Квадрофлю и Предизин

Симптоматическое лечение ОРЗ, ОРВИ (в т.ч. гриппа), сопровождающихся лихорадкой, болевым синдромом, ринореей.

• длительная терапия ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии в составе моно- или комбинированной терапии.

Для приема внутрь. Разовую дозу принимают 3-4 раза/сут. Длительность применения - не более 5 дней.

Препарат принимают внутрь, по 1 таблетке 2 раза/сут, утром и вечером, во время еды. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Оценка пользы от лечения должна быть проведена после 3 месяцев приема препарата. Прием триметазидина следует прекратить, если за это время улучшение не наступило. Продолжительность лечения определяется врачом.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) суточная доза составляет 35 мг (1 таблетка) утром, во время завтрака.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек (см. раздел "Фармакокинетика"). У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) рекомендуемая суточная доза составляет 35 мг (1 таблетка) утром, во время завтрака. Подбор дозы у пациентов старше 75 лет следует проводить с осторожностью (см. раздел "Особые указания").

Выраженный атеросклероз коронарных артерий; артериальная гипертензия (тяжелое течение); сахарный диабет (тяжелое течение); одновременный прием трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО, бета-адреноблокаторов; беременность; период лактации; детский возраст до 15 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

Артериальная гипертензия, гипертиреоз, феохромоцитома, сахарный диабет, бронхиальная астма, ХОБЛ, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, заболевания крови, врожденные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора), печеночная и/или почечная недостаточность, закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата;
• установленная повышенная чувствительность к продуктам из сои или арахиса;
• болезнь Паркинсона, симптомы паркинсонизма, тремор, синдром "беспокойных ног" и другие связанные с ними двигательные нарушения;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• пациентам до 18 лет (из-за отсутствия достаточного количества клинических данных);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью: пациентам с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин); пациентам старше 75 лет (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны ЦНС: головокружение, нарушение засыпания, повышенная возбудимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, боль в эпигастрии, гепатотоксическое действие.

Со стороны органа зрения: мидриаз, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия, метгемоглобинемия, панцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная колика, глюкозурия, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз.

Со стороны дыхательной системы: бронхообструкция.

Нежелательные реакции, определенные как нежелательные явления, имеющие, по крайней мере, возможное отношение к лечению триметазидином, приведены в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Комбинированное лекарственное средство, оказывает жаропонижающее, анальгезирующее, альфа-адреностимулирующее, вазоконстрикторное и антигистаминное действие, устраняет симптомы простуды.

Парацетамол - ненаркотический анальгетик; блокирует ЦОГ, преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции; оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Фенилэфрин - альфа-адреномиметик с умеренным сосудосуживающим действием.

Хлорфенамин - блокатор H₁-гистаминовых рецепторов. Суживает сосуды носа, устраняет отечность и гиперемию слизистой оболочки полости носа, носоглотки и придаточных пазух носа; уменьшает экссудативные проявления, подавляет симптомы аллергического ринита.

Кофеин стимулирует психомоторные центры головного мозга, усиливает эффект анальгетиков, устраняет сонливость и чувство усталости, повышает физическую и умственную работоспособность, укорачивает время реакций, временно уменьшает утомляемость и сонливость.

Механизм действия

Триметазидин предотвращает снижение внутриклеточной концентрации АТФ путем сохранения энергетического метаболизма клеток в состоянии гипоксии. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

Триметазидин ингибирует окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования фермента 3-кетоацил-КоА-тиолазы (3-КАТ) митохондриальной длинноцепочечной изоформы жирных кислот, что приводит к усилению окисления глюкозы и ускорению гликолиза с окислением глюкозы, что и обусловливает защиту миокарда от ишемии. Переключение энергетического метаболизма с окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе фармакологических свойств триметазидина.

Фармакодинамические свойства:

• поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных тканей во время ишемии;
• уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и изменений трансмембранного ионного потока, возникающих при ишемии;
• понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемизированных и реперфузированных тканях сердца;
• уменьшает размер повреждения миокарда;
• не оказывает прямого воздействия на показатели гемодинамики.

У пациентов со стенокардией триметазидин:

• увеличивает коронарный резерв, тем самым замедляя наступление ишемии, вызванной физической нагрузкой, начиная с 15-го дня терапии;
• ограничивает колебания АД, вызванные физической нагрузкой, без значительных изменений ЧСС;
• значительно снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина короткого действия;
• улучшает сократительную функцию левого желудочка у пациентов с ишемической дисфункцией.

Результаты проведенных клинических исследований подтвердили эффективность и безопасность применения триметазидина у пациентов со стабильной стенокардией как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии при недостаточном эффекте других антиангинальных препаратов.

В исследовании с участием 426 пациентов со стабильной стенокардией (TRIMPOL-II) добавление триметазидина (60 мг/сут) к терапии метопрололом 100 мг/сут (50 мг 2 раза/сут) в течение 12 недель статистически достоверно улучшило результаты нагрузочных тестов и клинические симптомы по сравнению с плацебо: общую длительность нагрузочных тестов, общее время выполнения нагрузки, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм, время до развития приступа стенокардии, количество приступов стенокардии в неделю и потребление нитратов короткого действия в неделю, без гемодинамических изменений.

В исследовании с участием 223 пациентов со стабильной стенокардией (Sellier) добавление триметазидина в дозе 35 мг (2 раза/сут) к терапии атенололом в дозе 50 мг (1 раз/сут) в течение 8 недель приводило к увеличению времени до развития ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм при проведении нагрузочных тестов в подгруппе пациентов по сравнению с плацебо. Существенная разница также была показана для времени развития приступов стенокардии. Не выявлено достоверных различий между группами для других вторичных конечных точек (общая длительность нагрузочных тестов, общее время нагрузки и клинические конечные точки).

В исследовании с участием 1962 пациентов со стабильной стенокардией (Vasco) триметазидин (70 мг/сут и 140 мг/сут) в сравнении с плацебо был добавлен к терапии атенололом 50 мг/сут. В общей популяции, включая пациентов как без симптомов, так и с симптомами стенокардии, триметазидин не продемонстрировал преимуществ по эргометрическим и клиническим конечным точкам. Однако в ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптомами стенокардии триметазидин (140 мг/сут) значительно улучшил общее время нагрузочного теста и время до развития приступа стенокардии.

Парацетамол быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 10-60 мин после приема внутрь. Распределяется в большинстве тканей организма. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. В терапевтических концентрациях связывание с белками плазмы незначительное, но возрастает при увеличении концентрации. Подвергается первичному метаболизму в печени. Выводится в основном с мочой в виде глюкуронидов и сульфатов. T_1/2 составляет от 1 до 3 ч.

Фенилэфрин всасывается из ЖКТ. Метаболизируется при "первом прохождении" через стенку кишечника и в печени, поэтому при приеме внутрь фенилэфрина гидрохлорид характеризуется ограниченной биодоступностью. Cmax в плазме достигается в интервале от 45 мин до 2 ч. Выводится почками почти полностью в виде сульфатных соединений. T_1/2 составляет 2-3 ч.

Хлорфенамин после приема внутрь относительно медленно абсорбируется из ЖКТ. Cmax достигается через 2.5-6 ч. Биодоступность низкая - 25-50%. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Связывание с белками плазмы - около 70%. Широко распределяется в органах и тканях организма, проникает в ЦНС. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием десметил- и дидесметилхлорфенамина. Выводится главным образом с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. Экскреция зависит от pH мочи и скорости тока мочи. В кале определяются лишь следовые количества хлорфенамина. T_1/2 варьирует от 2 ч до 43 ч.

Кофеин быстро всасывается из ЖКТ и распределяется по всему организму. Кофеин почти полностью метаболизируется в печени путем окисления и деметилирования в виде метаболитов, которые выводятся с мочой. T_1/2 составляет 4-9 ч.

Всасывание

После приема внутрь триметазидин быстро абсорбируется и достигает C_max в плазме крови приблизительно через 5 ч. По прошествии 24 ч от приема препарата концентрация в плазме крови остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность триметазидина.

Распределение

Равновесное состояние достигается через 60 ч. V_d составляет 4.8 л/кг, что свидетельствует о хорошем распределении триметазидина в тканях (степень связывания с белками плазмы крови достаточно низкая, около 16% in vitro).

Выведение

Триметазидин выводится в основном почками, главным образом, в неизмененном виде. Т_1/2 у молодых здоровых добровольцев около 7 ч, у пациентов старше 65 лет - около 12 ч. Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с КК, печеночный клиренс снижается с возрастом пациента.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Специальное клиническое исследование, проведенное в популяции пожилых пациентов с применением триметазидина в дозе 35 мг по 2 таб./сут (в 2 приема), показало повышение концентрации триметазидина в плазме крови по данным популяционного фармакокинетического анализа.

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Специальное фармакокинетическое исследование с участием пожилых (75-84 лет) или очень пожилых (>85 лет) пациентов показало, что умеренное нарушение функции почек (КК 30-60 мл/мин) повышало экспозицию триметазидина в 1.0 и 1.3 раза соответственно, по сравнению с более молодыми пациентами (30-65 лет) с умеренным нарушением функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью. Экспозиция триметазидина в среднем была увеличена в 1.7 раз у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин), и в среднем в 3.1 раза - у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ниже 30 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Никаких особенностей касательно безопасности у этой популяции пациентов в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Фармакокинетика триметазидина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Беременность

Данные о применении триметазидина у беременных отсутствуют. Исследования на животных не выявили наличие прямого или непрямого негативного влияния в отношении репродуктивной функции.

Применение препарата Предизин во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Данные о выделении триметазидина или его метаболитов в грудное молоко отсутствуют. Риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен. При необходимости применения препарата Предизин в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности не выявили влияния препарата на самцов и самок крыс.

Противопоказание — детский возраст (до 6 лет).

Противопоказано применение у пациентов в возрасте до 18 лет.

Следует с осторожностью назначать триметазидин пациентам старше 75 лет.

В период лечения проводят контроль показателей периферической крови и функционального состояния печени.

В период лечения нельзя принимать снотворные и анксиолитические лекарственные средства (транквилизаторы).

Не принимать вместе с другими препаратами, содержащими парацетамол.

Если симптомы заболевания не проходят в течение 5 дней, следует обратиться к врачу.

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (возможно развитие гепатотоксического действия).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Предизин не предназначен для купирования приступов стенокардии и не показан для начального курса терапии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда на догоспитальном этапе или в первые дни госпитализации.

В случае развития приступа стенокардии следует вновь оценить степень поражения коронарных артерий и, при необходимости, адаптировать лечение (лекарственную терапию или возможное проведение процедуры реваскуляризации).

Триметазидин может вызывать или ухудшать симптомы паркинсонизма (тремор, акинезию, повышение тонуса), поэтому следует проводить регулярное наблюдение пациентов, особенно пожилого возраста. В сомнительных случаях пациенты должны быть направлены к неврологу для соответствующего обследования.

При появлении двигательных нарушений, таких как симптомы паркинсонизма, синдром "беспокойных ног", тремор, неустойчивость походки, триметазидин следует окончательно отменить. Такие случаи редки и симптомы обычно проходят после прекращения терапии: у большинства пациентов - в течение 4 месяцев после отмены триметазидина. Если симптомы паркинсонизма сохраняются более 4 месяцев после отмены препарата, следует проконсультироваться у невролога.

Могут отмечаться случаи падения, связанные с неустойчивостью походки или артериальной гипотензией особенно у пациентов, принимающих гипотензивные препараты (см. раздел "Побочное действие").

Следует с осторожностью назначать триметазидин пациентам, у которых возможно повышение его экспозиции:

• при нарушении функции почек умеренной степени тяжести (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования");
• у пожилых пациентов старше 75 лет (см. раздел "Режим дозирования").

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лецитин соевый. Пациенты с известной аллергией на сою или арахис не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В ходе клинических исследований не было выявлено влияния триметазидина на показатели гемодинамики, однако в период пострегистрационного применения наблюдались случаи головокружения и сонливости (см. раздел "Побочное действие"), что может повлиять на способность к управлению автотранспортом и выполнение работ, требующих повышенной скорости физической и психической реакций.

Усиливает эффекты ингибиторов МАО, седативных средств, этанола.

Этанол усиливает седативное действие антигистаминных лекарственных средств.

Антидепрессанты, противопаркинсонические и антипсихотические лекарственные средства, фенотиазиновые производные повышают риск развития задержки мочи, сухости во рту, запоров.

ГКС увеличивают риск развития глаукомы.

Парацетамол снижает эффективность урикозурических лекарственных средств.

Хлорфенамин одновременно с ингибиторами МАО, фуразолидоном может привести к гипертоническому кризу, возбуждению, гиперпирексии.

Трициклические антидепрессанты усиливают адреномиметическое действие фенилэфрина.

Одновременное назначение галотана повышает риск развития желудочковой аритмии.

Снижает гипотензивное действие гуанетидина, который в свою очередь усиливает альфа-адреностимулирующую активность фенилэфрина.

Не было выявлено взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Имеется ограниченная информация о передозировке триметазидина.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.