Абраксан и Имбрувика

• терапия второй и последующих линий у пациентов с метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной химиотерапии (или при наличии противопоказаний), а также при рецидиве заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии;
• в комбинации с гемцитабином - в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

• для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой;
• для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов;
• для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема;
• для лечения взрослых пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20-направленной терапии;
• для лечения пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина", которые получили, по крайней мере, один курс системной терапии.

Абраксан следует вводить только под наблюдением квалифицированного онколога в отделениях, предназначенных для лечения цитотоксическими препаратами. Препарат не следует заменять или применять вместе с другими лекарственными формами паклитаксела.

Рак молочной железы

Абраксан вводят в/в капельно в течение 30 мин в дозе 260 мг/м² 1 раз в 3 недели.

Изменение дозы препарата при лечении рака молочной железы

При развитии тяжелой нейтропении (число нейтрофилов менее 500/мм³ в течение 1 недели или более) или тяжелой сенсорной невропатии необходимо снизить дозу препарата Абраксан до 220 мг/м² при проведении всех последующих курсов терапии.

При повторном развитии тяжелой формы нейтропении или тяжелой сенсорной нейропатии необходимо снизить дозу до 180 мг/м².

Абраксан не следует применять, пока количество нейтрофилов не восстановится до уровня выше 1500/мм³, а количество тромбоцитов - до уровня выше 100 000/мм³. У пациентов с сенсорной невропатией 3 степени следует приостановить лечение до уменьшения выраженности невропатии до 1 или 2 степени с последующим снижением дозы препарата Абраксан для всех последующих курсов терапии.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Абраксан в комбинации с гемцитабином вводят в/в. Абраксан в дозе 125 мг/м² вводят в течение 30 мин в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Гемцитабин в рекомендуемой дозе 1000 мг/м² вводят в течение 30 мин сразу же по завершении введения препарата Абраксан , в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Изменение дозы при лечении аденокарциномы поджелудочной железы

Таблица 1. Снижение дозы препаратов у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Таблица 2. Изменение дозы при нейтропении и/или тромбоцитопении в начале или в середине цикла у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Таблица 3. Изменение дозы препаратов при развитии прочих нежелательных лекарственных реакций (НЛР) у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

^a см. Таблицу 1 для понижения уровня доз

Особые группы пациентов

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 до ≤1.5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН) не требуется изменение дозы, независимо от показания. Следует применять те же дозы препарата, как и у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов метастатическим раком молочной железы с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (общий билирубин >1.5 до ≤5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН) рекомендуется понизить дозу на 20%. Эту уменьшенную дозу можно повысить до нормальной терапевтической дозы (как у пациентов с нормальной функцией печени) в том случае, если пациент хорошо перенес первые два цикла терапии.

Для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы и нарушениями функций печени средней или тяжелой степени тяжести данных недостаточно, что не позволяет разработать рекомендации относительно изменения дозы препарата Абраксан .

Для пациентов с концентрацией общего билирубина >5×ВГН и активностью АСТ >10×ВГН, независимо от показаний, данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования недостаточно.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК от ≥30 до <90 мл/мин) изменение стартовой дозы препарата Абраксан не требуется. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с тяжелой и терминальной (КК <30 мл/мин) стадиями почечной недостаточности.

Безопасность и эффективность препарата Абраксан у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучали. Данные по применению препарата Абраксан у пациентов детского возраста при раке молочной железы или аденокарциноме поджелудочной железы отсутствуют.

Для пациентов в возрасте 65 лет и старше дополнительного снижения дозы препарата, помимо рекомендованного для всех пациентов, не предусмотрено.

Необходимо внимательно оценить состояние пациента с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет и старше перед назначением терапии.

Анализ данных фармакокинетического/фармакодинамического моделирования для 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показывает, что риск развития нейтропении во время двух первых циклов терапии может быть выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Подготовка препарата к введению

Восстановленную суспензию препарата Абраксан вводят в/в, с помощью инфузионной системы со встроенным фильтром, имеющим диаметр пор 15 мкм.

С соблюдением требований асептики приготовьте суспензию для инфузии следующим образом:

1. Снять с флакона защитный колпачок, протереть пробку спиртовым раствором.
2. При помощи стерильного шприца, медленно (в течение, как минимум, 1 мин) введите 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон. Иглу шприца следует направить таким образом, чтобы раствор стекал по стенке флакона.
3. Для предотвращения пенообразования избегать попадания раствора непосредственно на лиофилизат.
4. После того как весь раствор натрия хлорида будет введен во флакон, оставить его не менее чем на 5 мин для равномерного впитывания раствора лиофилизатом.
5. Аккуратно вращая и (или) переворачивая флакон в течение не менее 2 мин, добиться полного и равномерного растворения лиофилизата в объеме введенного раствора натрия хлорида с образованием однородной суспензии. Не допускать пенообразования.
6. При образовании пены или агломератов оставить флакон как минимум на 15 мин до полного оседания пены. В случае необходимости повторить вышеописанную процедуру до полного исчезновения агломератов.
7. Готовый к применению препарат представляет собой однородную полупрозрачную суспензию белого или белого с желтоватым оттенком цвета без видимых механических включений. Допускается некоторое осаждение восстановленной суспензии. При наличии осадка перед введением препарата следует снова, аккуратно переворачивая флакон, добиться однородности суспензии. Перед введением необходимо осмотреть суспензию на предмет наличия в ней любых видимых механических частиц. Если такие частицы обнаружены, не допускается введение восстановленной суспензии.
8. Каждый мл полученной суспензии содержит 5 мг альбумин-стабилизированного нанодисперсного паклитаксела (перед введением дополнительного разбавления не требуется). Общий объем суспензии для инфузии рассчитывают следующим образом:

объем инфузии (мл) = общая доза (мг)/5 (мг/мл).

1. Готовую суспензию в необходимом объеме, соответствующем рассчитанной дозе препарата, перенести в пустой стерильный инфузионный пакет из ПВХ (или не содержащий ПВХ). Применение для восстановления и введения препарата Абраксан устройств медицинского назначения (в частности, шприцев и пакетов для инфузий), в производстве которых в качестве смазывающего вещества используется силиконовое масло, может приводить к образованию белковых "нитей". В связи с этим, для устранения возможности попадания таких белковых "нитей" в кровоток, инфузию препарата Абраксан следует проводить с применением встроенного фильтра с размером пор 15 мкм. Такой фильтр удаляет указанные частицы, не изменяя физических и химических характеристик восстановленной суспензии препарата.

Применение фильтра с размером пор менее 15 мкм может приводить к его засорению и блокировке.

Учитывая возможность попадания препарата в околососудистые ткани, необходимо тщательно контролировать процесс введения препарата, своевременно выявляя возможные симптомы инфильтрации в месте в/в инъекции.

Ограничение времени введения препарата Абраксан до 30 мин, в соответствии с рекомендациями, уменьшает вероятность развития нежелательных реакций в месте инфузии.

Хранение готовой суспензии во флаконах

Применять сразу после разведения, при необходимости готовую суспензию можно хранить в холодильнике при температуре 2-8°С не более 8 ч. Хранить в защищенном от яркого света месте. Утилизировать неиспользованный препарат согласно локальным требованиям.

Хранение готовой суспензии в инфузионных пакетах

Готовый для введения препарат следует применять сразу после разведения. В случае необходимости, готовую суспензию в инфузионном пакете можно хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) в условиях обычной освещенности и применять не позднее чем через 8 ч после разведения.

Внутрь.

Препарат Имбрувика следует принимать 1 раз/сут, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой. Запрещается открывать, разламывать или разжевывать капсулы. Препарат Имбрувика не допускается запивать грейпфрутовым соком.

Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациенты с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для терапии пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия, составляет 560 мг (4 капсулы по 140 мг) 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов (в качестве монотерапии или в комбинации с анти-CD20-направленной терапией (с ритуксимабом или с обинутузумабом) или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом) и макроглобулинемии Вальденстрема (в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом) составляет 420 мг (3 капсулы по 140 мг) 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Дополнительная информация о бендамустине, ритуксимабе и обинутузумабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.

При применении в комбинации с анти-CD20-направленной терапией рекомендуется принимать препарат Имбрувика до анти-CD20-направленной терапии в случае их применения в один и тот же день.

Хроническая реакция "трансплантат против хозяина"

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронической реакции "трансплантат против хозяина" составляет 420 мг (3 капсулы по 140 мг) 1 раз/сут до прогрессирования заболевания, рецидива основной злокачественной опухоли или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Когда пациенту более не требуется терапия хронической реакции "трансплантат против хозяина", прием препарата Имбрувика должен быть прекращен с учетом клинической оценки состояния пациента.

Коррекция дозы

В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться. Если пациенту необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол), и возможная польза перевешивает вероятный риск, следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A.

В случае развития или усиления негематологической токсичности 3 степени и выше, нейтропении 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить.

После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (т.е. будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема препарата Имбрувика в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на 1 капсулу (на 140 мг/сут). При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Имбрувика. Рекомендуемые коррекции дозы для данных проявлений токсичности описаны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика

Пропуск дозы

Если очередная доза препарата Имбрувика не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (от 18 лет и младше). Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась.

Пациенты с нарушением функции почек. Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг/сут (2 капсулы). Для пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 140 мг/сут (1 капсула). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

• нейтропения (менее 1500/мм³);
• тяжелые нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности);
• повышенная чувствительность (к паклитакселу и альбумину человека).

С осторожностью: при угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после химио- или лучевой терапии), легких и средней степени тяжести нарушениях функции печени, заболеваниях сердца и легких, предшествующей терапии антрациклинами, нейропатии, острых инфекционных заболеваниях.

• повышенная чувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу или вспомогательным компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции почек;
• тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• пациенты, находящиеся на диализе;
• совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum));
• совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены).

С осторожностью

Препарат Имбрувика следует применять с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Препарат Имбрувика следует применять с осторожностью в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Наиболее частыми и клинически значимыми НЛР, развивающимися на фоне применения препарата Абраксан , являлись нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и нарушения со стороны ЖКТ.

Ниже описаны НЛР, зарегистрированные на фоне лечения препаратом Абраксан - в качестве монотерапии и в комбинации с гемцитабином - по всем возможным показаниям.

Определение частоты НЛР: очень часто (≥1/10), часто (<1/10, ≥1/100), нечасто (<1/100, ≥1/1000), редко (<1/1000, ≥1/10 000), очень редко (<1/10 000).

Рак молочной железы (монотерапия препаратом Абраксан )

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз, синусит; нечасто - кандидоз полости рта, назофарингит, флегмона, простой герпес, вирусные инфекции, пневмония, инфекции, ассоциированные с применением катетера, грибковые инфекции, опоясывающий лишай, инфекционные осложнения в месте инъекции, сепсис², нейтропенический сепсис².

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - метастатические боли, некроз опухоли.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения; часто - фебрильная нейтропения; редко - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - тяжелые реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия; нечасто - гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, депрессия, тревожность; нечасто - беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, нейропатия, гипестезия, парестезия; часто - периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, дисгевзия, головокружение, периферическая моторная нейропатия, атаксия, сенсорные нарушения, повышенная сонливость; нечасто - полинейропатия, снижение рефлексов/арефлексия, дискинезия, невралгия, потеря чувствительности, обморок, постуральное головокружение, нейрогенная боль, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, неясное зрение, синдром "сухого глаза", сухой кератоконъюнктивит, мадароз; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, нарушение зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивит, нарушения визуального восприятия, зуд в глазах, кератит; редко - кистозный макулярный отек².

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - боль в ушах, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, аритмия, суправентрикулярная тахикардия, "приливы" крови, повышение АД, лимфатические отеки; нечасто - снижение АД; "холодные" конечности, ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, AV-блокада², тромбозы.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальный пневмонит³, одышка, носовое кровотечение, фаринго-ларингеальные боли, кашель, ринит, ринорея; нечасто - кашель с мокротой, одышка при физической нагрузке, отек слизистой придаточных пазух носа, ослабленное дыхание, плевральный выпот, аллергический ринит, охриплость, сухость/заложенность носа, свистящее дыхание, тромбоэмболия/эмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит; часто - боль в животе, вздутие живота, боль в эпигастральной области, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипестезия слизистой оболочки полости рта; нечасто - дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость рта, боль в деснах, жидкий стул, эзофагит, боль внизу живота, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, боль во рту, ректальное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь; часто - повреждения ногтей, зуд, сухость кожи, эритема, поражения ногтевых пластин (изменения пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа), онихолизис (отслоение ногтей), гиперпигментация кожи, изменения ногтей; нечасто - болезненность ногтевого ложа, высыпания, болевые ощущения в кожных покровах, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации кожи, зудящая сыпь, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадез (полная потеря ногтя), эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, ночная потливость, макуло-папулезная сыпь, витилиго, гипотрихоз, чувство дискомфорта в ногтях, генерализованный зуд, повреждения кожных покровов, отек лица; очень редко - Синдром Стивенcа-Джонсона², токсический эпидермальный некролиз².

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; часто - боль в конечностях, боль в костях, боль в спине, судороги в мышцах, боль в дистальных отделах конечностей; нечасто - боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, боль в паху, мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боль в боку, чувство дискомфорта в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, поллакиурия, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - боль в молочной железе.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость, астения, повышение температуры; часто - периферические отеки, воспаление слизистой оболочки, боль, озноб, отек, слабость, снижение работоспособности, боль в груди, гриппоподобный синдром, недомогание, сонливость, гипертермия; нечасто - чувство дискомфорта в груди, нарушения походки, припухлость, реакции в месте инъекции; редко - экстравазация.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - уменьшение массы тела, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, снижение количества эритроцитов, снижение гематокрита, повышение температуры тела; нечасто - увеличение массы тела, гипербилирубинемия; повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гиперфосфатемия, гипергликемия, гипонатриемия, увеличение активности ЛДГ.

Травмы, интоксикация и осложнения манипуляций: нечасто - ушибы; редко - анамнестический радиационный феномен, радиационный пневмонит³.

¹ Частота реакций гиперчувствительности определена на основании одного определенно связанного с препаратом Абраксан случая в популяции 789 пациентов.

² Согласно пострегистрационному отчету по препарату Абраксан .

³ Частота пневмонита рассчитана на основании обобщенных данных 1310 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях препарата Абраксан , который назначали в виде монотерапии при раке молочной железы и по другим показаниям.

Аденокарцинома поджелудочной железы (препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином)

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - сепсис, пневмония, кандидоз полости рта.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто - панцитопения; нечасто - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ: очень часто - обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница, депрессия; нечасто - тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, дисгевзия, головная боль, головокружение; нечасто - паралич лицевого нерва.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение; нечасто - кистоидный отек желтого пятна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - застойная сердечная недостаточность, тахикардия, снижение и повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; часто - пневмонит, заложенность носа; нечасто - сухость глотки/полости носа.

С стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастральной области; часто - стоматит, обструкция кишечника, колит, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - холангит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь; часто - зуд, сухость кожи, заболевания ногтей, "приливы".

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия; часто - мышечная слабость, боль в костях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острая почечная недостаточность; нечасто - гемолитико-уремический синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость, периферические отеки, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - реакции в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - уменьшение массы тела, повышение активности АЛТ; часто - повышение активности АСТ, гипербилирубинемия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны системы кроветворения

В Таблице 4 представлены сведения о частоте и степени тяжести изменений показателей гематологических тестов у пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином или один гемцитабин.

Таблица 4. Патологические изменения показателей гематологических тестов у больных аденокарциномой поджелудочной железы

^a Оценивали данные 405 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан /гемцитабин.

^b Оценивали данные 388 пациентов на фоне лечения гемцитабином.

^c Оценивали данные 404 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан /гемцитабин.

Пострегистрационный опыт применения

В ходе пострегистрационного изучения препарата Абраксан были описаны случаи паралича черепно-мозговых нервов, пареза голосовых связок и редкие случаи тяжелых реакций гиперчувствительности.

Были также зарегистрированы редкие случаи снижения остроты зрения вследствие кистоидного отека желтого пятна сетчатки на фоне терапии препаратом Абраксан . Необходимо отменить Абраксан при постановке диагноза кистоидного отека желтого пятна сетчатки.

У некоторых пациентов, получавших предварительно капецитабин, отмечены случаи ладонно-подошвенной эритродистезии. В связи с тем, что сообщения о подобных осложнениях поступали спонтанно при клиническом применении препарата, их истинную частоту и причинно-следственную взаимосвязь определить невозможно.

Данные о побочных эффектах основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.

Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами (≥20%) являются: диарея, нейтропения, скелетно-мышечная боль, сыпь, кровотечения (например, кровоподтеки), тромбоцитопения, тошнота, лихорадка, артралгия и инфекции верхних дыхательных путей. Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами степени 3 и 4 (≥5%) являются: нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения, пневмония и артериальная гипертензия.

Побочные эффекты, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями и побочные эффекты, отмеченные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Побочные реакции, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, и побочные реакции, отмеченные в пострегистрационный период

¹ - включает несколько терминов нежелательных реакций
² - включает смертельные исходы
³ - выбран термин низкого уровня
⁴ - спонтанные сообщения во время пострегистрационного периода
⁵ - частота рассчитана с использованием данных клинических исследований монотерапии

Таблица 3. Побочные реакции, отмеченные с частотой ≥10% в ходе клинических исследований у пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина"

* - включает несколько терминов нежелательных реакций.

Прекращение терапии и снижение дозы вследствие возникновения побочных эффектов

Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика в связи с В-клеточными злокачественными опухолями, около 6% прекращали терапию вследствие возникновения побочных эффектов. Такие побочные действия включали пневмонию, фибрилляцию предсердий, тромбоцитопению, кровотечения, нейтропению, сыпь и артралгию.

Побочные эффекты, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 8% пациентов.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, 52% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечалась пневмония степени 3 и выше (12% пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 5% более молодых пациентов) и тромбоцитопения (12% пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 6% более молодых пациентов).

Механизм действия паклитаксела основан на его способности стимулировать сборку микротрубочек митотического веретена из димерных молекул тубулина и стабилизировать микротрубочки, подавляя их деполимеризацию. Это приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации микротубулярной сети в интерфазе митоза, а также вызывает образование аномальных скоплений микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и появление множественных звездообразных скоплений (астеров) в фазе митоза.

Абраксан содержит нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином, с размером наночастиц приблизительно 130 нм, в составе которых паклитаксел находится в некристаллическом (аморфном) состоянии. После в/в введения наночастицы быстро диссоциируют с образованием растворимых комплексов паклитаксела, связанного с альбумином, приблизительный размер которых составляет 10 нм. Известно, что альбумин регулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы, и в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что присутствие альбумина в препарате Абраксан стимулирует транспорт паклитаксела через слой клеток эндотелия. Была высказана гипотеза о том, что трансэндотелиальный транспорт опосредован транспортером альбумина gp-60, и отмечается повышение кумуляции паклитаксела в опухоли вследствие наличия альбумин-связывающего белка - кислого секретируемого белка, богатого цистеином (SPARC).

Механизм действия

Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Лимфоцитоз

В начале терапии у большинства пациентов (66%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов, получавших монотерапию препаратом Имбрувика, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат Имбрувика. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых месяцев лечения препаратом Имбрувика и обычно разрешается с медианой 8 и 14 недель у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов соответственно (значения времени разрешения лимфоцитоза составляли от 0.1 до 104 недель).

При применении препарата Имбрувика у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов в составе комбинированной терапии с бендамустином и ритуксимабом или с обинутузумабом лимфоцитоз отмечался редко (у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 6% пациентов в группе, принимавшей плацебо + бендамустин + ритуксимаб; и у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + обинутузумаб по сравнению с 1% пациентов в группе, принимавшей хлорамбуцил и обинутузумаб).

Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших препарат Имбрувика.

Агрегация тромбоцитов in vitro

В исследовании in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов в образцах из группы субъектов с наличием нарушения функции почек или получающих варфарин и из группы здоровых субъектов. Величина ингибирования индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов в группе субъектов, получающих аспирин, отмечалась реже, т.к. в такой группе индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов была понижена без участия ибрутиниба. Ибрутиниб не продемонстрировал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, связанной с 4 агонистами аденозина фосфата (АДФ), арахидоновой кислотой, ристоцетином и тромбиновым рецептором-активатором пептида 6 (ТРАП-6) в данных группах субъектов и у здоровых субъектов.

Эффекты в отношении интервала QT/QT_с и сердечной электрофизиологии

Эффекты ибрутиниба в отношении интервала QT_с оценивались у 20 здоровых добровольцев. В супратерапевтических дозах (1680 мг) ибрутиниб не увеличивал интервал QT_с до клинически значимой величины. Наибольшее значение верхней границы двухстороннего 90% доверительного интервала для средней разницы между ибрутинибом и плацебо составило менее 10 мс. Также наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QT_с (-5.3 мс; 90% доверительный интервал от -9.4 мс до -1.1 мс при C_max 719 нг/мл после приема супратерапевтической дозы 1680 мг), которое не являлось клинически значимым.

Фармакокинетика паклитаксела была изучена в клинических исследованиях при 30-минутной и 180-минутной инфузиях препарата Абраксан в дозах от 80 до 375 мг/м². Значения AUC для паклитаксела возрастали линейно, от 2653 нг×ч/мл до 16 736 нг×ч/мл, в диапазоне доз от 80 до 300 мг/м².

В исследовании с участием пациентов с распространенными солидными опухолями, параметры фармакокинетики паклитаксела после в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м² в течение 30 мин сравнивали с параметрами фармакокинетики после введения паклитаксела на основе растворителя в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч. Исходя из результатов анализа без учета компартментов, клиренс паклитаксела (43%) и его V_d (53%) были выше при введении препарата Абраксан , чем паклитаксела на основе растворителя. Различий терминального T_1/2 зарегистрировано не было.

В ходе исследования многократного в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м² 12 пациентам внутрииндивидуальная вариабельность значений системной экспозиции паклитаксела (AUC) составила 19% (разброс значений = 3.21-27.7%). Признаков кумуляции паклитаксела при проведении нескольких курсов терапии не регистрировалось.

Распределение

После введения препарата Абраксан пациентам с солидными опухолями паклитаксел равномерно распределялся в клетках крови и плазме. Связывание с белками плазмы - 94%.

Связывание паклитаксела с белками оценивалось методом ультрафильтрации в рамках исследования сравнения у одного и того же больного. Доля свободного паклитаксела была достоверно выше при применении препарата Абраксан (6.2%), чем при введении паклитаксела на основе растворителя (2.3%). Это обеспечивало значительно более высокие значения экспозиции несвязанной фракции паклитаксела при введении препарата Абраксан , чем паклитаксела на основе растворителя, даже при сопоставимых значениях общей экспозиции. Этот феномен, вероятно, обусловлен отсутствием связывания паклитаксела с мицеллами Cremophor EL, что наблюдается при использовании паклитаксела на основе растворителя. Согласно опубликованным исследованиям, в которых in vitro оценивали связь паклитаксела (в концентрациях от 0.1 до 50 мкг/мл) с белками плазмы крови человека, присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не оказывало влияния на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Учитывая результаты популяционного анализа фармакокинетики данных, общий V_d составляет примерно 1741 л, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание паклитаксела с белками ткани.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени и срезов тканей человека было показано, что паклитаксел метаболизируется преимущественно с образованием 6α-гидроксипаклитаксела, а также двух дополнительных метаболитов, присутствующих в меньших количествах (3'-n-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-n-дигидроксипаклитаксела). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами системы цитохрома CYP2C8, CYP3A4, и совместно CYP2C8 и CYP3A4 соответственно.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы после в/в капельного введения препарата Абраксан в течение 30 мин в дозе 260 мг/м² средняя кумулятивная экскреция с мочой неизмененного активного вещества соответствовала 4% от общей введенной дозы препарата; менее 1% от введенной дозы приходилось на выделяемые с мочой метаболиты 6α-гидроксипаклитаксел и 3'-n-гидроксипаклитаксел, что свидетельствует о значительном внепочечном клиренсе препарата. Паклитаксел преимущественно элиминируется посредством печеночного метаболизма и экскреции с желчью.

При введении препарата в терапевтической дозе от 80 до 300 мг/м², средний плазменный клиренс паклитаксела варьирует от 13 до 30 л/ч/м², а средний терминальный T_1/2 колеблется от 13 до 27 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени. Результаты проведенных клинических исследований продемонстрировали, что печеночная недостаточность легкой степени (общий билирубин >1 до ≤1.5×ВГН) не оказывала клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики паклитаксела. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин >1.5 до ≤3×ВГН) и тяжелой степени (общий билирубин >3 до ≤5×ВГН) отмечено снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22-26% и увеличение среднего значения AUC паклитаксела примерно на 20%. Печеночная недостаточность не влияла на среднее значение C_max паклитаксела. Кроме того, элиминация паклитаксела обратно пропорционально коррелировала с показателями общего билирубина, и прямо пропорционально - с показателями концентрации альбумина в плазме крови.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало отсутствие корреляции между функцией печени (по данным исходной концентрации альбумина или общего билирубина) и нейтропенией с учетом экспозиции препарата Абраксан .

Фармакокинетический анализ не проводили у пациентов с общим билирубином >5×ВГН или пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Нарушение функции почек. Почечная недостаточность легкой или средней степени (КК от ≥30 до <90 мл/мин) не оказывала клинически значимого влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела. Недостаточно данных фармакокинетического анализа для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и отсутствуют данные для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пожилые пациенты. В популяционный анализ фармакокинетики препарата Абраксан были включены данные пациентов в возрасте от 24 до 85 лет. Результаты его показали, что возраст не оказывает существенного влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥65 лет могут быть в большей степени предрасположены к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии, хотя возраст не влиял на экспозицию паклитаксела в плазме.

Другие внутренние факторы. Популяционный анализ фармакокинетики препарата Абраксан продемонстрировал, что пол, раса (монголоидная в сравнении с европеоидной) и тип солидных опухолей не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела. AUC паклитаксела у пациентов с массой тела 50 кг примерно на 25% ниже, чем у пациентов с массой тела 75 кг. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Всасывание

Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой времени достижения максимальной концентрации (T_max) 1-2 ч. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2.9% (90% доверительный интервал для значений от 2.1% до 3.9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг×ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение); при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов – 732±521 нг×ч/мл (680±517 нг×ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина" - 1159±583 нг×ч/мл. Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUC_last) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 мин до еды, через 30 мин после еды или через 2 ч после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97.3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. V_d составлял 683 л, а кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (V_d,ss/F) составляет около 10000 л.

Метаболизм

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C_ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата.

По результатам исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Выведение

Клиренс при в/в введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно.

T_1/2 ибрутиниба равен 4-6 ч.

После однократного перорального приема [¹⁴С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 ч, большая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% - почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше). По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пожилых пациентов (от 67 лет до 81 года) ожидается увеличение концентрации ибрутиниба в плазме крови на 14%. Необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста не подтверждена.

Дети и подростки (от 18 лет и младше). Исследований фармакокинетики препарата Имбрувика у пациентов в возрасте до 18 лет не проводилось.

Пол. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени (КК более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.

Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушением функции печени без злокачественных новообразований, принимавших препарат Имбрувика натощак в дозе 140 мг. AUC_last ибрутиниба увеличивалась в 2.7, 8.2 и 9.8 раза у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6, класс А по шкале Чайлд-Пью), средней (n=10, класс B по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (n=8, класс C по шкале Чайлд-Пью) степени соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени составляет 3.0%, 3.8% и 4.8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3.3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба (AUC_unbound,last) увеличивается примерно в 4.1, 9.8 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

Имеются лишь ограниченные данные об использовании паклитаксела у беременных. Предполагается, что при назначении во время беременности паклитаксел вызывает тяжелые врожденные дефекты. В экспериментальных исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность препарата.

Применение препарата Абраксан при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком. Учитывая возможные серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, Абраксан противопоказан кормящим женщинам. Женщины, которым показано лечение препаратом Абраксан , должны прекратить кормление грудью.

Фертильность

В исследованиях in vivo установлено, что паклитаксел обладает генотоксическим, тератогенным, эмбрио- и фетотоксическим действием, а также снижает репродуктивную функцию как у самцов (атрофия/дегенерация яичек), так и у самок (снижение количества случаев беременности и увеличение количества случаев гибели эмбрионов).

Абраксан вызывает бесплодие у самцов крыс. Поэтому, мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения, учитывая опасность развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Абраксан .

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после прекращения лечения препаратом Абраксан .

Мужчинам, принимающим препарат Абраксан , не следует участвовать в зачатии ребенка в течение всего курса терапии, а также в течение 6 месяцев после ее окончания.

Беременность

К настоящему моменту нет контролируемых исследований препарата Имбрувика у беременных женщин. По результатам исследований у животных препарат Имбрувика способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.

Препарат Имбрувика противопоказан к применению при беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Имбрувика. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии препаратом Имбрувика, а также в течение 1 месяца после окончания терапии. Если у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии препаратом Имбрувика, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.

Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка и донорства спермы во время терапии препаратом Имбрувика и в течение 3 месяцев после ее завершения.

Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших данный препарат перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9.5 раз выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих препарат в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердца и крупных сосудов). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/сут и выше (примерно в ≥5.6 раз выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода.

Ибрутиниб также применялся перорально у беременных кроликов в течение периода органогенеза в дозах 5, 15 и 45 мг/кг/сут. При применении в дозах 15 мг/кг/сут и выше ибрутиниб вызывал пороки развития скелета (сращение сегментов грудины), а при применении в дозе 45 мг/кг/сут ибрутиниб увеличивал частоту возникновения постимплантационной гибели плода. Ибрутиниб вызывал пороки развития плода у кроликов при применении в дозе 15 мг/кг/сут (при этом концентрация ибрутиниба в крови примерно в 2 раза выше таковой у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или лимфомой маргинальной зоны, принимающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут, и примерно в 2.8 раз выше концентрации ибрутиниба в крови у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или с макроглобулинемией Вальденстрема, принимающих ибрутиниб в дозе 420 мг/сут).

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком у человека, и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Имбрувика.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности).

Применение препарата противопоказано в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста не подтверждена.

Абраксан следует вводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами, и при наличии условий, необходимых для купирования возможных осложнений.

Абраксан не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме перечисленных в разделе "Подготовка препарата к в/в введению".

Гиперчувствительность

В редких случаях отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. очень редко - анафилактические реакции с летальным исходом. При появлении у пациента симптомов гиперчувствительности, лечение препаратом должно быть немедленно прекращено без последующего возобновления. Пациенту следует назначить симптоматическую терапию.

Гематологическая токсичность

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) во время лечения препаратом Абраксан наблюдается часто. Нейтропения носит дозозависимый характер и является основным фактором, ограничивающим дозу препарата.

Во время лечения препаратом Абраксан необходим регулярный контроль картины периферической крови.

Повторные курсы лечения препаратом Абраксан следует проводить только при восстановлении числа нейтрофилов выше 1500/мм³, а тромбоцитов - выше 100 000/мм³.

Нейропатия

При лечении препаратом Абраксан часто развивается сенсорная нейропатия, хотя ее тяжелые формы диагностируются нечасто. В случае сенсорной нейропатии 1 или 2 степени тяжести, как правило, не требуется снижения дозы препарата. При развитии выраженной сенсорной нейропатии (3 степени тяжести) на фоне монотерапии препаратом Абраксан следует приостановить лечение до облегчения симптомов до 1-2 степени и снизить дозу препарата Абраксан при проведении всех последующих курсов. При развитии сенсорной нейропатии ≥3 степени на фоне комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином, необходимо отложить введение препарата Абраксан , продолжив терапию гемцитабином в неизменной дозе. Терапию препаратом Абраксан в сниженной дозе возобновляют после уменьшения выраженности периферической нейропатии до 0 или 1 степени.

Сепсис

Сепсис был зарегистрирован у 5% пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином, независимо от наличия у них нейтропении. Осложнения рака поджелудочной железы, в особенности обструкция желчевыводящих путей и наличие билиарного стента, являлись основными факторами риска развития сепсиса. При повышении у пациента температуры тела (независимо от количества нейтрофилов) необходимо начать терапию антибиотиками широкого спектра действия. При развитии фебрильной нейтропении следует отложить введение препарата Абраксан и гемцитабина до нормализации температуры тела и восстановления абсолютного количества нейтрофилов ≥1500 клеток/мм³, а затем возобновить лечение обоими препаратами в сниженной дозе.

Пневмонит

Пневмонит был зарегистрирован у 1% пациентов, которые получали монотерапию препаратом Абраксан , и у 4% пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционной этиологии заболевания и подтверждения диагноза пневмонита необходимо отменить лечение препаратом Абраксан и гемцитабином (без возможности его возобновления), и немедленно начать соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия.

Гепатотоксичность

Т.к. у пациентов с нарушениями функции печени вероятность проявления токсичности паклитаксела увеличивается, препарат Абраксан следует применять у них с осторожностью. В связи с более высоким риском развития токсических реакций, особенно миелосупрессии, у пациентов с нарушением функции печени необходимо постоянно контролировать картину крови.

Препарат Абраксан не следует применять у пациентов, у которых концентрация билирубина >5×ВГН или АСТ >10×ВГН. Кроме того, препарат Абраксан не рекомендуется применять у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы при наличии у них печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести (общий билирубин >1.5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН).

Кардиотоксичность

У пациентов, получающих Абраксан , были зарегистрированы единичные случаи застойной сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции. При этом у большинства пациентов в анамнезе отмечались заболевания сердца или применение кардиотоксических средств, таких как антрациклины. Таким образом, пациенты, получающие Абраксан , должны находится под постоянным наблюдением врача для контроля за состоянием сердца.

Метастазы в ЦНС

Эффективность и безопасность препарата Абраксан у пациентов с метастазами в ЦНС не определена. Обычно метастазы в ЦНС плохо контролируются системной химиотерапией.

Желудочно-кишечные симптомы

При появлении на фоне лечения препаратом Абраксан тошноты, рвоты и диареи у пациентов можно применять стандартные противорвотные и противодиарейные средства.

Пожилые пациенты ( старше 75 лет)

У пациентов в возрасте 75 лет и старше не отмечено преимуществ комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. У пациентов очень пожилого возраста (≥75 лет) на фоне терапии комбинацией препарата Абраксан и гемцитабина отмечалось повышение частоты серьезных НЛР, а также НЛР, приводивших к досрочному завершению терапии, в т.ч. гематологической токсичности, периферической невропатии, снижения аппетита и дегидратации. Пациенты с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте ≥75 лет должны находиться под тщательным наблюдением для оценки переносимости комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином. При этом особое внимание следует уделять их общему состоянию, сопутствующим заболеваниям и повышенному риску инфекций.

Прочее

Принимая во внимание ограниченность имеющихся данных, не обнаружено явного преимущества комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином в виде увеличения продолжительности общей выживаемости у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы с нормальными значениями CA 19-9 до начала лечения.

Не следует добавлять эрлотиниб к комбинации препарата Абраксан и гемцитабина.

Вспомогательные вещества

После восстановления 1 мл препарата Абраксан содержит 0.183 ммоль или 4.2 мг натрия. Это следует иметь в виду пациентам, соблюдающим диету с ограничением потребления натрия.

Препарат Абраксан представляет собой альбумин-стабилизированный нанодисперсный паклитаксел, фармакологические свойства которого могут в значительной степени отличаться от свойств других препаратов паклитаксела. Не применять вместе и не заменять другими лекарственными формами паклитаксела.

Концентрация готовой суспензии составляет 5 мг/мл, перед введением не разбавлять.

Предосторожности

При работе с препаратом Абраксан следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами и правила их уничтожения. Подготовкой препарата для введения должен заниматься специально обученный персонал в оборудованном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Рекомендуется пользоваться защитными перчатками, очками и защитной одеждой. Следует избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При попадании препарата на кожу, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. При этом могут возникнуть ощущения покалывания/жжения и покраснение кожи. При попадании препарата Абраксан на слизистые оболочки следует тщательно промыть пораженный участок водой. Вдыхание паклитаксела может вызвать одышку, боль в груди, ощущение жжения в глазах, боль в горле и тошноту.

Беременные сотрудницы не должны работать с препаратом Абраксан .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Абраксан оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В то же время, Абраксан способен вызывать побочные реакции, в частности утомление (очень часто) и головокружение (часто), которые могут оказывать влияние на способность пациентов к управлению транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами при развитии утомляемости или головокружения.

Геморрагические осложнения

Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших препарат Имбрувика, с тромбоцитопенией и без нее. Они включали как незначительные кровотечения, например, кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые кровотечения (некоторые из них являлись фатальными), включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.

В исследовании функции тромбоцитов in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. Применение антикоагулянтов или антиагрегантов совместно с препаратом Имбрувика увеличивает риск значимых кровотечений. При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риск и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика. Необходимо отслеживать признаки и симптомы кровотечений.

Применение добавок к пище, таких как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.

Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.

Лейкостаз

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Инфекции

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо рассмотреть проведение профилактики инфекций в соответствии со стандартами терапии у пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций. У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались случаи возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивации гепатита B неизвестного происхождения.

Также наблюдались случаи гепатита Е, который может быть хроническим.

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов инфекций (таких как лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота, желтуха и отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени), а также проводить надлежащую терапию по показаниям.

Цитопении

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)

Случаи ИЗЛ отмечались у пациентов, принимавших препарат Имбрувика. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для ИЗЛ. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию препаратом Имбрувика и провести соответствующую терапию ИЗЛ. В случае персистирования симптомов ИЗЛ необходимо оценить пользу и риски терапии препаратом Имбрувика и следовать указаниями по коррекции его дозы.

Сердечные аритмии и сердечная недостаточность

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, наблюдались смертельные и серьезные аритмии или сердечная недостаточность. Пациенты со значительными сопутствующими заболеваниями сердца могут подвергаться большему риску развития нежелательных явлений, включая внезапные кардиологические явления со смертельным исходом. Фибрилляция, трепетание предсердий, желудочковые тахиаритмии и сердечная недостаточность отмечались в особенности у пациентов с острыми инфекциями или с наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений, включая гипертензию, сахарный диабет, и с сердечными аритмиями в анамнезе. Перед началом приема препарата Имбрувика следует провести соответствующую клиническую оценку анамнеза и функции сердца. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения на предмет выявления признаков клинического ухудшения сердечной функции и находиться под клиническим контролем. Следует рассмотреть возможность дальнейшего обследования (например, ЭКГ, эхокардиограмма), как показано пациентам с сердечно-сосудистыми проблемами. Для признаков и симптомов, которые сохраняются, необходимо оценить соотношение польза/риск терапии препаратом Имбрувика, и при необходимости провести коррекцию дозы.

Эффекты в отношении интервала QT

В ходе клинических исследований препарат Имбрувика вызывал незначительное укорочение интервала QT_cF (в среднем на 7.5 мсек). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности препарата неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QT_c (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли отмечался во время терапии препаратом Имбрувика. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли присутствует у пациентов, имевших большую опухолевую нагрузку до начала терапии. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и предпринимать соответствующие меры предосторожности.

Немеланомные злокачественные новообразования кожи

У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались немеланомные злокачественные новообразования кожи. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения немеланомных злокачественных новообразований кожи.

Артериальная гипертензия

У пациентов, получающих терапию препаратом Имбрувика, отмечалась артериальная гипертензия. Во время терапии препаратом Имбрувика необходимо регулярно измерять АД у пациентов, а также при необходимости инициировать или корректировать антигипертензивную терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, принимающих препарат Имбрувика, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

Специальных исследований взаимодействия паклитаксела с другими препаратами не проводилось.

В связи с тем, что метаболизм паклитаксела частично опосредован изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, следует с осторожностью применять препарат Абраксан совместно с ингибиторами указанных изоферментов (включая кетоконазол и другие противогрибковые средства – производные имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), т.к. токсичность паклитаксела можетувеличиваться по мере возрастания экспозиции паклитаксела. Назначение паклитаксела одновременно с индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) не рекомендуется в связи с возможным уменьшением эффективности из-за снижения экспозиции паклитаксела.

Паклитаксел и гемцитабин имеют различные пути метаболизма. Клиренс паклитаксела обусловлен, главным образом, метаболизмом, катализируемым изоферментами CYP2C8 и CYP3A4, с последующей экскрецией с желчью; гемцитабин инактивируется цитидиндезаминазой с последующей экскрецией с мочой. Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Абраксан и гемцитабина у человека не проводили.

Препарат Абраксан показан в качестве монотерапии рака молочной железы или в комбинации с гемцитабином для лечения аденокарциномы поджелудочной железы. Препарат Абраксан не следует комбинировать с другими противоопухолевыми средствами.

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A4.

Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме

Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку умеренные и мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 способны повышать концентрацию ибрутиниба.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (C_max и AUC_0-last) в 29 и 24 раза соответственно. В исследовании взаимодействия между лекарственными препаратами у пациентов с B-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с вориконазолом увеличивало C_max и AUC ибрутиниба в 6.7 и 5.7 раза соответственно. В клинических исследованиях максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A4. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A4 не было выявлено значимого увеличения токсичности. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно с препаратом Имбрувика при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в таблице 4. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми остальными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 4.

Умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4

У пациентов с B-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с ингибитором изофермента CYP3A4 эритромицином увеличивало C_max и AUC ибрутиниба в 3.4 и 3.0 раза соответственно. Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу препарата Имбрувика, согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 4.

Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы

* Следует наблюдать за нежелательными явлениями препарата Имбрувика и при необходимости приостанавливать терапию или проводить коррекцию дозы.

** Позаконазол в дозе 200 мг внутрь в виде суспензии 3 раза/сут или 400 мг внутрь в виде суспензии 2 раза/сут; 300 мг в виде в/в инъекций 1 раз/сут; 300 мг внутрь в виде таблеток пролонгированного действия 1 раз/сут.

После отмены ингибитора изофермента CYP3A4 терапию препаратом Имбрувика продолжают в первоначальной дозе.

Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме

В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба

По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования CYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Однако в исследовании лекарственного взаимодействия у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями ибрутиниб при однократном приеме в дозе 560 мг не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама. В ходе того же исследования терапия ибрутинибом в дозе 560 мг в сутки в течение 2 недель не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама и субстрата CYP2B6 бупропиона.

По результатам исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина или других основных транспортеров, за исключением OCT2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами P-гликопротеина. Ибрутиниб является слабым ингибитором P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) следует принимать с интервалом не менее 6 ч до или после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).

Лечение: специфический антидот паклитаксела неизвестен. В случае передозировки препарата Абраксан проводят симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за пациентом. Лечение должно быть направлено на основные прогнозируемые осложнения (миелосупрессию, мукозит и периферическую невропатию).

Данные о передозировке препаратом Имбрувика ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12.5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для препарата Имбрувика отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.