической тромбоэмболией легочных артерий, раком, повторной венозной тромбоэмболией и проксимальным тромбозом (в подвздошной вене) препарат рекомендуется применять в дозе 1 мг/кг 2 раза/сут.

Длительность лечения в среднем составляет 10 дней. Следует сразу же начать терапию непрямыми антикоагулянтами, при этом лечение препаратом необходимо продолжать до достижения терапевтического антикоагулянтного эффекта (значения МНО должны составлять 2.0-3.0).

Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа

Рекомендуемая доза препарата составляет в среднем 1 мг/кг массы тела. При высоком риске развития кровотечения дозу следует снизить до 0.5 мг/кг массы тела при двойном сосудистом доступе или до 0.75 мг при одинарном сосудистом доступе.

При гемодиализе эноксапарин натрия следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для 4-часового сеанса, однако при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе можно дополнительно ввести препарат из расчета 0.5-1 мг/кг массы тела. Данные в отношении пациентов, применяющих эноксапарин натрия для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа, отсутствуют.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

Препарат вводится из расчета 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч, п/к, при одновременном применении антитромбоцитарной терапии. Средняя продолжительность терапии составляет, как минимум, 2 дня и продолжается до стабилизации клинического состояния пациента. Обычно введение препарата продолжается от 2 до 8 дней.

Ацетилсалициловая кислота рекомендуется всем пациентам, не имеющим противопоказаний, с начальной дозой 150-300 мг внутрь с последующей поддерживающей дозой 75-325 мг 1 раз/сут.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства

Лечение начинают с однократного внутривенного болюсного введения эноксапарина натрия в дозе 30 мг. Сразу же после него п/к вводят эноксапарин натрия в дозе 1 мг/кг массы тела. Далее препарат назначают п/к по 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч (максимально 100 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух п/к инъекций, затем - по 1 мг/кг массы тела для оставшихся подкожных доз, то есть при массе тела более 100 кг разовая доза не может превышать 100 мг). Как можно скорее после выявления острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST пациентам необходимо назначить одновременно ацетилсалициловую кислоту и, если нет противопоказаний, прием ацетилсалициловой кислоты (в дозах 75-325 мг) следует продолжать ежедневно в течение не менее 30 дней.

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара (если период госпитализации составляет менее 8 дней).

При комбинации с тромболитиками (фибрин-специфическими и фибрин-неспецифическими) эноксапарин натрия следует вводить в интервале от 15 мин до начала тромболитической терапии и до 30 мин после нее.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше не применяется начальное в/в болюсное введение. Препарат вводят п/к в дозе 0.75 мг/кг каждые 12 ч (максимально 75 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух п/к инъекций, затем - по 0.75 мг/кг массы тела для оставшихся п/к доз, то есть при массе тела более 100 кг разовая доза не может превышать 75 мг).

У пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, в случае, если последняя п/к инъекция эноксапарина натрия была проведена менее чем за 8 ч до раздувания введенного в место сужения коронарной артерии баллонного катетера дополнительного введения эноксапарина натрия не требуется. Если же последняя п/к инъекция эноксапарина натрия проводилась более чем за 8 ч до раздувания баллонного катетера, следует произвести дополнительное в/в болюсное введение эноксапарина натрия в дозе 0.3 мг/кг.

Особенности введения препарата

Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к применению.

Препарат нельзя вводить внутримышечно!

Подкожное введение

Инъекции желательно проводить в положении пациента "лежа". При использовании предварительно заполненных шприцев во избежание потери препарата перед инъекцией не надо удалять пузырьки воздуха из шприца. Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую переднелатеральную или заднелатеральную поверхность живота.

Иглу необходимо вводить на всю длину вертикально (не сбоку) в кожную складку, собранную и удерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции.

Не следует массировать место инъекции после введения препарата.

Внутривенное болюсное введение

В/в болюсное введение эноксапарина натрия следует проводить через венозный катетер. Эноксапарин натрия не должен смешиваться или вводиться вместе с другими лекарственными препаратами. Для того, чтобы избежать присутствия в инфузионной системе следов других лекарственных препаратов и их взаимодействия с эноксапарином натрия, венозный катетер следует промывать достаточным количеством 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до и после в/в болюсного введения эноксапарина натрия. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с 0.9% раствором натрия хлорида и 5% раствором декстрозы.

Для проведения болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия при лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST из стеклянных шприцев большего объема удаляют лишнее количество препарата с тем, чтобы в них оставалось только 30 мг (0.3 мл).

Дозу 30 мг можно непосредственно вводить в/в.

Для проведения в/в болюсного введения эноксапарина натрия через венозный катетер могут использоваться предварительно заполненные шприцы для п/к введения препарата 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг и 100 мг. Рекомендуется использовать шприцы 30 мг, 40 мг, 50 мг и 60 мг, т.к. это уменьшает количество удаляемого из шприца препарата. Шприцы 20 мг не используются, т.к. в них недостаточно препарата для болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия.

Для повышения точности дополнительного в/в болюсного введения малых объемов в венозный катетер при проведении чрескожных коронарных вмешательств рекомендуется развести препарат до концентрации 3 мг/мл. Разведение раствора рекомендуется проводить непосредственно перед введением.

Для получения раствора эноксапарина натрия с концентрацией 3 мг/мл с помощью предварительно заполненного шприца 60 мг рекомендуется использовать емкость с инфузионным раствором 50 мл (т.е. с 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором дектрозы). Из емкости с инфузионным раствором с помощью обычного шприца извлекается и удаляется 30 мл раствора. Эноксапарин натрия (содержимое шприца для п/к введения 60 мг) вводится в оставшиеся в емкости 20 мл инфузионного раствора. Содержимое емкости с разведенным раствором эноксапарина натрия осторожно перемешивается. Для введения с помощью шприца извлекается необходимый объем разведенного раствора эноксапарина натрия, который рассчитывается по формуле:

Объемы, которые вводят внутривенно после разведения до концентрации 3 мг/мл

Переключение между эноксапарином натрия и пероральными антикоагулянтами

Переключение между эноксапарином натрия и антагонистами витамина К (АВК)

Для мониторирования эффекта АВК необходимо наблюдение врача и проведение лабораторных исследований [протромбиновое время, представленное как МНО].

Т.к. для развития максимального эффекта АВК требуется время, терапия эноксапарином натрия должна продолжаться в постоянной дозе так долго, как необходимо для поддержания значений МНО (по данным двух последовательных определений) в желаемом терапевтическом диапазоне в зависимости от показаний.

Для пациентов, которые получают АВК, отмена АВК и введение первой дозы эноксапарина натрия должны проводиться после того, как МНО снизилось ниже границы терапевтического диапазона.

Переключение между эноксапарином натрия и пероральными антикоагулянтами прямого действия (ПОАК)

Отмена эноксапарина натрия и назначение ПОАК должны проводиться за 0-2 ч до момента очередного запланированного введения эноксапарина натрия в соответствии с инструкцией по применению пероральных антикоагулянтов.

Для пациентов, получающих ПОАК, введение первой дозы эноксапарина натрия и отмена пероральных антикоагулянтов прямого действия должны проводиться в момент времени, соответствующий очередному запланированному применению ПОАК.

Применение при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции

В случае применения антикоагулянтной терапии во время проведения эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или люмбальной пункции необходимо проведение неврологического мониторирования вследствие риска развития нейроаксиальных гематом (см. раздел "Особые указания").

Применение эноксапарина натрия в профилактических дозах

Установка или удаление катетера должно проводиться спустя как минимум 12 ч после последней инъекции профилактической дозы эноксапарина натрия.

При использовании непрерывной техники необходимо соблюдать по меньшей мере 12 ч интервал до удаления катетера.

У пациентов с КК ≥15 и <30 мл/мин следует рассмотреть вопрос об удвоении времени до момента пункции или введения/удаления катетера как минимум до 24 ч.

Предоперационное введение эноксапарина натрия за 2 ч до вмешательства в дозе 20 мг несовместимо с проведением нейроаксиальной анестезии.

Применение эноксапарина натрия в терапевтических дозах

Установка или удаление катетера должно проводиться спустя как минимум через 24 ч после последней инъекции терапевтической дозы эноксапарина натрия (см. раздел "Противопоказания").

При использовании непрерывной техники необходимо соблюдать по меньшей мере 24 ч интервал до удаления катетера.

У пациентов с КК ≥15 и <30 мл/мин следует рассмотреть вопрос об удвоении времени до момента пункции или введения/удаления катетера как минимум до 48 ч.

Пациентам, получающим эноксапарин натрия в дозах 0.75 мг/кг или 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут, не следует вводить вторую дозу препарата с целью увеличения интервала перед установкой или заменой катетера. Точно так же следует рассмотреть вопрос о возможности отсрочки введения следующей дозы препарата как минимум на 4 ч, исходя из оценки соотношения польза/риск (риск развития тромбоза и кровотечений при проведении процедуры с учетом наличия у пациентов факторов риска). В эти временные точки все еще продолжает выявляться анти-Ха активность препарата, и отсрочки по времени не являются гарантией того, что развития нейроаксиальной гематомы удастся избежать.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Дети до 18 лет

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у детей не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет)

За исключением лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST для всех других показаний снижения доз эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Тяжелые нарушения функции почек (КК ≥15 и <30 мл/мин). Применение эноксапарина натрия не рекомендуется пациентам с терминальной стадией хронической болезни почек (КК <15 мл/мин) ввиду отсутствия данных, кроме случаев профилактики тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК ≥15 и <30 мл/мин) доза эноксапарина натрия снижается в соответствии с представленными ниже таблицами, т.к. у этих пациентов отмечается увеличение системной экспозиции (продолжительности действия) препарата.

При применении препарата в терапевтических дозах рекомендуется следующая коррекция режима дозирования:

При применении препарата с профилактической целью рекомендуется коррекция режима дозирования, представленная в таблице ниже:

Рекомендованная коррекция режима дозирования не применяется при гемодиализе.

Нарушения функции почек легкой (КК ≥50 и <80 мл/мин) и умеренной (КК ≥30 и <50 мл/мин) степени тяжести. Коррекции дозы не требуется, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с отсутствием клинических исследований препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени.

Инструкция по самостоятельному выполнению инъекции эноксапарина натрия

1. Вымойте руки и участок кожи (место для инъекции), в который Вы будете вводить препарат, водой с мылом. Высушите их.
2. Примите удобное положение "сидя" или "лежа" и расслабьтесь. Убедитесь, что Вы хорошо видите место, в которое собираетесь вводить препарат. Оптимально использовать кресло для отдыха, шезлонг или кровать, обложенную подушками для опоры.
3. Выберите место для проведения инъекции в правой или левой части живота. Это место должно находиться на расстоянии как минимум 5 см от пупка или вокруг имеющихся рубцов и кровоподтеков. Чередуйте места инъекций в правой и левой частях живота в зависимости от того, куда Вы вводили препарат в предыдущий раз.
4. Протрите место для инъекции тампоном, смоченным спиртом.
5. Осторожно снимите колпачок с иглы шприца с препаратом. Отложите колпачок. Шприц предварительно заполнен и готов к использованию. Не нажимайте на поршень для вытеснения пузырьков воздуха до введения иглы в место инъекции. Это может привести к потере препарата. После удаления колпачка не допускайте прикосновения иглы к каким-либо предметам. Это необходимо для сохранения стерильности иглы.

Внимание: при наличии защитной этикетки для иглы - следуйте Инструкции по использованию защитной этикетки для иглы, приведенной ниже.

1. Удерживайте шприц в одной руке так, как Вы держите карандаш, а другой рукой осторожно сожмите протертое спиртом место для введения препарата между большим и указательным пальцами так, чтобы образовать складку кожи. Удерживайте кожную складку все время, пока Вы вводите препарат.
2. Удерживайте шприц таким образом, чтобы игла была направлена вниз (вертикально под углом 90°). Введите иглу на всю длину в кожную складку.
3. Нажмите пальцем на поршень. Это обеспечит введение препарата в подкожную жировую ткань живота. Удерживайте кожную складку все время, пока вы вводите препарат.
4. Извлеките иглу, потянув ее назад без отклонения от оси. Теперь можно прекратить удержание кожной складки.

Внимание: при наличии устройства предохранительного - следуйте Инструкции по использованию устройства предохранительного, приведенной ниже.

1. В целях предотвращения образования кровоподтека не растирайте место инъекции после введения препарата.
2. Утилизируйте использованный одноразовый шприц в мусорный контейнер

При применении препарата строго придерживайтесь рекомендаций, представленных в данной инструкции, а также указаний врача или провизора. При возникновении вопросов обратитесь к врачу или провизору

Инструкция по использованию защитной этикетки для иглы (при ее наличии)

Не вскрывая упаковку, проверьте целостность шприца, а также отсутствие жидкости в контурной ячейковой упаковке. Если Вы сомневаетесь в целостности шприца или его герметичности, возьмите другую упаковку.

Откройте контурную ячейковую упаковку.

Проверьте содержание препарата в шприце.

1.

Внимание: не снимайте защитный колпачок до изгиба защитной этикетки!

Согните защитную этикетку для иглы в сторону приблизительно на 90°.

2.

Снимите защитный колпачок.

3.

Сделайте инъекцию, как обычно.

4.

Внимание: не закрепляйте иглу в защитную этикетку пальцами!

Одной рукой закрепите иглу путем размещения защитной этикетки на жесткой устойчивой поверхности. Затем нажмите на защитную этикетку.

5.

Согните защитную этикетку приблизительно на 90° до тех пор, пока игла со слышимым щелчком не окажется в пластиковой части защитной этикетки.

6.

Утилизируйте одноразовый шприц с иглой в мусорный контейнер.

Инструкция по использованию устройства предохранительного

Внешний вид шприца перед применением

Внешний вид шприца после применения

Не вскрывая упаковку, проверьте целостность шприца, а также отсутствие жидкости в контурной ячейковой упаковке. Если Вы сомневаетесь в целостности шприца или его герметичности, возьмите другую упаковку.

Откройте контурную ячейковую упаковку.

Проверьте содержание препарата в шприце.

1.

Внимание: вынимая шприц из упаковки, не тяните шприц за плунжер или колпачок для иглы. Выньте шприц из упаковки, как показано на рисунке.

2.

Внимание: не снимайте колпачок иглы, держась за плунжер или основание иглы.

Снимите колпачок иглы, как показано на рисунке, держась за защитную систему во избежание травмирования или изгиба иглы.

3.

Сделайте инъекцию, как обычно.

4.

Зажав корпус шприца между указательным и средним пальцами, надавите на плунжер вниз до упора, чтобы ввести весь раствор.

Внимание: раствор должен быть введен полностью для срабатывания защитной системы.

5.

После завершения инъекции воспользуйтесь одним из предложенных вариантов:

1) Выньте иглу из места инъекции и отпустите плунжер. Дождитесь, пока защитная система полностью закроет иглу.

2) Не вынимая иглу из места инъекции, отпустите плунжер. Дождитесь, пока защитная система полностью закроет иглу.

Внимание: если защитная система не активировалась или активировалась частично - выбросите шприц с
незащищенной иглой. Т.к. игла не защищена, обратите особое внимание на то, чтобы избежать травм.

6.

Выбросите шприц с защищенной иглой в мусорный контейнер.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, независимо от времени приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Дозу подбирают после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Пациенты, одновременно принимающие лозартан и амлодипин, могут быть переведены на комбинированный препарат, содержащий лозартан и амлодипин в тех же дозах.

Рекомендуемая доза препарата - 1 таб./сут.

Препарат в дозе 5 мг+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 5 мг или лозартана в дозе 50 мг в монотерапии.

Препарат в дозе 5 мг+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана в дозе 100 мг или комбинированного препарата в дозе 5 мг+50 мг.

Препарат в дозе 10 мг+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 10 мг или комбинированного препарата в дозе 5 мг+50 мг.

Препарат в дозе 10 мг+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении комбинированного препарата в дозе 5 мг+100 мг или 10 мг+50 мг.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг+100 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью при КК от 50 до 20 мл/мин коррекция дозы не требуется. Препарат противопоказан пациентам с КК <20 мл/мин и пациентам, находящимся на гемодиализе.

Применение данной комбинации возможно у пациентов с нарушением функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым по решению врача рекомендовано применение лозартана в дозе 50 мг.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется, однако увеличивать дозу следует осторожно.

Препарат не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, вследствие лечения высокими дозами диуретиков) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг 1 раз/сут. В связи с отсутствием у данной комбинации дозировки, содержащей 25 мг лозартана, данную дозу следует назначать в монотерапии лозартаном. Перед применением препарата необходимо восстановление ОЦК и содержания натрия в плазме крови.

• повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;
• активное клинически значимое кровотечение, а также состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, острую язву ЖКТ, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенные операции на головном и спинном мозге, офтальмологические операции, известное или предполагаемое наличие варикозного расширения вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы, сосудистые аномалии спинного и головного мозга;
• спинальная или эпидуральная анестезия или локо-региональная анестезия, когда эноксапарин натрия применялся для лечения в предыдущие 24 ч;
• иммуноопосредованная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в течение 100 последних дней или наличие в крови циркулирующих антитромбоцитарных антител;
• детский возраст до 18 лет, т.к. эффективность и безопасность у данной категории пациентов не установлены (см. раздел "Особые указания").

С осторожностью

Состояния, при которых имеется потенциальный риск развития кровотечения:

• нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), тяжелый васкулит;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• диабетическая или геморрагическая ретинопатия;
• тяжелый сахарный диабет;
• недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операция;
• проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная);
• недавние роды;
• эндокардит бактериальный (острый или подострый);
• перикардит или перикардиальный выпот;
• почечная и/или печеночная недостаточность;
• внутриматочная контрацепция (ВМК);
• тяжелая травма (особенно ЦНС);
• открытые раны на больших поверхностях;
• одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза;
• гепарин-индуцированная тромбоцитопения без циркулирующих антител в анамнезе (более 100 дней).

Отсутствуют данные по клиническому применению эноксапарина натрия при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).

• печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелые нарушения функции почек (КК <20 мл/мин), применение у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• гемодинамически выраженный стеноз устья аорты;
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• шок (включая кардиогенный шок);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт. ст.);
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК <60 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к активным действующим веществам и/или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); ИБС; нестабильная стенокардия; сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; СССУ (выраженная брадикардия, тахикардия); хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии (II-IV ФК по классификации NYHA); аортальный и/или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта); артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания; первичный гиперальдостеронизм; ангионевротический отек в анамнезе; гиперкалиемия; печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); применение у пациентов с низким ОЦК (например, при применении диуретиков в высоких дозах, выраженной диарее, рвоте и других состояниях, приводящих к гиповолемии); у пациентов, находящихся на диете с ограничением поваренной соли; у пациентов пожилого возраста.

Изучение побочных эффектов эноксапарина натрия проводилось более чем у 15000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, из них у 1776 пациентов - при профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях; у 1169 пациентов - при профилактике венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний; у 559 пациентов - при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии; у 1578 пациентов - при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q; у 10176 пациентов - при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Режим введения эноксапарина натрия отличался в зависимости от показаний. При профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях или у пациентов, находящихся на постельном режиме, вводилось 40 мг п/к 1 раз/сут. При лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, пациенты получали эноксапарин натрия из расчета 1 мг/кг массы тела п/к каждые 12 ч или 1.5 мг/кг массы тела п/к 1 раз/сут. При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q доза эноксапарина натрия составляла 1 мг/кг массы тела п/к каждые 12 ч, а в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST проводилось в/в болюсное введение 30 мг с последующим введением 1 мг/кг массы тела п/к каждые 12 ч.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения

В клинических исследованиях кровотечения были наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями. К ним относились большие кровотечения, наблюдавшиеся у 4.2% пациентов (кровотечение считалось большим, если оно сопровождалось снижением содержания гемоглобина на 2 г/л и более, требовало переливания 2 или более доз компонентов крови, а также, если оно было забрюшинным или внутричерепным). Некоторые из этих случаев были летальными.

Как и при применении других антикоагулянтов при применении эноксапарина натрия возможно возникновение кровотечения, особенно при наличии факторов риска, способствующих развитию кровотечения, при проведении инвазивных процедур или применении препаратов, нарушающих гемостаз (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

При описании кровотечений ниже знак "*" означает указание на следующие виды кровотечений: гематома, экхимозы (кроме развившихся в месте инъекции), раневые гематомы, гематурия, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения.

Очень часто - кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее; часто - кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца С) и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST; нечасто - забрюшинные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния у пациентов при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST; редко - забрюшинные кровотечения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и при лечении стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз

Очень часто - тромбоцитоз (количество тромбоцитов в периферической крови более 400 ×10⁹/л) при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее; часто - тромбоцитоз при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST; нечасто - тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме и при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q; очень редко - аутоиммунная тромбоцитопения при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Другие клинически значимые нежелательные реакции вне зависимости от показаний

Нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по системно-органным классам, даны с указанием определенной выше частоты их возникновения и в порядке уменьшения их тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - кровотечение, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко - случаи развития аутоиммунной тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых случаях тромбоз осложнялся развитием инфаркта органов или ишемии конечностей (см. раздел "Особые указания", подраздел "Контроль количества тромбоцитов в периферической крови").

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных ферментов, главным образом повышение активности трансаминаз, более чем в 3 раза превышающее ВГН.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница, кожный зуд, эритема; нечасто - буллезный дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, кровотечение, реакции повышенной чувствительности, воспаление, образование уплотнений в месте инъекции; нечасто - раздражение в месте инъекции, некроз кожи в месте инъекции.

Данные, полученные в пострегистрационный период

Следующие нежелательные реакции отмечались при постмаркетинговом применении препарата. Об этих побочных реакциях имелись спонтанные сообщения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сосудов: редко - при применении эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции отмечались случаи развития спинальной гематомы (или нейроаксиальной гематомы). Эти реакции приводили к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести, включая стойкий или необратимый паралич (см. раздел "Особые указания»").

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - геморрагическая анемия; редко - эозинофилия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция; в месте инъекции может развиться кожный васкулит, некроз кожи, которым обычно предшествует появление пурпуры или эритематозных папул (инфильтрированных и болезненных). В этих случаях терапию препаратом следует прекратить. Возможно образование твердых воспалительных узелков-инфильтратов в месте инъекции препарата, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены препарата.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатоцеллюлярное поражение печени; редко - холестатическое поражение печени.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - остеопороз при длительной терапии (более трех месяцев).

Лабораторные и инструментальные данные: редко - гиперкалиемия.

Определение частоты побочных реакций в соответствии с ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, дискомфорт в области живота, диспепсия, рвота, эзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - системное головокружение.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышенная частота мочеиспускания.

Общие расстройства: нечасто - астения, дискомфорт или боль в груди, чувство переполнения в животе, периферические отеки.

Побочные эффекты, отмечавшиеся при приеме компонентов препарата (амлодипина и лозартана), также могут являться потенциальными побочными эффектами при применении комбинированного препарата.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль (особенно в начале лечения), головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - гиперестезии, парестезии, периферическая невропатия, тремор, повышенная возбудимость; очень редко - мигрень, атаксия, амнезия.

Со стороны психики: нечасто - бессонница, необычные сновидения, лабильность настроения (включая тревожность), депрессия; редко - спутанность сознания; очень редко - апатия, ажитация.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица; нечасто - чрезмерное снижение АД; очень редко - обморок, одышка, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость во рту, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, импотенция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, миалгия, артралгия, артроз; редко - миастения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная сыпь), алопеция, ксеродермия, повышенное потоотделение, холодный пот, нарушение пигментации кожи, многоформная эритема, реакции фоточувствительности.

Аллергические реакции: очень редко - крапивница, отек Квинке.

Прочие: нечасто - общее недомогание, снижение массы тела, увеличение массы тела, боль в спине; очень редко - астения, паросмия, боль в грудной клетке, отеки нижних конечностей.

Лозартан

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: нечасто - подагра.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - нарушение мозгового кровообращения, сонливость, расстройство памяти, периферическая невропатия, парестезии, гиперестезии, тремор, атаксия, системное головокружение, ухудшение памяти, мигрень, нервозность.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - нарушения сна, беспокойство, тревожное расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, паническое расстройство.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, чувство жжения/укола в глазу, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - инфаркт миокарда, стенокардия, нарушения ритма сердца (мерцательная аритмия, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, синкопе, артериальная гипотензия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит, сухой кашель, дискомфорт в области глотки, носовое кровотечение, ринит, ларингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, диспепсия, боль в животе; нечасто - анорексия, нарушение вкуса, запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, гепатит, нарушение функции печени, панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение частоты мочеиспускания, никтурия, инфекция мочевыводящих путей; очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение либидо, импотенция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - судороги, скелетно-мышечная боль, припухлость суставов, ригидность суставов; нечасто - артралгия, артрит, фибромиалгия; редко - рабдомиолиз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция, сухость кожи, кожная сыпь, покраснение кожи, пурпура Шенлейн-Геноха, фотосенсибилизация, зуд, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, ангионевротический отек.

Общие расстройства: часто - астения, повышенная утомляемость, слабость, боль в груди; отек лица, лихорадка, астения, повышенная слабость; частота неизвестна - гриппоподобные симптомы.

Эноксапарин натрия - низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500 дальтон: менее 2000 дальтон - <20%, от 2000 до 8000 дальтон - >68%, более 8000 дальтон - <18%. Эноксапарин натрия получают с помощью щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи. Его структура характеризуется невосстанавливающимся фрагментом 2-O-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6-O-дисульфо-D-глюкопиранозида. Структура эноксапарина натрия содержит около 20% (в пределах от 15 до 25%) 1,6-ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи.

Фармакодинамика

В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия обладает высокой анти-Ха активностью (примерно 100 МЕ/мл) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (примерно 28 МЕ/мл). Эта антикоагулянтная активность действует через антитромбин III (АТ-III), обеспечивая антикоагулянтную активность у людей. Кроме анти-Ха/IIа активности также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия как у человека, так и на моделях животных. Это включает АТ-III зависимое ингибирование других факторов свертывания, таких как фактор VIIa, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (ПТФ), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия в целом.

Применение препарата в профилактических дозах незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на степень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий активные компоненты с дополняющим друг друга гипотензивным действием: амлодипин (блокаторов кальциевых каналов) и лозартан (антагонист рецепторов ангиотензина II). Активные компоненты препарата обладают разным механизмом гипотензивного действия: амлодипин - за счет вазодилатации снижает ОПСС, лозартан - за счет воздействия на РААС ингибирует эффекты ангиотензина II, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами: вызывает расширение периферических артериол, снижая ОПСС - постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде; вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в т.ч. у пациентов со стенокардией Принцметала. Амлодипин уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы). Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови. Амлодипин можно применять у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

При однократном приеме внутрь эффект амлодипина начинается через 2-4 ч и сохраняется в течение 24 ч. Максимальный гипотензивный эффект достигается не ранее 4 недель от начала приема препарата. Гемодинамические эффекты препарата сохраняются неизменными при долгосрочном применении.

Лозартан - антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁) для приема внутрь. Ангиотензин II, мощный вазоконстриктор, является главным гормоном РААС и важным определяющим фактором патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами AT₁, имеющимися во многих тканях организма (гладкая мускулатура сосудов, надпочечники, почки и сердце) и опосредует такие важные эффекты как вазоконстрикция и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Лозартан селективно блокирует AT₁-рецепторы. Как in vitro, так и in vivo лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит Е-3174 блокируют все физиологически связанные действия ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза в организме.

Лозартан не обладает агонистическим действием и не блокирует рецепторы других гормонов или ионных каналов, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой деятельности. Помимо этого, лозартан не ингибирует АПФ, расщепляющий брадикинин. Соответственно, при приеме лозартана не наблюдается потенцирования опосредованных брадикинином нежелательных эффектов.

При приеме лозартана устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II и секреции ренина приводит к повышению активности ренина плазмы, что, в свою очередь, повышает концентрацию ангиотензина в плазме крови. Несмотря на данные изменения, гипотензивное действие и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, указывая на эффективную блокаду AT₁-рецепторов. Через 3 дня после прекращения приема лозартана, активность ренина плазмы и концентрация ангиотензина в плазме крови снижаются до исходных значений.

Всасывание

Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия при п/к введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100%.

Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 ч после п/к введения препарата и составляет приблизительно 0.2; 0э4; 1.0 и 1.3 анти-Ха МЕ/мл после п/к введения 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1.5 мг/кг.

В/в болюсное введение препарата в дозе 30 мг, сопровождающееся незамедлительным п/к введением препарата в дозировке 1 мг/кг каждые 12 ч, обеспечивает начальную максимальную анти-Ха активность на уровне 1.16 МЕ/мл (n=16), средняя экспозиция препарата в крови составляет приблизительно 88% от равновесного состояния, которое достигается на второй день терапии.

Фармакокинетика эноксапарина натрия в указанных режимах дозирования носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторного подкожного введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут и п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут у здоровых добровольцев C_ss достигается ко второму дню, причем значения AUC в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных п/к введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут C_ss достигается через 3-4 дня, причем значения AUC в среднем на 65% выше, чем после однократного введения, и средние значения C_max составляют соответственно 1.2 МЕ/мл и 0.52 МЕ/мл.

Анти-IIа активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 ч после п/к введения и достигает 0.13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг массы тела при двукратном введении и 1.5 мг/кг массы тела при однократном введении соответственно.

Распределение

V_d анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет примерно 4.3 л и приближается к ОЦК.

Метаболизм и выведение

Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После в/в введения в течение 6 ч в дозе 1.5 мг/кг массы тела среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0.74 л/ч.

Выведение препарата носит монофазный характер с Т_1/2 около 5 ч (после однократного п/к введения) и около 7 ч (после многократного введения препарата).

Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью. Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10% от введенной дозы, и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет): фармакокинетический профиль эноксапарина натрия не отличается у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов при нормальной функции почек. Однако в результате снижения функции почек с возрастом может наблюдаться замедление выведения эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста.

Нарушения функции печени: в исследовании с участием пациентов с поздними стадиями цирроза печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) 1 раз/сут, снижение максимальной анти-Ха активности было связано с увеличением степени тяжести нарушения функции печени (с оценкой по шкале Чайлд-Пью). Это снижение, главным образом, было обусловлено снижением уровня АТ-III, вторичным по отношению к снижению синтеза АТ-III у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек: отмечено уменьшение клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушениями функции почек. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут происходит увеличение активности анти-Ха, представленной AUC у пациентов с нарушениями функции почек легкой (КК ≥ 50 и < 80 мл/мин) и умеренной степени тяжести (КК ≥ 30 и < 50 мл/мин). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) значения AUC в равновесном состоянии в среднем на 65% выше при повторном п/к введении 40 мг препарата 1 раз/сут.

Гемодиализ: фармакокинетика эноксапарина натрия сопоставима с показателями в контрольной популяции после однократных в/в введений в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0.25, 0.50 или 1.0 мг/кг), однако значения AUC были в 2 раза выше, чем в контрольной популяции.

Масса тела: после повторных п/к введений в дозе 1.5 мг/кг 1 раз/сут средние значения AUC анти-Ха активности в равновесном состоянии незначительно выше у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ 30-48 кг/м²) по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела, в то время как максимальная анти-Ха активность плазмы крови не увеличивается. У пациентов с избыточной массой тела при п/к введении препарата клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела пациента, то после однократного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия анти-Ха активность будет на 52% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27% выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. С_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss в плазме крови достигаются через 7-8 дней постоянного приема амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема амлодипина Т_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном применении составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Лозартан

После приема внутрь лозартан хорошо всасывается. Системная биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет примерно 33%. C_max лозартана и его активного метаболита в плазме крови достигаются через 1 ч и через 3-4 ч, соответственно. Лозартан и его активный метаболит на 99% связываются с белками плазмы крови (в основном, с альбумином). V_d лозартана составляет 34 л. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита линейна при приеме внутрь в дозах до 200 мг. При применении в дозе 100 мг 1 раз/сут ни лозартан, ни его активный метаболит не кумулируют в плазме крови.

Лозартан подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита (Е-3174) и других неактивных метаболитов. Примерно 14% дозы лозартана, введенной в/в или принятой внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченого радиоактивным углеродом лозартана калия (¹⁴С лозартан), большая часть радиоактивной метки в кровотоке соответствовала лозартану и его активному метаболиту. Минимальный уровень биотрансформации лозартана в его активный метаболит наблюдался примерно у 1% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях.

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита -74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита.

При приеме внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным Т_1/2 около 2 ч и 6-9 ч соответственно. Лозартан и его метаболиты выводятся почками и через кишечник с желчью. При приеме внутрь и в/в введении ¹⁴С лозартана у человека около 35% и 43% радиоактивности соответственно лозартана и его активного метаболита выводилось почками и 58% и 50% соответственно через кишечник.

Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. У пациентов с легким и среднетяжелым алкогольным циррозом печени при приеме лозартана внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови увеличились в 5 и 1.7 раз соответственно по сравнению с аналогичными показателями у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза выше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Беременность

Сведений о том, что эноксапарин натрия проникает через плацентарный барьер во время беременности, нет. Т.к. отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин, а исследования на животных не всегда прогнозируют реакцию на введение эноксапарина натрия во время беременности у человека, применять его во время беременности следует только в исключительных случаях, когда имеется настоятельная необходимость его применения, установленная врачом.

Рекомендуется проведение контроля за состоянием пациенток на предмет появления признаков кровотечения или чрезмерной антикоагуляции, пациентки должны быть предупреждены о риске возникновения кровотечений.

Нет данных о повышенном риске развития кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у беременных женщин, за исключением случаев, отмеченных у пациенток с искусственными клапанами сердца (см. раздел "Особые указания").

При планировании эпидуральной анестезии рекомендуется перед ее проведением отменить эноксапарин натрия (см. раздел "Особые указания").

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли неизмененный эноксапарин натрия в грудное молоко. Всасывание эноксапарина натрия в ЖКТ у новорожденного маловероятно. Препарат может применяться в период грудного вскармливания.

Противопоказание: детский возраст до 18 лет, т.к. эффективность и безопасность у данной категории пациентов не установлены

За исключением лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST для всех других показаний снижения доз эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек не требуется.

Общие

Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми, т.к. они различаются по процессу производства, молекулярной массе, специфической анти-Ха активности, единицам дозирования и режиму дозирования, с чем связаны различия в их фармакокинетике и биологической активности (антитромбиновая активность и взаимодействие с тромбоцитами). Поэтому требуется строго выполнять рекомендации по применению для каждого препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов.

Кровотечение

Как и при применении других антикоагулянтов, при введении препарата возможно развитие кровотечений любой локализации (см. раздел "Побочное действие"). При развитии кровотечения необходимо найти его источник и назначить соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, как и другие антикоагулянты, следует применять с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения, таких как:

• нарушения гемостаза;
• язвенная болезнь в анамнезе;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• диабетическая ретинопатия;
• нейрохирургическое или офтальмологическое оперативное вмешательство;
• одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Кровотечения у пациентов пожилого возраста

При применении препарата в профилактических дозах у пациентов пожилого возраста не отмечено увеличение риска развития кровотечений.

При применении препарата в терапевтических дозах у пациентов пожилого возраста (особенно в возрасте 80 лет и старше) существует повышенный риск развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного наблюдения за состоянием таких пациентов (см. разделы "Фармакокинетика", "Режим дозирования", подраздел "Пациенты пожилого возраста").

Одновременное применение других препаратов, влияющих на гемостаз

Применение препаратов, влияющих на гемостаз (салицилаты системного действия, в том числе ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, НПВП, включая кеторолак, другие тромболитики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа. тенектеплаза, урокиназа)), рекомендуется отменить до начала лечения эноксапарином натрия за исключением случаев, когда их применение является необходимым. Если показаны комбинации эноксапарина натрия с этими препаратами, то следует проводить тщательное клиническое наблюдение и мониторинг соответствующих лабораторных показателей.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек существует риск развития кровотечения в результате увеличения системной экспозиции эноксапарина натрия.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК ≥15 и <30 мл/мин) отмечается значительное увеличение экспозиции эноксапарина натрия, поэтому рекомендуется проводить коррекцию дозы как при профилактическом, так и терапевтическом применении препарата. Хотя не требуется проводить коррекцию дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин или 50-80 мл/мин), рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов, и может рассматриваться проведение биологического мониторинга * с измерением анти-Ха активности (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования", подраздел "Пациенты с нарушениями функции почек"). Применение эноксапарина натрия не рекомендуется пациентам с терминальной стадией хронической болезни ночек (КК <15 мл/мин) ввиду отсутствия данных, кроме случаев профилактики тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа.

Низкая масса тела

Отмечалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия при его профилактическом применении у женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг, что может приводить к повышенному риску развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов.

Пациенты с ожирением

Пациенты с ожирением имеют повышенный риск развития тромбозов и эмболий. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия в профилактических дозах у пациентов с ожирением (ИМТ более 30 кг/м²) до конца не определена и нет общего мнения по коррекции дозы. Этих пациентов следует внимательно наблюдать на предмет развития симптомов и признаков тромбозов и эмболий.

Контроль количества тромбоцитов в периферической крови

Риск развития антитело-опосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении существует и при применении низкомолекулярных гепаринов, при этом этот риск выше у пациентов, перенесших операции на сердце, и пациентов с онкологическими заболеваниями. Если развивается тромбоцитопения, то ее обычно выявляют между 5-м и 21-м днями после начала терапии эноксапарином натрия. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать количество тромбоцитов в периферической крови до начала лечения препаратом и во время его применения. Следует определять количество тромбоцитов в крови при наличии симптомов, указывающих на ГИТ (новый эпизод артериальных и/или венозных тромбоэмболических осложнений, болезненное поражение кожи в месте инъекции, аллергическая или анафилактическая реакция при лечении). При возникновении указанных симптомов следует проинформировать лечащего врача.

При наличии подтвержденного значительного снижения количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходным показателем) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другую антикоагулянтную терапию без применения гепаринов.

Спинальная/эпидуральная анестезия

Описаны случаи возникновения нейроаксиальных гематом при применении препарата при одновременном проведении спинальной/эпидуральной анестезии с развитием длительно существующего или необратимого паралича. Риск возникновения этих явлений снижается при применении препарата в дозе 40 мг или ниже. Риск повышается при применении более высоких доз препарата, а также при использовании постоянных катетеров после операции, или при одновременном применении дополнительных препаратов, влияющих на гемостаз, таких как НПВП (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Риск также повышается при травматически проведенной или повторной спинномозговой пункции или у пациентов, имеющих в анамнезе указания на перенесенные операции в области позвоночника или деформацию позвоночника.

Для снижения возможного риска кровотечения, связанного с применением эноксапарина натрия и проведением эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии необходимо учитывать фармакокинетический профиль препарата (см. раздел "Фармакокинетика"). Установку или удаление катетера лучше проводить при низком антикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия, однако точное время для достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у разных пациентов неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что у пациентов с КК 15-30 мл/мин выведение эноксапарина натрия замедляется.

Если по назначению врача применяется антикоагулянтная терапия во время проведения эпидуральной/спинальной анестезии или люмбальной пункции, необходимо постоянное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических симптомов, таких как боли в спине, нарушение сенсорных и моторных функций (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушение функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента необходимо проинструктировать о необходимости немедленного информирования врача при возникновении вышеописанных симптомов. При подозрении на симптомы, характерные для гематомы спинного мозга, необходимы срочная диагностика и лечение, включая, при необходимости, декомпрессию спинного мозга.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Применение эноксапарина натрия у пациентов, имеющих в анамнезе указания на наличие гепарин-индуцированной тромбоцитопении в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител, противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Циркулирующие антитела могут персистировать несколько лет.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе (более чем 100 дней) гепарин-индуцированную тромбоцитопению без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в данной ситуации должно быть принято только после оценки соотношения польза/риск и при отсутствии безгепариновой (не содержащей гепарин) альтернативной терапии.

Чрескожная коронарная ангиопластика

С целью минимизации риска кровотечения, связанного с инвазивной сосудистой инструментальной манипуляцией при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, эти процедуры следует проводить в интервалах между введением препарата. Это необходимо для того, чтобы достигнуть гемостаза в месте введения катетера после проведения чрескожного коронарного вмешательства. При использовании закрывающего устройства интродьюсер бедренной артерии может быть удален немедленно. При применении мануальной (ручной) компрессии интродьюсер бедренной артерии следует удалить через 6 ч после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия продолжается, то следующую дозу следует вводить не ранее, чем через 6-8 ч после удаления интродьюсера бедренной артерии. Необходимо следить за местом введения интродьюсера, чтобы своевременно выявить признаки кровотечения и образования гематомы.

Пациенты с механическими искусственными клапанами сердца

Применение препарата для профилактики тромбообразования у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. Имеются отдельные сообщения о развитии тромбоза клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца на фоне терапии эноксапарином натрия для профилактики тромбообразования. Ввиду недостаточности клинических данных и наличия неоднозначных факторов, включая основное заболевание, оценка таких сообщений затруднена.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца

Применение препарата для профилактики тромбообразования у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В клиническом исследовании беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца при применении эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут для уменьшения риска тромбозов и эмболий, у 2 из 8 женщин образовались тромбы, приведшие к блокированию клапанов сердца и к смерти матери и плода.

Имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о тромбозе клапанов сердца у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших лечение эноксапарином для профилактики тромбообразования.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют высокий риск развития тромбоза и эмболий.

Некроз кожи/кожный васкулит

Сообщалось о развитии некроза кожи и кожного васкулита при применении низкомолекулярных гепаринов. В случае развития некроза кожи/кожного васкулита применение препарата следует прекратить.

Острый инфекционный эндокардит

Применение гепарина не рекомендуется у пациентов с острым инфекционным эндокардитом вследствие риска развития геморрагического инсульта. В случае, если применение препарата считается абсолютно необходимым, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Лабораторные тесты

В дозах, применяемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, препарат существенно не влияет на время кровотечения и показатели свертывания крови, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.

При повышении дозы может удлиняться АЧТВ и активированное время свертывания крови. Увеличение АЧТВ и активированного времени свертывания не находятся в прямой линейной зависимости от увеличения антикоагулянтной активности препарата, поэтому нет необходимости в их мониторинге.

Гиперкалиемия

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к развитию гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предшествующим метаболическим ацидозом, принимающих лекарственные препараты, повышающие содержание калия (см. раздел "Лекарсатвенное взаимодействие"). Следует регулярно контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов группы риска.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме

В случае развития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическое применение эноксапарина натрия оправдано только, если вышеперечисленные состояния сочетаются с одним из нижеперечисленных факторов риска венозного тромбообразования:

• возраст более 75 лет;
• злокачественные новообразования;
• тромбозы и эмболии в анамнезе;
• ожирение;
• гормональная терапия;
• сердечная недостаточность;
• хроническая дыхательная недостаточность.

Нарушение функции печени

Эноксапарин натрия следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени вследствие увеличения риска кровотечений. Коррекция дозы на основании мониторирования анти-Ха активности у пациентов с циррозом печени является ненадежной и не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эноксапарин натрия не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приеме диуретиков в высоких дозах, выраженной диарее, рвоте и других состояниях, приводящих к гиповолемии) в начале терапии препаратом может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением данной комбинации следует устранить дефицит ОЦК. Для пациентов, у которых суточная доза лозартана составляет 25 мг, применение данной комбинации не рекомендуется.

Благодаря длительному Т_1/2 амлодипина вазодилатация, развившаяся в результате приема препарата, может сохраняться и после его отмены. Таким образом, применение другого вазодилататора после отмены амлодипина следует проводить с осторожностью, необходимы индивидуальная оценка дозы, интервала дозирования и активный контроль состояния пациента.

В период лечения необходим контроль массы тела и потребления поваренной соли, назначение соответствующей диеты. Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови >5.5 ммоль/л) отмечалась у 1.5% пациентов, принимавших лозартан в виде монотерапии. Ни в одном из этих случаев не требовалась отмена препарата. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия, калийсодержащих заменителей соли, а также препаратов, прием которых может приводить к повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин), с лозартаном должно быть обосновано (особенно у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек), а содержание калия в плазме крови следует регулярно контролировать.

Прием лозартана может приводить к транзиторной артериальной гипотензии, сопровождаемой шоком, обмороком и одышкой.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек гортани, голосовых связок, лица, губ, глотки и/или языка) необходим контроль применения препарата.

Как и при применении других препаратов, оказывающих действие на РААС, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с или без нарушения функции почек существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек.

Т.к. отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, препарат следует применять с осторожностью.

Как и все препараты, обладающие вазодилатирующим действием, антагонисты рецепторов ангиотензина II следует применять с осторожностью у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Т.к. у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение данной комбинации не рекомендуется.

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что у пациентов с циррозом печени наблюдается значительное повышение концентрации лозартана в плазме крови. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также у пациентов с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым рекомендовано снижение дозы лозартана до 25 мг/сут.

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов, принимавших лозартан, отмечались обратимые при отмене препарата изменения функции почек.

У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности РААС (например, при хронической сердечной недостаточности III-IV ФК по классификации NYHA), применение ингибиторов АПФ сопровождалось олигурией и/или нарастающей азотемией и, редко, острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Схожая картина наблюдалась и при применении лозартана у таких пациентов.

В клинических исследованиях применение ингибиторов АПФ у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии, приводило к увеличению концентрации креатинина и остаточного азота мочевины в плазме крови. Подобный эффект наблюдался и при приеме лозартана у данной группы пациентов, но был обратим при отмене препарата, поэтому данную комбинацию следует принимать с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития головокружения.

Эноксапарин натрия нельзя смешивать с другими препаратами!

Нерекомендуемые комбинации

Препараты, влияющие на гемостаз (салицилаты системного действия, ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, НПВП, включая кеторолак, другие тромболитики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа)), рекомендуется отменить до начала терапии эноксапарином натрия. При необходимости одновременного применения с эноксапарином натрия следует соблюдать осторожность и проводить тщательное клиническое наблюдение и мониторинг соответствующих лабораторных показателей.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

• Прочие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как:
  • ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, оказывающих антиагрегантное действие (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин и антагонисты гликопротеина ПЪ/Ша рецепторов, показанные при остром коронарном синдроме, вследствие повышенного риска кровотечения;
  • декстран с молекулярной массой 40 кДа; системные ГКС.

• Лекарственные препараты, повышающие содержание калия

При одновременном применении с лекарственными препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, следует проводить клинический и лабораторный контроль.

Антигипертензивный эффект препарата может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными средствами. Поэтому одновременное применение различных гипотензивных средств должно быть обосновано.

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ считается безопасным.

Возможно усиление антигипертензивного действия блокаторов кальциевых каналов при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ и нитратами, а также при одновременном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Одновременное применение амлодипина с ингибиторами изофермента CYP3A4 требует тщательного контроля симптомов артериальной гипотензии и периферических отеков. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг/сут и амлодипина в дозе 5 мг/сут у пациентов пожилого возраста системная экспозиция амлодипина повышается на 60%. Эритромицин при одновременном применении повышает С_max амлодипина в плазме крови у молодых пациентов на 22%, а у пациентов пожилого возраста - на 50%. В то же время, сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови в еще большей степени.

Несмотря на то, что точной количественной оценки взаимодействия амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя продырявленного) не получено, на фоне их одновременного применения рекомендуется регулярный контроль АД.

Бета-адреноблокаторы при одновременном применении с амлодипином могут вызывать обострение течения хронической сердечной недостаточности.

Некоторые блокаторы кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.

При в/в введении дантролена на фоне терапии амлодипином возможны коллапс, аритмии, снижение силы сердечных сокращений и гиперкалиемия.

Препараты кальция могут снижать антигипертензивное действие блокаторов кальциевых каналов.

При одновременном применении амлодипина с препаратами лития возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Лозартан

Как и при применении других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей соли может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других препаратов, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное применение ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая лозартан, может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности. Обычно данный эффект обратим. НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая лозартан. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВП, в частности, селективных ингибиторов ЦОГ-2. Таким образом, одновременное применение комбинации амлодипин/лозартан с НПВП необходимо проводить с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II) у пациентов с атеросклерозом, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек.

Прием рифампицина, индуктора лекарственного метаболизма, снижает концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови.

Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2C9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана и повышает концентрацию лозартана в плазме крови, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента CYP2C9 не установлена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9. Эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм лозартана до активного метаболита опосредуется преимущественно изоферментом CYP2C9, а не изоферментом CYP3A4.

Симптомы: случайная передозировка препаратом при в/в, экстракорпоральном или п/к применении может привести к геморрагическим осложнениям. При приеме внутрь даже в больших дозах всасывание препарата маловероятно.

Лечение: антикоагулянтные эффекты можно в основном нейтрализовать путем медленного в/в введения протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введенного препарата. Один мг (1 мг) протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект одного мг (1 мг) препарата, если эноксапарин натрия вводился не более чем за 8 ч до введения протамина. 0.5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг препарата, если с момента введения последнего прошло более 8 ч или при необходимости введения второй дозы протамина. Если же после введения эноксапарина натрия прошло 12 ч и более, введения протамина не требуется. Однако даже при введении больших доз протамина сульфата, анти-Ха активность препарата полностью не нейтрализуется (максимально на 60%).