Квадрапарин-СОЛОфарм и Теовексал

• профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах у пациентов умеренного и высокого риска, особенно при ортопедических и общехирургических вмешательствах, включая онкологические;
• профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний, включая острую сердечную недостаточность и декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (III или IV класс NYHA), дыхательную недостаточность, а также при тяжелых инфекциях и ревматических заболеваниях при повышенном риске венозного тромбообразования (см. раздел "Особые указания");
• лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии, кроме случаев тромбоэмболии легочной артерии, требующих тромбоэмболической терапии или хирургического вмешательства;
• профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа;
• острый коронарный синдром:
  • лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST в сочетании с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;
  • лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, подлежащих медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ).

Профилактика и лечение кровотечений, обусловленных генерализованным или локальным фибринолизом, у взрослых и детей в возрасте от 1 года и старше, включая:

• меноррагии и метроррагии;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• кровотечения после хирургических вмешательств на предстательной железе и мочевыводящих путях;
• кровотечения при оперативных вмешательствах в полости носа, рта и глотки (аденоидэктомия, тонзилэктомия, экстракция зуба);
• кровотечения при торакальных, абдоминальных или иных больших оперативных вмешательствах (в т.ч. при кардиохирургических операциях);
• акушерско-гинекологические кровотечения (включая кровотечения при гинекологических оперативных вмешательствах);
• кровотечения, вызванные применением фибринолитических лекарственных средств.

Подкожно, за исключением особых случаев (см. ниже подразделы "Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа" и "Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства").

Профилактика венозных тромбозов и эмболии при хирургических вмешательствах у пациентов умеренного и высокого риска

Пациентам с умеренным риском развития тромбозов и эмболий (например, абдоминальные операции) рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 1 раз/сут п/к.

Первую инъекцию следует сделать за 2 ч до хирургического вмешательства.

Пациентам с высоким риском развития тромбозов и эмболий (например, при ортопедических операциях, хирургических операциях в онкологии, пациентам с дополнительными факторами риска, не связанными с операцией, такими как врожденная или приобретенная тромбофилия, злокачественное новообразование, постельный режим более трех суток, ожирение, венозный тромбоз в анамнезе, варикозное расширение вен нижних конечностей, беременность) препарат рекомендуется в дозе 40 мг 1 раз/сут п/к, с введением первой дозы за 12 ч до хирургического вмешательства. При необходимости более ранней предоперационной профилактики (например, у пациентов с высоким риском развития тромбозов и тромбоэмболий, ожидающих отсроченную ортопедическую операцию) последняя инъекция должна быть сделана за 12 ч до операции и через 12 ч после операции.

Длительность лечения препаратом в среднем составляет 7-10 дней. При необходимости терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза и эмболии, и до тех пор, пока пациент не перейдет на амбулаторный режим.

При крупных ортопедических операциях может быть целесообразно после начальной терапии продолжение лечения путем введения препарата в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 5 недель.

Для пациентов с высоким риском венозных тромбоэмболий, перенесших хирургическое вмешательство, абдоминальную и тазовую хирургию по причине онкологического заболевания, может быть целесообразно увеличение продолжительности введения препарата в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение четырех недель.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний

Рекомендуемая доза препарата составляет 40 мг 1 раз/сут, п/к, как минимум в течение 6-14 дней. Терапию следует продолжать до полного перехода пациента на амбулаторный режим (максимально в течение 14 дней).

Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии

Препарат вводится п/к из расчета 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут или 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут. Режим дозирования должен выбираться врачом на основе оценки риска развития тромбоэмболии и риска развития кровотечений. У пациентов без тромбоэмболических осложнений и с низким риском развития венозной тромбоэмболии препарат рекомендуется вводить п/к из расчета 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут. У всех других пациентов, включая пациентов с ожирением, симптоматической тромбоэмболией легочных артерий, раком, повторной венозной тромбоэмболией и проксимальным тромбозом (в подвздошной вене) препарат рекомендуется применять в дозе 1 мг/кг 2 раза/сут.

Длительность лечения в среднем составляет 10 дней. Следует сразу же начать терапию непрямыми антикоагулянтами, при этом лечение препаратом необходимо продолжать до достижения терапевтического антикоагулянтного эффекта (значения МНО должны составлять 2.0-3.0).

Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа

Рекомендуемая доза препарата составляет в среднем 1 мг/кг массы тела. При высоком риске развития кровотечения дозу следует снизить до 0.5 мг/кг массы тела при двойном сосудистом доступе или до 0.75 мг при одинарном сосудистом доступе.

При гемодиализе эноксапарин натрия следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для 4-часового сеанса, однако при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе можно дополнительно ввести препарат из расчета 0.5-1 мг/кг массы тела. Данные в отношении пациентов, применяющих эноксапарин натрия для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа, отсутствуют.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

Препарат вводится из расчета 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч, п/к, при одновременном применении антитромбоцитарной терапии. Средняя продолжительность терапии составляет, как минимум, 2 дня и продолжается до стабилизации клинического состояния пациента. Обычно введение препарата продолжается от 2 до 8 дней.

Ацетилсалициловая кислота рекомендуется всем пациентам, не имеющим противопоказаний, с начальной дозой 150-300 мг внутрь с последующей поддерживающей дозой 75-325 мг 1 раз/сут.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства

Лечение начинают с однократного внутривенного болюсного введения эноксапарина натрия в дозе 30 мг. Сразу же после него п/к вводят эноксапарин натрия в дозе 1 мг/кг массы тела. Далее препарат назначают п/к по 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч (максимально 100 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух п/к инъекций, затем - по 1 мг/кг массы тела для оставшихся подкожных доз, то есть при массе тела более 100 кг разовая доза не может превышать 100 мг). Как можно скорее после выявления острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST пациентам необходимо назначить одновременно ацетилсалициловую кислоту и, если нет противопоказаний, прием ацетилсалициловой кислоты (в дозах 75-325 мг) следует продолжать ежедневно в течение не менее 30 дней.

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара (если период госпитализации составляет менее 8 дней).

При комбинации с тромболитиками (фибрин-специфическими и фибрин-неспецифическими) эноксапарин натрия следует вводить в интервале от 15 мин до начала тромболитической терапии и до 30 мин после нее.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше не применяется начальное в/в болюсное введение. Препарат вводят п/к в дозе 0.75 мг/кг каждые 12 ч (максимально 75 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух п/к инъекций, затем - по 0.75 мг/кг массы тела для оставшихся п/к доз, то есть при массе тела более 100 кг разовая доза не может превышать 75 мг).

У пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, в случае, если последняя п/к инъекция эноксапарина натрия была проведена менее чем за 8 ч до раздувания введенного в место сужения коронарной артерии баллонного катетера дополнительного введения эноксапарина натрия не требуется. Если же последняя п/к инъекция эноксапарина натрия проводилась более чем за 8 ч до раздувания баллонного катетера, следует произвести дополнительное в/в болюсное введение эноксапарина натрия в дозе 0.3 мг/кг.

Особенности введения препарата

Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к применению.

Препарат нельзя вводить внутримышечно!

Подкожное введение

Инъекции желательно проводить в положении пациента "лежа". При использовании предварительно заполненных шприцев во избежание потери препарата перед инъекцией не надо удалять пузырьки воздуха из шприца. Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую переднелатеральную или заднелатеральную поверхность живота.

Иглу необходимо вводить на всю длину вертикально (не сбоку) в кожную складку, собранную и удерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции.

Не следует массировать место инъекции после введения препарата.

Внутривенное болюсное введение

В/в болюсное введение эноксапарина натрия следует проводить через венозный катетер. Эноксапарин натрия не должен смешиваться или вводиться вместе с другими лекарственными препаратами. Для того, чтобы избежать присутствия в инфузионной системе следов других лекарственных препаратов и их взаимодействия с эноксапарином натрия, венозный катетер следует промывать достаточным количеством 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до и после в/в болюсного введения эноксапарина натрия. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с 0.9% раствором натрия хлорида и 5% раствором декстрозы.

Для проведения болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия при лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST из стеклянных шприцев большего объема удаляют лишнее количество препарата с тем, чтобы в них оставалось только 30 мг (0.3 мл).

Дозу 30 мг можно непосредственно вводить в/в.

Для проведения в/в болюсного введения эноксапарина натрия через венозный катетер могут использоваться предварительно заполненные шприцы для п/к введения препарата 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг и 100 мг. Рекомендуется использовать шприцы 30 мг, 40 мг, 50 мг и 60 мг, т.к. это уменьшает количество удаляемого из шприца препарата. Шприцы 20 мг не используются, т.к. в них недостаточно препарата для болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия.

Для повышения точности дополнительного в/в болюсного введения малых объемов в венозный катетер при проведении чрескожных коронарных вмешательств рекомендуется развести препарат до концентрации 3 мг/мл. Разведение раствора рекомендуется проводить непосредственно перед введением.

Для получения раствора эноксапарина натрия с концентрацией 3 мг/мл с помощью предварительно заполненного шприца 60 мг рекомендуется использовать емкость с инфузионным раствором 50 мл (т.е. с 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором дектрозы). Из емкости с инфузионным раствором с помощью обычного шприца извлекается и удаляется 30 мл раствора. Эноксапарин натрия (содержимое шприца для п/к введения 60 мг) вводится в оставшиеся в емкости 20 мл инфузионного раствора. Содержимое емкости с разведенным раствором эноксапарина натрия осторожно перемешивается. Для введения с помощью шприца извлекается необходимый объем разведенного раствора эноксапарина натрия, который рассчитывается по формуле:

Объемы, которые вводят внутривенно после разведения до концентрации 3 мг/мл

Переключение между эноксапарином натрия и пероральными антикоагулянтами

Переключение между эноксапарином натрия и антагонистами витамина К (АВК)

Для мониторирования эффекта АВК необходимо наблюдение врача и проведение лабораторных исследований [протромбиновое время, представленное как МНО].

Т.к. для развития максимального эффекта АВК требуется время, терапия эноксапарином натрия должна продолжаться в постоянной дозе так долго, как необходимо для поддержания значений МНО (по данным двух последовательных определений) в желаемом терапевтическом диапазоне в зависимости от показаний.

Для пациентов, которые получают АВК, отмена АВК и введение первой дозы эноксапарина натрия должны проводиться после того, как МНО снизилось ниже границы терапевтического диапазона.

Переключение между эноксапарином натрия и пероральными антикоагулянтами прямого действия (ПОАК)

Отмена эноксапарина натрия и назначение ПОАК должны проводиться за 0-2 ч до момента очередного запланированного введения эноксапарина натрия в соответствии с инструкцией по применению пероральных антикоагулянтов.

Для пациентов, получающих ПОАК, введение первой дозы эноксапарина натрия и отмена пероральных антикоагулянтов прямого действия должны проводиться в момент времени, соответствующий очередному запланированному применению ПОАК.

Применение при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции

В случае применения антикоагулянтной терапии во время проведения эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или люмбальной пункции необходимо проведение неврологического мониторирования вследствие риска развития нейроаксиальных гематом (см. раздел "Особые указания").

Применение эноксапарина натрия в профилактических дозах

Установка или удаление катетера должно проводиться спустя как минимум 12 ч после последней инъекции профилактической дозы эноксапарина натрия.

При использовании непрерывной техники необходимо соблюдать по меньшей мере 12 ч интервал до удаления катетера.

У пациентов с КК ≥15 и <30 мл/мин следует рассмотреть вопрос об удвоении времени до момента пункции или введения/удаления катетера как минимум до 24 ч.

Предоперационное введение эноксапарина натрия за 2 ч до вмешательства в дозе 20 мг несовместимо с проведением нейроаксиальной анестезии.

Применение эноксапарина натрия в терапевтических дозах

Установка или удаление катетера должно проводиться спустя как минимум через 24 ч после последней инъекции терапевтической дозы эноксапарина натрия (см. раздел "Противопоказания").

При использовании непрерывной техники необходимо соблюдать по меньшей мере 24 ч интервал до удаления катетера.

У пациентов с КК ≥15 и <30 мл/мин следует рассмотреть вопрос об удвоении времени до момента пункции или введения/удаления катетера как минимум до 48 ч.

Пациентам, получающим эноксапарин натрия в дозах 0.75 мг/кг или 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут, не следует вводить вторую дозу препарата с целью увеличения интервала перед установкой или заменой катетера. Точно так же следует рассмотреть вопрос о возможности отсрочки введения следующей дозы препарата как минимум на 4 ч, исходя из оценки соотношения польза/риск (риск развития тромбоза и кровотечений при проведении процедуры с учетом наличия у пациентов факторов риска). В эти временные точки все еще продолжает выявляться анти-Ха активность препарата, и отсрочки по времени не являются гарантией того, что развития нейроаксиальной гематомы удастся избежать.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Дети до 18 лет

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у детей не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет)

За исключением лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST для всех других показаний снижения доз эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Тяжелые нарушения функции почек (КК ≥15 и <30 мл/мин). Применение эноксапарина натрия не рекомендуется пациентам с терминальной стадией хронической болезни почек (КК <15 мл/мин) ввиду отсутствия данных, кроме случаев профилактики тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК ≥15 и <30 мл/мин) доза эноксапарина натрия снижается в соответствии с представленными ниже таблицами, т.к. у этих пациентов отмечается увеличение системной экспозиции (продолжительности действия) препарата.

При применении препарата в терапевтических дозах рекомендуется следующая коррекция режима дозирования:

При применении препарата с профилактической целью рекомендуется коррекция режима дозирования, представленная в таблице ниже:

Рекомендованная коррекция режима дозирования не применяется при гемодиализе.

Нарушения функции почек легкой (КК ≥50 и <80 мл/мин) и умеренной (КК ≥30 и <50 мл/мин) степени тяжести. Коррекции дозы не требуется, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с отсутствием клинических исследований препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени.

Инструкция по самостоятельному выполнению инъекции эноксапарина натрия

1. Вымойте руки и участок кожи (место для инъекции), в который Вы будете вводить препарат, водой с мылом. Высушите их.
2. Примите удобное положение "сидя" или "лежа" и расслабьтесь. Убедитесь, что Вы хорошо видите место, в которое собираетесь вводить препарат. Оптимально использовать кресло для отдыха, шезлонг или кровать, обложенную подушками для опоры.
3. Выберите место для проведения инъекции в правой или левой части живота. Это место должно находиться на расстоянии как минимум 5 см от пупка или вокруг имеющихся рубцов и кровоподтеков. Чередуйте места инъекций в правой и левой частях живота в зависимости от того, куда Вы вводили препарат в предыдущий раз.
4. Протрите место для инъекции тампоном, смоченным спиртом.
5. Осторожно снимите колпачок с иглы шприца с препаратом. Отложите колпачок. Шприц предварительно заполнен и готов к использованию. Не нажимайте на поршень для вытеснения пузырьков воздуха до введения иглы в место инъекции. Это может привести к потере препарата. После удаления колпачка не допускайте прикосновения иглы к каким-либо предметам. Это необходимо для сохранения стерильности иглы.

Внимание: при наличии защитной этикетки для иглы - следуйте Инструкции по использованию защитной этикетки для иглы, приведенной ниже.

1. Удерживайте шприц в одной руке так, как Вы держите карандаш, а другой рукой осторожно сожмите протертое спиртом место для введения препарата между большим и указательным пальцами так, чтобы образовать складку кожи. Удерживайте кожную складку все время, пока Вы вводите препарат.
2. Удерживайте шприц таким образом, чтобы игла была направлена вниз (вертикально под углом 90°). Введите иглу на всю длину в кожную складку.
3. Нажмите пальцем на поршень. Это обеспечит введение препарата в подкожную жировую ткань живота. Удерживайте кожную складку все время, пока вы вводите препарат.
4. Извлеките иглу, потянув ее назад без отклонения от оси. Теперь можно прекратить удержание кожной складки.

Внимание: при наличии устройства предохранительного - следуйте Инструкции по использованию устройства предохранительного, приведенной ниже.

1. В целях предотвращения образования кровоподтека не растирайте место инъекции после введения препарата.
2. Утилизируйте использованный одноразовый шприц в мусорный контейнер

При применении препарата строго придерживайтесь рекомендаций, представленных в данной инструкции, а также указаний врача или провизора. При возникновении вопросов обратитесь к врачу или провизору

Инструкция по использованию защитной этикетки для иглы (при ее наличии)

Не вскрывая упаковку, проверьте целостность шприца, а также отсутствие жидкости в контурной ячейковой упаковке. Если Вы сомневаетесь в целостности шприца или его герметичности, возьмите другую упаковку.

Откройте контурную ячейковую упаковку.

Проверьте содержание препарата в шприце.

1.

Внимание: не снимайте защитный колпачок до изгиба защитной этикетки!

Согните защитную этикетку для иглы в сторону приблизительно на 90°.

2.

Снимите защитный колпачок.

3.

Сделайте инъекцию, как обычно.

4.

Внимание: не закрепляйте иглу в защитную этикетку пальцами!

Одной рукой закрепите иглу путем размещения защитной этикетки на жесткой устойчивой поверхности. Затем нажмите на защитную этикетку.

5.

Согните защитную этикетку приблизительно на 90° до тех пор, пока игла со слышимым щелчком не окажется в пластиковой части защитной этикетки.

6.

Утилизируйте одноразовый шприц с иглой в мусорный контейнер.

Инструкция по использованию устройства предохранительного

Внешний вид шприца перед применением

Внешний вид шприца после применения

Не вскрывая упаковку, проверьте целостность шприца, а также отсутствие жидкости в контурной ячейковой упаковке. Если Вы сомневаетесь в целостности шприца или его герметичности, возьмите другую упаковку.

Откройте контурную ячейковую упаковку.

Проверьте содержание препарата в шприце.

1.

Внимание: вынимая шприц из упаковки, не тяните шприц за плунжер или колпачок для иглы. Выньте шприц из упаковки, как показано на рисунке.

2.

Внимание: не снимайте колпачок иглы, держась за плунжер или основание иглы.

Снимите колпачок иглы, как показано на рисунке, держась за защитную систему во избежание травмирования или изгиба иглы.

3.

Сделайте инъекцию, как обычно.

4.

Зажав корпус шприца между указательным и средним пальцами, надавите на плунжер вниз до упора, чтобы ввести весь раствор.

Внимание: раствор должен быть введен полностью для срабатывания защитной системы.

5.

После завершения инъекции воспользуйтесь одним из предложенных вариантов:

1) Выньте иглу из места инъекции и отпустите плунжер. Дождитесь, пока защитная система полностью закроет иглу.

2) Не вынимая иглу из места инъекции, отпустите плунжер. Дождитесь, пока защитная система полностью закроет иглу.

Внимание: если защитная система не активировалась или активировалась частично - выбросите шприц с
незащищенной иглой. Т.к. игла не защищена, обратите особое внимание на то, чтобы избежать травм.

6.

Выбросите шприц с защищенной иглой в мусорный контейнер.

В/в канельно или струйно медленно; скорость введения 1 мл/мин.

Следует избегать быстрого в/в введения.

Взрослые пациенты

Меноррагии и метроррагии, желудочно-кишечные кровотечения: 500 мг (1 ампула препарата в дозировке 100 мг/мл или 2 ампулы препарата в дозировке 50 мг/мл) 2-3 раза/сут с момента развития кровотечения до его остановки.

Лечение кровотечений после хирургических вмешательств на предстательной железе и мочевыводящих путях: 1000 мг (2 ампулы препарата в дозировке 100 мг/мл или 4 ампулы препарата в дозировке 50 мг/мл) 3 раза/сут с момента развития кровотечения до его остановки.

Профилактика и лечение кровотечений при оперативных вмешательствах в полости носа, рта и глотки: 10-15 мг/кг массы тела каждые 6-8 ч до остановки кровотечения.

Профилактика и лечение кровотечений при кардиохирургических операциях: нагрузочная доза 15 мг/кг после индукции анестезии до начала оперативного вмешательства, затем в/в инфузия со скоростью 4.5 мг/кг/ч в течение всей операции; рекомендуется ввести транексамовую кислоту в дозе 0.6 мг/кг в аппарат искусственного кровообращения.

Лечение акушерско-гинекологических кровотечений (включая кровотечения при гинекологических оперативных вмешательствах): 15 мг/кг массы тела каждые 6-8 ч с момента развития кровотечения до его остановки.

Лечение кровотечений, вызванных применением фибринолитических лекарственных средств: 10 мг/кг массы тела каждые 6-8 ч с момента развития кровотечения до его остановки.

В случае необходимости длительной (более 48 ч) гемостатической терапии рекомендуется применение препаратов транексамовой кислоты в форме таблеток.

Дети старше 1 года

Опыт применения препаратов транексамовой кислоты у детей ограничен.

Рекомендуемая доза препарата при лечении кровотечений, обусловленных локальным и генерализованным фибринолизом, составляет 20 мг/кг/сут.

Применение препарата у особых групп пациентов

У пациентов с легким и умеренным нарушением выделительной функции почек необходима коррекция дозы и кратности введения транексамовой кислоты:

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

У пожилых пациентов при отсутствии почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Порядок работы с полимерной ампулой

1. Взять ампулу и встряхнуть ее, удерживая за горлышко.
2. Сдавить ампулу рукой, при этом не должно происходить выделение препарата, и вращающими движениями повернуть и отделить клапан.
3. Через образовавшееся отверстие немедленно соединить шприц с ампулой.
4. Перевернуть ампулу и медленно набрать в шприц ее содержимое.
5. Надеть иглу на шприц.

• повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;
• активное клинически значимое кровотечение, а также состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, острую язву ЖКТ, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенные операции на головном и спинном мозге, офтальмологические операции, известное или предполагаемое наличие варикозного расширения вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы, сосудистые аномалии спинного и головного мозга;
• спинальная или эпидуральная анестезия или локо-региональная анестезия, когда эноксапарин натрия применялся для лечения в предыдущие 24 ч;
• иммуноопосредованная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в течение 100 последних дней или наличие в крови циркулирующих антитромбоцитарных антител;
• детский возраст до 18 лет, т.к. эффективность и безопасность у данной категории пациентов не установлены (см. раздел "Особые указания").

С осторожностью

Состояния, при которых имеется потенциальный риск развития кровотечения:

• нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), тяжелый васкулит;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• диабетическая или геморрагическая ретинопатия;
• тяжелый сахарный диабет;
• недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операция;
• проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная);
• недавние роды;
• эндокардит бактериальный (острый или подострый);
• перикардит или перикардиальный выпот;
• почечная и/или печеночная недостаточность;
• внутриматочная контрацепция (ВМК);
• тяжелая травма (особенно ЦНС);
• открытые раны на больших поверхностях;
• одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза;
• гепарин-индуцированная тромбоцитопения без циркулирующих антител в анамнезе (более 100 дней).

Отсутствуют данные по клиническому применению эноксапарина натрия при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).

• гиперчувствительность к транексамовой кислоте или другим компонентам препарата;
• хроническая почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ менее 30 мг/мл/1.73 м²) в связи с риском кумуляции;
• венозный и артериальный тромбоз в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз внутричерепных сосудов и другие) при невозможности одновременной терапии антикоагулянтами;
• фибринолиз вследствие коагулопатии потребления (гипокоагуляционная стадия ДВС-синдрома);
• судороги в анамнезе;
• приобретенное нарушение цветового зрения;
• субарахноидальное кровоизлияние (в связи с риском развития отека мозга, ишемии и инфаркта головного мозга);
• лечение меноррагии у пациенток в возрасте младше 16 лет (опыт применения отсутствует);
• возраст младше 1 года (опыт применения отсутствует).

Транексамовую кислоту следует применять с осторожностью в следующих ситуациях:

• гематурия, вызванная заболеваниями паренхимы почек, и кровотечения из верхних отделов мочевыводящих путей (риск вторичной механической обструкции мочевыводящих путей сгустком крови с развитием анурии);
• пациенты с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические события в анамнезе или семейный анамнез тромбоэмболических заболеваний, верифицированный диагноз тромбофилии);
• пациентки, принимающие комбинированные пероральные контрацептивы (в связи с повышенным риском венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов);
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром);
• наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях;
• одновременное применение препаратов факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [протромбинового комплекса] или антиингибиторного коагулянтного комплекса;
• пациенты, получающие терапию антикоагулянтами (опыт применения ограничен).

Изучение побочных эффектов эноксапарина натрия проводилось более чем у 15000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, из них у 1776 пациентов - при профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях; у 1169 пациентов - при профилактике венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний; у 559 пациентов - при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии; у 1578 пациентов - при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q; у 10176 пациентов - при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Режим введения эноксапарина натрия отличался в зависимости от показаний. При профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях или у пациентов, находящихся на постельном режиме, вводилось 40 мг п/к 1 раз/сут. При лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, пациенты получали эноксапарин натрия из расчета 1 мг/кг массы тела п/к каждые 12 ч или 1.5 мг/кг массы тела п/к 1 раз/сут. При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q доза эноксапарина натрия составляла 1 мг/кг массы тела п/к каждые 12 ч, а в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST проводилось в/в болюсное введение 30 мг с последующим введением 1 мг/кг массы тела п/к каждые 12 ч.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения

В клинических исследованиях кровотечения были наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями. К ним относились большие кровотечения, наблюдавшиеся у 4.2% пациентов (кровотечение считалось большим, если оно сопровождалось снижением содержания гемоглобина на 2 г/л и более, требовало переливания 2 или более доз компонентов крови, а также, если оно было забрюшинным или внутричерепным). Некоторые из этих случаев были летальными.

Как и при применении других антикоагулянтов при применении эноксапарина натрия возможно возникновение кровотечения, особенно при наличии факторов риска, способствующих развитию кровотечения, при проведении инвазивных процедур или применении препаратов, нарушающих гемостаз (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

При описании кровотечений ниже знак "*" означает указание на следующие виды кровотечений: гематома, экхимозы (кроме развившихся в месте инъекции), раневые гематомы, гематурия, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения.

Очень часто - кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее; часто - кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца С) и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST; нечасто - забрюшинные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния у пациентов при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST; редко - забрюшинные кровотечения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и при лечении стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз

Очень часто - тромбоцитоз (количество тромбоцитов в периферической крови более 400 ×10⁹/л) при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее; часто - тромбоцитоз при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST; нечасто - тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме и при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q; очень редко - аутоиммунная тромбоцитопения при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Другие клинически значимые нежелательные реакции вне зависимости от показаний

Нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по системно-органным классам, даны с указанием определенной выше частоты их возникновения и в порядке уменьшения их тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - кровотечение, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко - случаи развития аутоиммунной тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых случаях тромбоз осложнялся развитием инфаркта органов или ишемии конечностей (см. раздел "Особые указания", подраздел "Контроль количества тромбоцитов в периферической крови").

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных ферментов, главным образом повышение активности трансаминаз, более чем в 3 раза превышающее ВГН.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница, кожный зуд, эритема; нечасто - буллезный дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, кровотечение, реакции повышенной чувствительности, воспаление, образование уплотнений в месте инъекции; нечасто - раздражение в месте инъекции, некроз кожи в месте инъекции.

Данные, полученные в пострегистрационный период

Следующие нежелательные реакции отмечались при постмаркетинговом применении препарата. Об этих побочных реакциях имелись спонтанные сообщения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сосудов: редко - при применении эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции отмечались случаи развития спинальной гематомы (или нейроаксиальной гематомы). Эти реакции приводили к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести, включая стойкий или необратимый паралич (см. раздел "Особые указания»").

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - геморрагическая анемия; редко - эозинофилия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция; в месте инъекции может развиться кожный васкулит, некроз кожи, которым обычно предшествует появление пурпуры или эритематозных папул (инфильтрированных и болезненных). В этих случаях терапию препаратом следует прекратить. Возможно образование твердых воспалительных узелков-инфильтратов в месте инъекции препарата, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены препарата.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатоцеллюлярное поражение печени; редко - холестатическое поражение печени.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - остеопороз при длительной терапии (более трех месяцев).

Лабораторные и инструментальные данные: редко - гиперкалиемия.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам организма и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диарея (симптомы проходят при снижении дозы).

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожные аллергические реакции, в т.ч. аллергический дерматит.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения, в т.ч. нарушение цветового восприятия, тромбоз сосудов сетчатки.

Со стороны сосудов: редко - тромбоэмболические осложнения, выраженное снижение АД (обычно вследствие чрезмерно быстрого в/в введения); очень редко - артериальные и венозные тромбозы различной локализации; частота неизвестна - острый инфаркт миокарда, тромбоз церебральных артерий, тромбоз сонных артерий, инсульт, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз почечной артерии с развитием кортикального некроза и острой почечной недостаточности, окклюзия аортокоронарного шунта, тромбоз центральной артерии и вены сетчатки.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакция гиперчувствительности, в т.ч. анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, судороги.

Эноксапарин натрия - низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500 дальтон: менее 2000 дальтон - <20%, от 2000 до 8000 дальтон - >68%, более 8000 дальтон - <18%. Эноксапарин натрия получают с помощью щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи. Его структура характеризуется невосстанавливающимся фрагментом 2-O-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6-O-дисульфо-D-глюкопиранозида. Структура эноксапарина натрия содержит около 20% (в пределах от 15 до 25%) 1,6-ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи.

Фармакодинамика

В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия обладает высокой анти-Ха активностью (примерно 100 МЕ/мл) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (примерно 28 МЕ/мл). Эта антикоагулянтная активность действует через антитромбин III (АТ-III), обеспечивая антикоагулянтную активность у людей. Кроме анти-Ха/IIа активности также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия как у человека, так и на моделях животных. Это включает АТ-III зависимое ингибирование других факторов свертывания, таких как фактор VIIa, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (ПТФ), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия в целом.

Применение препарата в профилактических дозах незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на степень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов.

Антифибринолитическое средство, является конкурентным (при высоких концентрациях - неконкурентным) ингибитором активации плазминогена и его превращения в плазмин. Обладает местным и системным гемостатическим, а также противоаллергическим и противовоспалительным действием за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях.

Обладает местным и системным гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза (патология тромбоцитов, меноррагии). Также транексамовая кислота за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях, обладает противоаллергическим и противовоспалительным действием.

Транексамовая кислота в концентрации 1 мг/мл не агрегирует тромбоциты in vitro, в концентрации до 10 мг/мл крови не оказывает влияния на число тромбоцитов, время свертывания крови или различные факторы свертывания крови в цельной крови или нитратной крови у здорового человека. С другой стороны, транексамовая кислота как в концентрации 1 мг/мл, так и 10 мг/мл крови удлиняет тромбиновое время.

Всасывание

Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия при п/к введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100%.

Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 ч после п/к введения препарата и составляет приблизительно 0.2; 0э4; 1.0 и 1.3 анти-Ха МЕ/мл после п/к введения 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1.5 мг/кг.

В/в болюсное введение препарата в дозе 30 мг, сопровождающееся незамедлительным п/к введением препарата в дозировке 1 мг/кг каждые 12 ч, обеспечивает начальную максимальную анти-Ха активность на уровне 1.16 МЕ/мл (n=16), средняя экспозиция препарата в крови составляет приблизительно 88% от равновесного состояния, которое достигается на второй день терапии.

Фармакокинетика эноксапарина натрия в указанных режимах дозирования носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторного подкожного введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут и п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут у здоровых добровольцев C_ss достигается ко второму дню, причем значения AUC в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных п/к введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут C_ss достигается через 3-4 дня, причем значения AUC в среднем на 65% выше, чем после однократного введения, и средние значения C_max составляют соответственно 1.2 МЕ/мл и 0.52 МЕ/мл.

Анти-IIа активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 ч после п/к введения и достигает 0.13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг массы тела при двукратном введении и 1.5 мг/кг массы тела при однократном введении соответственно.

Распределение

V_d анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет примерно 4.3 л и приближается к ОЦК.

Метаболизм и выведение

Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После в/в введения в течение 6 ч в дозе 1.5 мг/кг массы тела среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0.74 л/ч.

Выведение препарата носит монофазный характер с Т_1/2 около 5 ч (после однократного п/к введения) и около 7 ч (после многократного введения препарата).

Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью. Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10% от введенной дозы, и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет): фармакокинетический профиль эноксапарина натрия не отличается у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов при нормальной функции почек. Однако в результате снижения функции почек с возрастом может наблюдаться замедление выведения эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста.

Нарушения функции печени: в исследовании с участием пациентов с поздними стадиями цирроза печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) 1 раз/сут, снижение максимальной анти-Ха активности было связано с увеличением степени тяжести нарушения функции печени (с оценкой по шкале Чайлд-Пью). Это снижение, главным образом, было обусловлено снижением уровня АТ-III, вторичным по отношению к снижению синтеза АТ-III у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек: отмечено уменьшение клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушениями функции почек. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут происходит увеличение активности анти-Ха, представленной AUC у пациентов с нарушениями функции почек легкой (КК ≥ 50 и < 80 мл/мин) и умеренной степени тяжести (КК ≥ 30 и < 50 мл/мин). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) значения AUC в равновесном состоянии в среднем на 65% выше при повторном п/к введении 40 мг препарата 1 раз/сут.

Гемодиализ: фармакокинетика эноксапарина натрия сопоставима с показателями в контрольной популяции после однократных в/в введений в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0.25, 0.50 или 1.0 мг/кг), однако значения AUC были в 2 раза выше, чем в контрольной популяции.

Масса тела: после повторных п/к введений в дозе 1.5 мг/кг 1 раз/сут средние значения AUC анти-Ха активности в равновесном состоянии незначительно выше у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ 30-48 кг/м²) по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела, в то время как максимальная анти-Ха активность плазмы крови не увеличивается. У пациентов с избыточной массой тела при п/к введении препарата клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела пациента, то после однократного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия анти-Ха активность будет на 52% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27% выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.

Распределение

Распределяется в тканях относительно равномерно (за исключением спинномозговой жидкости, где концентрация составляет 1/10 от плазменной). Проникает через плацентарный барьер (концентрация в пуповинной крови после введения женщине в дозе 10 мг/кг может быть достаточно высокой, около 30 мкг/мл сыворотки плода) и ГЭБ, выделяется с грудным молоком (достигая приблизительно 1% от концентрации в плазме матери). Обнаруживается в семенной жидкости, где снижает фибринолитическую активность, но не влияет на миграцию сперматозоидов. Транексамовая кислота быстро диффундирует в суставную жидкость и через синовиальные оболочки, и в суставной жидкости обнаруживается в той же концентрации, что и в сыворотке крови.

Антифибринолитическая концентрация в различных тканях сохраняется в течение 17 ч, в плазме до 7-8 ч.

Начальный V_d - 9-12 л. В крови около 3% связано с белком (плазминогеном).

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в незначительной степени. AUC имеет трехфазную форму с Т_1/2 в терминальной фазе - 2 ч. Общий почечный клиренс равен плазменному (7 л/ч). Биологический Т_1/2 из суставной жидкости составляет около 3 ч.

Более 95% выводится с почками в неизменном виде в течение первых 12 ч (основной путь - клубочковая фильтрация). После введения в дозе 10 мг/кг в течение 24 ч путем клубочковой фильтрации выводится около 90% транексамовой кислоты. Идентифицировано два метаболита транексамовой кислоты: N-ацетилированное и дезаминированное производные.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При нарушении функции почек существует риск кумуляции транексамовой кислоты.

Беременность

Сведений о том, что эноксапарин натрия проникает через плацентарный барьер во время беременности, нет. Т.к. отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин, а исследования на животных не всегда прогнозируют реакцию на введение эноксапарина натрия во время беременности у человека, применять его во время беременности следует только в исключительных случаях, когда имеется настоятельная необходимость его применения, установленная врачом.

Рекомендуется проведение контроля за состоянием пациенток на предмет появления признаков кровотечения или чрезмерной антикоагуляции, пациентки должны быть предупреждены о риске возникновения кровотечений.

Нет данных о повышенном риске развития кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у беременных женщин, за исключением случаев, отмеченных у пациенток с искусственными клапанами сердца (см. раздел "Особые указания").

При планировании эпидуральной анестезии рекомендуется перед ее проведением отменить эноксапарин натрия (см. раздел "Особые указания").

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли неизмененный эноксапарин натрия в грудное молоко. Всасывание эноксапарина натрия в ЖКТ у новорожденного маловероятно. Препарат может применяться в период грудного вскармливания.

В доклинических исследованиях транексамовая кислота не оказывала тератогенного воздействия. Адекватные и строго контролируемые исследования эффективности и безопасности применения препаратов транексамовой кислоты у беременных не проводились. Транексамовая кислота проникает через плацентарный барьер и может содержаться в пуповинной крови в концентрации, близкой к материнской. Поскольку исследования репродуктивной функции у животных не всегда позволяют предсказать реакции у человека, транексамовую кислоту следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.

Транексамовая кислота проникает в грудное молоко (концентрация в молоке составляет около 1% от концентрации в плазме крови матери). Развитие антифибринолитического эффекта у младенца маловероятно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении транексамовой кислоты у кормящих матерей.

Противопоказание: детский возраст до 18 лет, т.к. эффективность и безопасность у данной категории пациентов не установлены

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 1 года.

Противопоказано применение препарата для лечения меноррагии у пациенток в возрасте до 16 лет.

За исключением лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST для всех других показаний снижения доз эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек не требуется.

У пожилых пациентов при отсутствии почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Общие

Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми, т.к. они различаются по процессу производства, молекулярной массе, специфической анти-Ха активности, единицам дозирования и режиму дозирования, с чем связаны различия в их фармакокинетике и биологической активности (антитромбиновая активность и взаимодействие с тромбоцитами). Поэтому требуется строго выполнять рекомендации по применению для каждого препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов.

Кровотечение

Как и при применении других антикоагулянтов, при введении препарата возможно развитие кровотечений любой локализации (см. раздел "Побочное действие"). При развитии кровотечения необходимо найти его источник и назначить соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, как и другие антикоагулянты, следует применять с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения, таких как:

• нарушения гемостаза;
• язвенная болезнь в анамнезе;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• диабетическая ретинопатия;
• нейрохирургическое или офтальмологическое оперативное вмешательство;
• одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Кровотечения у пациентов пожилого возраста

При применении препарата в профилактических дозах у пациентов пожилого возраста не отмечено увеличение риска развития кровотечений.

При применении препарата в терапевтических дозах у пациентов пожилого возраста (особенно в возрасте 80 лет и старше) существует повышенный риск развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного наблюдения за состоянием таких пациентов (см. разделы "Фармакокинетика", "Режим дозирования", подраздел "Пациенты пожилого возраста").

Одновременное применение других препаратов, влияющих на гемостаз

Применение препаратов, влияющих на гемостаз (салицилаты системного действия, в том числе ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, НПВП, включая кеторолак, другие тромболитики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа. тенектеплаза, урокиназа)), рекомендуется отменить до начала лечения эноксапарином натрия за исключением случаев, когда их применение является необходимым. Если показаны комбинации эноксапарина натрия с этими препаратами, то следует проводить тщательное клиническое наблюдение и мониторинг соответствующих лабораторных показателей.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек существует риск развития кровотечения в результате увеличения системной экспозиции эноксапарина натрия.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК ≥15 и <30 мл/мин) отмечается значительное увеличение экспозиции эноксапарина натрия, поэтому рекомендуется проводить коррекцию дозы как при профилактическом, так и терапевтическом применении препарата. Хотя не требуется проводить коррекцию дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин или 50-80 мл/мин), рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов, и может рассматриваться проведение биологического мониторинга * с измерением анти-Ха активности (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования", подраздел "Пациенты с нарушениями функции почек"). Применение эноксапарина натрия не рекомендуется пациентам с терминальной стадией хронической болезни ночек (КК <15 мл/мин) ввиду отсутствия данных, кроме случаев профилактики тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа.

Низкая масса тела

Отмечалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия при его профилактическом применении у женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг, что может приводить к повышенному риску развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов.

Пациенты с ожирением

Пациенты с ожирением имеют повышенный риск развития тромбозов и эмболий. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия в профилактических дозах у пациентов с ожирением (ИМТ более 30 кг/м²) до конца не определена и нет общего мнения по коррекции дозы. Этих пациентов следует внимательно наблюдать на предмет развития симптомов и признаков тромбозов и эмболий.

Контроль количества тромбоцитов в периферической крови

Риск развития антитело-опосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении существует и при применении низкомолекулярных гепаринов, при этом этот риск выше у пациентов, перенесших операции на сердце, и пациентов с онкологическими заболеваниями. Если развивается тромбоцитопения, то ее обычно выявляют между 5-м и 21-м днями после начала терапии эноксапарином натрия. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать количество тромбоцитов в периферической крови до начала лечения препаратом и во время его применения. Следует определять количество тромбоцитов в крови при наличии симптомов, указывающих на ГИТ (новый эпизод артериальных и/или венозных тромбоэмболических осложнений, болезненное поражение кожи в месте инъекции, аллергическая или анафилактическая реакция при лечении). При возникновении указанных симптомов следует проинформировать лечащего врача.

При наличии подтвержденного значительного снижения количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходным показателем) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другую антикоагулянтную терапию без применения гепаринов.

Спинальная/эпидуральная анестезия

Описаны случаи возникновения нейроаксиальных гематом при применении препарата при одновременном проведении спинальной/эпидуральной анестезии с развитием длительно существующего или необратимого паралича. Риск возникновения этих явлений снижается при применении препарата в дозе 40 мг или ниже. Риск повышается при применении более высоких доз препарата, а также при использовании постоянных катетеров после операции, или при одновременном применении дополнительных препаратов, влияющих на гемостаз, таких как НПВП (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Риск также повышается при травматически проведенной или повторной спинномозговой пункции или у пациентов, имеющих в анамнезе указания на перенесенные операции в области позвоночника или деформацию позвоночника.

Для снижения возможного риска кровотечения, связанного с применением эноксапарина натрия и проведением эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии необходимо учитывать фармакокинетический профиль препарата (см. раздел "Фармакокинетика"). Установку или удаление катетера лучше проводить при низком антикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия, однако точное время для достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у разных пациентов неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что у пациентов с КК 15-30 мл/мин выведение эноксапарина натрия замедляется.

Если по назначению врача применяется антикоагулянтная терапия во время проведения эпидуральной/спинальной анестезии или люмбальной пункции, необходимо постоянное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических симптомов, таких как боли в спине, нарушение сенсорных и моторных функций (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушение функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента необходимо проинструктировать о необходимости немедленного информирования врача при возникновении вышеописанных симптомов. При подозрении на симптомы, характерные для гематомы спинного мозга, необходимы срочная диагностика и лечение, включая, при необходимости, декомпрессию спинного мозга.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Применение эноксапарина натрия у пациентов, имеющих в анамнезе указания на наличие гепарин-индуцированной тромбоцитопении в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител, противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Циркулирующие антитела могут персистировать несколько лет.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе (более чем 100 дней) гепарин-индуцированную тромбоцитопению без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в данной ситуации должно быть принято только после оценки соотношения польза/риск и при отсутствии безгепариновой (не содержащей гепарин) альтернативной терапии.

Чрескожная коронарная ангиопластика

С целью минимизации риска кровотечения, связанного с инвазивной сосудистой инструментальной манипуляцией при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, эти процедуры следует проводить в интервалах между введением препарата. Это необходимо для того, чтобы достигнуть гемостаза в месте введения катетера после проведения чрескожного коронарного вмешательства. При использовании закрывающего устройства интродьюсер бедренной артерии может быть удален немедленно. При применении мануальной (ручной) компрессии интродьюсер бедренной артерии следует удалить через 6 ч после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия продолжается, то следующую дозу следует вводить не ранее, чем через 6-8 ч после удаления интродьюсера бедренной артерии. Необходимо следить за местом введения интродьюсера, чтобы своевременно выявить признаки кровотечения и образования гематомы.

Пациенты с механическими искусственными клапанами сердца

Применение препарата для профилактики тромбообразования у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. Имеются отдельные сообщения о развитии тромбоза клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца на фоне терапии эноксапарином натрия для профилактики тромбообразования. Ввиду недостаточности клинических данных и наличия неоднозначных факторов, включая основное заболевание, оценка таких сообщений затруднена.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца

Применение препарата для профилактики тромбообразования у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В клиническом исследовании беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца при применении эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут для уменьшения риска тромбозов и эмболий, у 2 из 8 женщин образовались тромбы, приведшие к блокированию клапанов сердца и к смерти матери и плода.

Имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о тромбозе клапанов сердца у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших лечение эноксапарином для профилактики тромбообразования.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют высокий риск развития тромбоза и эмболий.

Некроз кожи/кожный васкулит

Сообщалось о развитии некроза кожи и кожного васкулита при применении низкомолекулярных гепаринов. В случае развития некроза кожи/кожного васкулита применение препарата следует прекратить.

Острый инфекционный эндокардит

Применение гепарина не рекомендуется у пациентов с острым инфекционным эндокардитом вследствие риска развития геморрагического инсульта. В случае, если применение препарата считается абсолютно необходимым, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Лабораторные тесты

В дозах, применяемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, препарат существенно не влияет на время кровотечения и показатели свертывания крови, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.

При повышении дозы может удлиняться АЧТВ и активированное время свертывания крови. Увеличение АЧТВ и активированного времени свертывания не находятся в прямой линейной зависимости от увеличения антикоагулянтной активности препарата, поэтому нет необходимости в их мониторинге.

Гиперкалиемия

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к развитию гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предшествующим метаболическим ацидозом, принимающих лекарственные препараты, повышающие содержание калия (см. раздел "Лекарсатвенное взаимодействие"). Следует регулярно контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов группы риска.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме

В случае развития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическое применение эноксапарина натрия оправдано только, если вышеперечисленные состояния сочетаются с одним из нижеперечисленных факторов риска венозного тромбообразования:

• возраст более 75 лет;
• злокачественные новообразования;
• тромбозы и эмболии в анамнезе;
• ожирение;
• гормональная терапия;
• сердечная недостаточность;
• хроническая дыхательная недостаточность.

Нарушение функции печени

Эноксапарин натрия следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени вследствие увеличения риска кровотечений. Коррекция дозы на основании мониторирования анти-Ха активности у пациентов с циррозом печени является ненадежной и не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эноксапарин натрия не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Перед началом и в процессе лечения препаратами транексамовой кислоты необходимо проведение консультаций офтальмолога (определение остроты зрения, цветного зрения, состояния глазного дна). При возникновении нарушений зрения на фоне лечения транексамовой кислотой, препарат необходимо отменить.

Препараты транексамовой кислоты следует применять с осторожностью при гематурии, вызванной заболеваниями паренхимы почек, поскольку в этих условиях часто наблюдается внутрисосудистое осаждение фибрина, что может усугубить поражение почек. Кроме того, в случаях массивного кровотечения любой этиологии из верхних отделов мочевыводящих путей антифибринолитическая терапия повышает риск образования сгустков крови в почечной лоханке и/или мочеточнике и, соответственно, вторичной механической обструкции мочевыводящих путей и развития анурии.

Хотя проведенные клинические исследования не выявили значительного повышения частоты развития тромбозов, однако риск тромботических осложнений не может быть полностью исключен. Описаны случаи развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии у пациентов, получавших транексамовую кислоту. Кроме того, сообщалось о случаях окклюзии центральной артерии сетчатки и центральной вены сетчатки. У нескольких пациентов развился внутричерепной тромбоз на фоне лечения транексамовой кислотой. Соответственно, у пациентов с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические осложнения в анамнезе, случаи тромбоэмболии у родственников, верифицированный диагноз тромбофилии) следует применять транексамовую кислоту только в случае крайней необходимости и под строгим врачебным контролем. Перед применением транексамовой кислоты следует провести обследование, направленное на выявление факторов риска тромбоэмболических осложнений.

Наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях (в т.ч. в почечных лоханках и мочевом пузыре) может приводить к образованию в них "нерастворимого сгустка" вследствие внесосудистого свертывания крови, который может быть устойчив к физиологическому фибринолизу.

Пациенткам с нерегулярным менструальным кровотечением не следует назначать транексамовую кислоту до установления причины дисменореи. Если объем менструального кровотечения неадекватно снижается на фоне лечения транексамовой кислотой, необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Эффективность и безопасность препаратов транексамовой кислоты при лечении меноррагии у пациенток младше 16 лет не установлены.

Следует с осторожностью применять транексамовую кислоту у женщин, одновременно принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, в связи с повышенным риском развития тромбозов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

У пациентов с ДВС-синдромом, которые нуждаются в лечении транексамовой кислотой, терапия должна осуществляться под тщательным контролем врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.

В связи с отсутствием адекватных клинических исследований одновременное применение транексамовой кислоты с антикоагулянтами должно осуществляться под тщательным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность транексамовой кислоты влиять на скорость психомоторных реакций и на способность управлять транспортными или другими механическими средствами не изучалась. Транексамовая кислота может вызывать головокружение и нарушения зрения и, соответственно, может влиять на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эноксапарин натрия нельзя смешивать с другими препаратами!

Нерекомендуемые комбинации

Препараты, влияющие на гемостаз (салицилаты системного действия, ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, НПВП, включая кеторолак, другие тромболитики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа)), рекомендуется отменить до начала терапии эноксапарином натрия. При необходимости одновременного применения с эноксапарином натрия следует соблюдать осторожность и проводить тщательное клиническое наблюдение и мониторинг соответствующих лабораторных показателей.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

• Прочие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как:
  • ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, оказывающих антиагрегантное действие (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин и антагонисты гликопротеина ПЪ/Ша рецепторов, показанные при остром коронарном синдроме, вследствие повышенного риска кровотечения;
  • декстран с молекулярной массой 40 кДа; системные ГКС.

• Лекарственные препараты, повышающие содержание калия

При одновременном применении с лекарственными препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, следует проводить клинический и лабораторный контроль.

Специальные клинические исследования, посвященные изучению взаимодействия транексамовой кислоты с другими лекарственными средствами, не проводились.

Транексамовая кислота препятствует развитию фармакологического эффекта фибринолитических (тромболитических) препаратов.

Комбинированные пероральные контрацептивы увеличивают риск венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов (в частности, ишемического инсульта и инфаркта миокарда). Опыт применения транексамовой кислоты у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, отсутствует. Поскольку транексамовая кислота обладает антифибринолитическим эффектом, одновременное применение с комбинированными пероральными контрацептивами может привести к дополнительному повышению риска тромботических осложнений.

Одновременное применение транексамовой кислоты с препаратами факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [протромбиновым комплексом] или антиингибиторным коагулянтным комплексом повышает риск развития тромбоза.

Возможно повышение риска тромботических осложнений (в частности, инфаркта миокарда) при одновременном применении транексамовой кислоты с гидрохлоротиазидом, десмопрессином, комбинацией ампициллин+сульбактам, ранитидином и нитроглицерином.

При сочетанном применении с гемостатическими препаратами возможна реакция тромбообразования.

Фармацевтическое лекарственное взаимодействие

Раствор транексамовой кислоты совместим с большинством инфузионных растворов (0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера, 5% раствор декстрозы, растворы аминокислот, декстраны). Раствор транексамовой кислоты совместим с нефракционированным гепарином.

Раствор транексамовой кислоты фармацевтически несовместим с урокиназой, норэпинефрином, дипиридамолом, диазепамом.

Раствор транексамовой кислоты нельзя смешивать с растворами антибиотиков (пенициллины, тетрациклины) и препаратами крови.

Симптомы: случайная передозировка препаратом при в/в, экстракорпоральном или п/к применении может привести к геморрагическим осложнениям. При приеме внутрь даже в больших дозах всасывание препарата маловероятно.

Лечение: антикоагулянтные эффекты можно в основном нейтрализовать путем медленного в/в введения протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введенного препарата. Один мг (1 мг) протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект одного мг (1 мг) препарата, если эноксапарин натрия вводился не более чем за 8 ч до введения протамина. 0.5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг препарата, если с момента введения последнего прошло более 8 ч или при необходимости введения второй дозы протамина. Если же после введения эноксапарина натрия прошло 12 ч и более, введения протамина не требуется. Однако даже при введении больших доз протамина сульфата, анти-Ха активность препарата полностью не нейтрализуется (максимально на 60%).

Случаи передозировки раствора транексамовой кислоты не описаны. Имеются ограниченные данные о передозировке препаратов транексамовой кислоты в форме таблеток (сообщается об одном случае приема внутрь 37 г транексамовой кислоты).

Симптомы: головокружение, головная боль, тошнота, рвота, диарея, ортостатические симптомы (в т.ч. головокружение при переходе из горизонтального в вертикальное положение), ортостатическая артериальная гипотензия. У предрасположенных пациентов повышается риск тромбозов.

Лечение: антидот неизвестен. При подозрении на передозировку транексамовой кислотой необходима госпитализация. Рекомендуется прием внутрь или парентеральное введение большого количества жидкости для усиления почечной экскреции, форсированный диурез, контроль количества выделяемой мочи. В некоторых случаях может быть оправданным применение антикоагулянтов.