Абраксан и Кадсила

• терапия второй и последующих линий у пациентов с метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной химиотерапии (или при наличии противопоказаний), а также при рецидиве заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии;
• в комбинации с гемцитабином - в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

• лечение пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получавших лечение трастузумабом и таксаном (последовательно или в комбинации), которые получали предшествующее лечение метастатического заболевания или у которых произошло прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии;
• адъювантная терапия пациентов с ранним HER2-положительным раком молочной железы и инвазивной остаточной опухолью после неоадъювантной терапии таксаном и трастузумабом.

Абраксан следует вводить только под наблюдением квалифицированного онколога в отделениях, предназначенных для лечения цитотоксическими препаратами. Препарат не следует заменять или применять вместе с другими лекарственными формами паклитаксела.

Рак молочной железы

Абраксан вводят в/в капельно в течение 30 мин в дозе 260 мг/м² 1 раз в 3 недели.

Изменение дозы препарата при лечении рака молочной железы

При развитии тяжелой нейтропении (число нейтрофилов менее 500/мм³ в течение 1 недели или более) или тяжелой сенсорной невропатии необходимо снизить дозу препарата Абраксан до 220 мг/м² при проведении всех последующих курсов терапии.

При повторном развитии тяжелой формы нейтропении или тяжелой сенсорной нейропатии необходимо снизить дозу до 180 мг/м².

Абраксан не следует применять, пока количество нейтрофилов не восстановится до уровня выше 1500/мм³, а количество тромбоцитов - до уровня выше 100 000/мм³. У пациентов с сенсорной невропатией 3 степени следует приостановить лечение до уменьшения выраженности невропатии до 1 или 2 степени с последующим снижением дозы препарата Абраксан для всех последующих курсов терапии.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Абраксан в комбинации с гемцитабином вводят в/в. Абраксан в дозе 125 мг/м² вводят в течение 30 мин в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Гемцитабин в рекомендуемой дозе 1000 мг/м² вводят в течение 30 мин сразу же по завершении введения препарата Абраксан , в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Изменение дозы при лечении аденокарциномы поджелудочной железы

Таблица 1. Снижение дозы препаратов у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Таблица 2. Изменение дозы при нейтропении и/или тромбоцитопении в начале или в середине цикла у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Таблица 3. Изменение дозы препаратов при развитии прочих нежелательных лекарственных реакций (НЛР) у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

^a см. Таблицу 1 для понижения уровня доз

Особые группы пациентов

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 до ≤1.5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН) не требуется изменение дозы, независимо от показания. Следует применять те же дозы препарата, как и у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов метастатическим раком молочной железы с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (общий билирубин >1.5 до ≤5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН) рекомендуется понизить дозу на 20%. Эту уменьшенную дозу можно повысить до нормальной терапевтической дозы (как у пациентов с нормальной функцией печени) в том случае, если пациент хорошо перенес первые два цикла терапии.

Для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы и нарушениями функций печени средней или тяжелой степени тяжести данных недостаточно, что не позволяет разработать рекомендации относительно изменения дозы препарата Абраксан .

Для пациентов с концентрацией общего билирубина >5×ВГН и активностью АСТ >10×ВГН, независимо от показаний, данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования недостаточно.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК от ≥30 до <90 мл/мин) изменение стартовой дозы препарата Абраксан не требуется. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с тяжелой и терминальной (КК <30 мл/мин) стадиями почечной недостаточности.

Безопасность и эффективность препарата Абраксан у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучали. Данные по применению препарата Абраксан у пациентов детского возраста при раке молочной железы или аденокарциноме поджелудочной железы отсутствуют.

Для пациентов в возрасте 65 лет и старше дополнительного снижения дозы препарата, помимо рекомендованного для всех пациентов, не предусмотрено.

Необходимо внимательно оценить состояние пациента с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет и старше перед назначением терапии.

Анализ данных фармакокинетического/фармакодинамического моделирования для 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показывает, что риск развития нейтропении во время двух первых циклов терапии может быть выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Подготовка препарата к введению

Восстановленную суспензию препарата Абраксан вводят в/в, с помощью инфузионной системы со встроенным фильтром, имеющим диаметр пор 15 мкм.

С соблюдением требований асептики приготовьте суспензию для инфузии следующим образом:

1. Снять с флакона защитный колпачок, протереть пробку спиртовым раствором.
2. При помощи стерильного шприца, медленно (в течение, как минимум, 1 мин) введите 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон. Иглу шприца следует направить таким образом, чтобы раствор стекал по стенке флакона.
3. Для предотвращения пенообразования избегать попадания раствора непосредственно на лиофилизат.
4. После того как весь раствор натрия хлорида будет введен во флакон, оставить его не менее чем на 5 мин для равномерного впитывания раствора лиофилизатом.
5. Аккуратно вращая и (или) переворачивая флакон в течение не менее 2 мин, добиться полного и равномерного растворения лиофилизата в объеме введенного раствора натрия хлорида с образованием однородной суспензии. Не допускать пенообразования.
6. При образовании пены или агломератов оставить флакон как минимум на 15 мин до полного оседания пены. В случае необходимости повторить вышеописанную процедуру до полного исчезновения агломератов.
7. Готовый к применению препарат представляет собой однородную полупрозрачную суспензию белого или белого с желтоватым оттенком цвета без видимых механических включений. Допускается некоторое осаждение восстановленной суспензии. При наличии осадка перед введением препарата следует снова, аккуратно переворачивая флакон, добиться однородности суспензии. Перед введением необходимо осмотреть суспензию на предмет наличия в ней любых видимых механических частиц. Если такие частицы обнаружены, не допускается введение восстановленной суспензии.
8. Каждый мл полученной суспензии содержит 5 мг альбумин-стабилизированного нанодисперсного паклитаксела (перед введением дополнительного разбавления не требуется). Общий объем суспензии для инфузии рассчитывают следующим образом:

объем инфузии (мл) = общая доза (мг)/5 (мг/мл).

1. Готовую суспензию в необходимом объеме, соответствующем рассчитанной дозе препарата, перенести в пустой стерильный инфузионный пакет из ПВХ (или не содержащий ПВХ). Применение для восстановления и введения препарата Абраксан устройств медицинского назначения (в частности, шприцев и пакетов для инфузий), в производстве которых в качестве смазывающего вещества используется силиконовое масло, может приводить к образованию белковых "нитей". В связи с этим, для устранения возможности попадания таких белковых "нитей" в кровоток, инфузию препарата Абраксан следует проводить с применением встроенного фильтра с размером пор 15 мкм. Такой фильтр удаляет указанные частицы, не изменяя физических и химических характеристик восстановленной суспензии препарата.

Применение фильтра с размером пор менее 15 мкм может приводить к его засорению и блокировке.

Учитывая возможность попадания препарата в околососудистые ткани, необходимо тщательно контролировать процесс введения препарата, своевременно выявляя возможные симптомы инфильтрации в месте в/в инъекции.

Ограничение времени введения препарата Абраксан до 30 мин, в соответствии с рекомендациями, уменьшает вероятность развития нежелательных реакций в месте инфузии.

Хранение готовой суспензии во флаконах

Применять сразу после разведения, при необходимости готовую суспензию можно хранить в холодильнике при температуре 2-8°С не более 8 ч. Хранить в защищенном от яркого света месте. Утилизировать неиспользованный препарат согласно локальным требованиям.

Хранение готовой суспензии в инфузионных пакетах

Готовый для введения препарат следует применять сразу после разведения. В случае необходимости, готовую суспензию в инфузионном пакете можно хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) в условиях обычной освещенности и применять не позднее чем через 8 ч после разведения.

Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин (трастузумаб).

Препарат Кадсила должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила . Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила ) и номер серии. Замена препарата Кадсила на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.

Рекомендуемая доза препарата Кадсила составляет 3.6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде в/в капельной инфузии.

Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и, по меньшей мере, в течение 90 мин после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов.

Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 мин, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 мин после окончания инфузии.

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила при появлении у пациента признаков инфузионной реакции. В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.

Длительность терапии

У пациентов с ранним раком молочной железы терапию препаратом Кадсила следует продолжать в течение 14 циклов или до рецидива заболевания или непереносимой токсичности.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы терапию препаратом Кадсила следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

Пропуск в плановом введении

При пропуске в плановом введении препарата Кадсила необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузий может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.

Коррекция дозы

Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила . Соответствующие рекомендации приведены ниже в таблицах 1-2.

Если дозу препарата Кадсила пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя.

Таблица 1. Схема снижения дозы препарата Кадсила

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила

* Перед началом терапии препаратом Кадсила .

Особые указания по дозированию

Коррекции начальной дозы препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется. Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Эффективность и безопасность препарата Кадсила у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степени тяжести не требуется. Необходимость коррекции дозы у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности (КК <30 мл/мин), не установлена.

Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется (см. подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов" раздела "Фармакокинетика"). Исследования препарата Кадсила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. При применении препарата Кадсила у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени следует проявлять осторожность в связи с известной гепатотоксичностью препарата (см. раздел "Особые указания").

Подготовка к введению

Препарат Кадсила вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Препарат Кадсила несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Препарат Кадсила нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Кадсила совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс).

При проведении инфузии с использованием 0.9% раствора натрия хлорида обязательно применение инфузионной системы со встроенным инфузионным фильтром из полиэфирсульфона (PES) с диаметром пор 0.2-0.22 мкм.

В случае использования 0.45% раствора натрия хлорида применение встроенного инфузионного фильтра из полиэфирсульфона с диаметром пор 0.2-0.22 мкм не требуется.

Раствор препарата Кадсила не содержит консервантов и предназначен для однократного использования.

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора) для приготовления раствора для инфузий

1. Стерильным шприцем медленно ввести 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг трастузумаба эмтанзина, или 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг трастузумаба эмтанзина. Концентрация получившегося раствора должна составить 20 мг/мл.
2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать!

Перед использованием концентрат, полученный после растворения лиофилизата, необходимо визуально проверить на предмет отсутствия инородных включений, изменения цвета или помутнения. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать сразу после растворения лиофилизата. Допускается хранение концентрата в течение 24 ч при температуре 2-8°С при условии, что растворение проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Не замораживать!

Если по истечении данного срока концентрат не использован, его следует утилизировать.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

1. Определить требуемую дозу (мг/кг) препарата Кадсила .
2. Определить объем концентрата для приготовления раствора для инфузий, необходимый для введения требуемой дозы препарата Кадсила , по следующей формуле:

Объем (мл) = масса тела (кг) × доза (мг/кг) / 20 (мг/мл) (концентрация восстановленного раствора)

1. Отобрать необходимый объем из флакона с концентратом и ввести его в инфузионный пакет из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс) с 250 мл 0.45% или 0.9% раствора натрия хлорида.
2. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать!

Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч перед использованием, если приготовление раствора проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Во время хранения раствора для инфузии, приготовленного с использованием 0.9% раствора натрия хлорида, допускается образование видимых частиц. Не замораживать!

• нейтропения (менее 1500/мм³);
• тяжелые нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности);
• повышенная чувствительность (к паклитакселу и альбумину человека).

С осторожностью: при угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после химио- или лучевой терапии), легких и средней степени тяжести нарушениях функции печени, заболеваниях сердца и легких, предшествующей терапии антрациклинами, нейропатии, острых инфекционных заболеваниях.

• повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину и к другим компонентам препарата;
• инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии;
• почечная недостаточность тяжелой степени, включая терминальную стадию (КК <30 мл/мин);
• тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), повышение активности печеночных аминотрансфераз >3×ВГН при концентрации общего билирубина >2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены);
• узловая регенеративная гиперплазия печени;
• симптоматическая застойная сердечная недостаточность;
• застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
• одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией;
• серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии;
• инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 мес перед началом лечения;
• количество тромбоцитов <100000/мм³ перед началом лечения;
• периферическая невропатия ≥3 степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность применения не установлены);
• диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

С осторожностью: нарушение функции печени легкой или умеренной степени тяжести; значение фракции выброса левого желудочка сердца <50% перед началом лечения; дисфункция левого желудочка; одновременное проведение антикоагулянтной и/или антитромбоцитарной терапии.

Наиболее частыми и клинически значимыми НЛР, развивающимися на фоне применения препарата Абраксан , являлись нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и нарушения со стороны ЖКТ.

Ниже описаны НЛР, зарегистрированные на фоне лечения препаратом Абраксан - в качестве монотерапии и в комбинации с гемцитабином - по всем возможным показаниям.

Определение частоты НЛР: очень часто (≥1/10), часто (<1/10, ≥1/100), нечасто (<1/100, ≥1/1000), редко (<1/1000, ≥1/10 000), очень редко (<1/10 000).

Рак молочной железы (монотерапия препаратом Абраксан )

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз, синусит; нечасто - кандидоз полости рта, назофарингит, флегмона, простой герпес, вирусные инфекции, пневмония, инфекции, ассоциированные с применением катетера, грибковые инфекции, опоясывающий лишай, инфекционные осложнения в месте инъекции, сепсис², нейтропенический сепсис².

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - метастатические боли, некроз опухоли.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения; часто - фебрильная нейтропения; редко - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - тяжелые реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия; нечасто - гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, депрессия, тревожность; нечасто - беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, нейропатия, гипестезия, парестезия; часто - периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, дисгевзия, головокружение, периферическая моторная нейропатия, атаксия, сенсорные нарушения, повышенная сонливость; нечасто - полинейропатия, снижение рефлексов/арефлексия, дискинезия, невралгия, потеря чувствительности, обморок, постуральное головокружение, нейрогенная боль, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, неясное зрение, синдром "сухого глаза", сухой кератоконъюнктивит, мадароз; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, нарушение зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивит, нарушения визуального восприятия, зуд в глазах, кератит; редко - кистозный макулярный отек².

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - боль в ушах, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, аритмия, суправентрикулярная тахикардия, "приливы" крови, повышение АД, лимфатические отеки; нечасто - снижение АД; "холодные" конечности, ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, AV-блокада², тромбозы.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальный пневмонит³, одышка, носовое кровотечение, фаринго-ларингеальные боли, кашель, ринит, ринорея; нечасто - кашель с мокротой, одышка при физической нагрузке, отек слизистой придаточных пазух носа, ослабленное дыхание, плевральный выпот, аллергический ринит, охриплость, сухость/заложенность носа, свистящее дыхание, тромбоэмболия/эмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит; часто - боль в животе, вздутие живота, боль в эпигастральной области, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипестезия слизистой оболочки полости рта; нечасто - дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость рта, боль в деснах, жидкий стул, эзофагит, боль внизу живота, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, боль во рту, ректальное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь; часто - повреждения ногтей, зуд, сухость кожи, эритема, поражения ногтевых пластин (изменения пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа), онихолизис (отслоение ногтей), гиперпигментация кожи, изменения ногтей; нечасто - болезненность ногтевого ложа, высыпания, болевые ощущения в кожных покровах, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации кожи, зудящая сыпь, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадез (полная потеря ногтя), эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, ночная потливость, макуло-папулезная сыпь, витилиго, гипотрихоз, чувство дискомфорта в ногтях, генерализованный зуд, повреждения кожных покровов, отек лица; очень редко - Синдром Стивенcа-Джонсона², токсический эпидермальный некролиз².

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; часто - боль в конечностях, боль в костях, боль в спине, судороги в мышцах, боль в дистальных отделах конечностей; нечасто - боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, боль в паху, мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боль в боку, чувство дискомфорта в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, поллакиурия, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - боль в молочной железе.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость, астения, повышение температуры; часто - периферические отеки, воспаление слизистой оболочки, боль, озноб, отек, слабость, снижение работоспособности, боль в груди, гриппоподобный синдром, недомогание, сонливость, гипертермия; нечасто - чувство дискомфорта в груди, нарушения походки, припухлость, реакции в месте инъекции; редко - экстравазация.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - уменьшение массы тела, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, снижение количества эритроцитов, снижение гематокрита, повышение температуры тела; нечасто - увеличение массы тела, гипербилирубинемия; повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гиперфосфатемия, гипергликемия, гипонатриемия, увеличение активности ЛДГ.

Травмы, интоксикация и осложнения манипуляций: нечасто - ушибы; редко - анамнестический радиационный феномен, радиационный пневмонит³.

¹ Частота реакций гиперчувствительности определена на основании одного определенно связанного с препаратом Абраксан случая в популяции 789 пациентов.

² Согласно пострегистрационному отчету по препарату Абраксан .

³ Частота пневмонита рассчитана на основании обобщенных данных 1310 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях препарата Абраксан , который назначали в виде монотерапии при раке молочной железы и по другим показаниям.

Аденокарцинома поджелудочной железы (препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином)

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - сепсис, пневмония, кандидоз полости рта.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто - панцитопения; нечасто - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ: очень часто - обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница, депрессия; нечасто - тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, дисгевзия, головная боль, головокружение; нечасто - паралич лицевого нерва.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение; нечасто - кистоидный отек желтого пятна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - застойная сердечная недостаточность, тахикардия, снижение и повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; часто - пневмонит, заложенность носа; нечасто - сухость глотки/полости носа.

С стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастральной области; часто - стоматит, обструкция кишечника, колит, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - холангит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь; часто - зуд, сухость кожи, заболевания ногтей, "приливы".

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия; часто - мышечная слабость, боль в костях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острая почечная недостаточность; нечасто - гемолитико-уремический синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость, периферические отеки, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - реакции в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - уменьшение массы тела, повышение активности АЛТ; часто - повышение активности АСТ, гипербилирубинемия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны системы кроветворения

В Таблице 4 представлены сведения о частоте и степени тяжести изменений показателей гематологических тестов у пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином или один гемцитабин.

Таблица 4. Патологические изменения показателей гематологических тестов у больных аденокарциномой поджелудочной железы

^a Оценивали данные 405 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан /гемцитабин.

^b Оценивали данные 388 пациентов на фоне лечения гемцитабином.

^c Оценивали данные 404 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан /гемцитабин.

Пострегистрационный опыт применения

В ходе пострегистрационного изучения препарата Абраксан были описаны случаи паралича черепно-мозговых нервов, пареза голосовых связок и редкие случаи тяжелых реакций гиперчувствительности.

Были также зарегистрированы редкие случаи снижения остроты зрения вследствие кистоидного отека желтого пятна сетчатки на фоне терапии препаратом Абраксан . Необходимо отменить Абраксан при постановке диагноза кистоидного отека желтого пятна сетчатки.

У некоторых пациентов, получавших предварительно капецитабин, отмечены случаи ладонно-подошвенной эритродистезии. В связи с тем, что сообщения о подобных осложнениях поступали спонтанно при клиническом применении препарата, их истинную частоту и причинно-следственную взаимосвязь определить невозможно.

Ранний рак молочной железы

Наиболее частыми (>25%) нежелательными реакциями являются повышенная утомляемость, тошнота, повышение активности печеночных аминотрансфераз, костно-мышечная боль, кровотечение, тромбоцитопения, головная боль, периферическая невропатия и артралгия.

Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC AE, версия 3) являются тромбоцитопения и повышение АД.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - дисфункция левого желудочка, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение, кашель; часто - одышка, пневмонит.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, периферическая невропатия, головокружение; часто - нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия).

Психические нарушения: очень часто - бессонница.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, сухость глаз, затуманивание зрения, конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, запор, стоматит, рвота, сухость во рту, диарея, боль в животе; часто - диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - узловая регенеративная гиперплазия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь.

Со стороны иммунной системы: часто - лекарственная гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - инфузионные реакции, радиационный пневмонит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто - повышение активности ЩФ в крови, повышение общего билирубина.

Прочие: очень часто - кровотечения*, повышенная утомляемость, повышение температуры тела; часто - озноб, периферические отеки; нечасто - астения.

* Включая одно явление с летальным исходом.

Изменения лабораторных показателей

Таблица 3. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила в клиническом исследовании

Метастатический рак молочной железы

Наиболее частыми (>0.5%) серьезными нежелательными реакциями являются кровотечения, повышение температуры тела, одышка, костно-мышечные боли, тромбоцитопения, боли в животе и рвота.

Наиболее частыми (≥25%) нежелательными реакциями являются тошнота, повышенная утомляемость, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести.

Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC AE) являются тромбоцитопения, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, нейтропения, повышенная утомляемость, гипокалиемия, костно-мышечные боли и кровотечения.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи. Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC AE).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: часто - лекарственная гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия.

Психические нарушения: очень часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головная боль; часто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти.

Со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - дисфункция левого желудочка, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - пневмонит (интерстициальная болезнь легких).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто - диспепсия, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекции мочевыводящих путей.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто - повышение активности ЩФ в крови.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - инфузионные реакции.

Прочие: очень часто - кровотечения, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - периферические отеки; нечасто - экстравазация в месте инфузии.

Информация по отдельным нежелательным реакциям

Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ)

Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила повышение активности аминотрансфераз 1-4 степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.

Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8 день после инфузии, и, как правило, восстанавливалась до 1 степени или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1 степени или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.

Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 24.2% пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила .

Повышение активности АСТ и АЛТ 3 и 4 степени тяжести наблюдалось у 4.2% и 2.7% пациентов соответственно и, как правило, происходило вначале терапии (на 1-6 цикле). Как правило, нарушения функции печени ≥3 степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила в рекомендуемой или сниженной дозе.

Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC), С_max трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови, суммарной экспозиции трастузумаба или от С_max DM1 не наблюдалось.

Нарушение функции левого желудочка сердца

Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила составила 2.2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка 1 или 2 степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени тяжести наблюдались с частотой 0.4%.

Дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ ≤45%.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: "приливы", озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия.

Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила составила 4.0%. Инфузионные реакции 3 степени тяжести наблюдались нечасто, случаев 4 степени тяжести не отмечено.

Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.

Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы.

Реакции гиперчувствительности

Частота реакций гиперчувствительности составила 2.6%, при этом реакции гиперчувствительности 3 и 4 степени тяжести наблюдались редко. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.

Кровотечения

Частота тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составила 2.2%. В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. Отмечены случаи кровотечений с летальным исходом.

Тромбоцитопения

Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) составила 24.9% и была наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапии препаратом Кадсила (2.6%).

Большая часть случаев тромбоцитопении была 1 или 2 степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм³), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-й день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0 или 1 степени тяжести (≥75000/мм³) к моменту следующего введения препарата Кадсила . Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов - выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3 и 4 степени (<50000/мм³) на фоне терапии препаратом Кадсила составила 8.7%.

Экстравазация

При применении препарата Кадсила наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу и проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения.

Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 ч после инфузии и обычно были легкой или умеренной степени тяжести.

При проведении инфузии препарата Кадсила следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила отсутствует.

Изменения лабораторных показателей

Таблица 4. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила

Механизм действия паклитаксела основан на его способности стимулировать сборку микротрубочек митотического веретена из димерных молекул тубулина и стабилизировать микротрубочки, подавляя их деполимеризацию. Это приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации микротубулярной сети в интерфазе митоза, а также вызывает образование аномальных скоплений микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и появление множественных звездообразных скоплений (астеров) в фазе митоза.

Абраксан содержит нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином, с размером наночастиц приблизительно 130 нм, в составе которых паклитаксел находится в некристаллическом (аморфном) состоянии. После в/в введения наночастицы быстро диссоциируют с образованием растворимых комплексов паклитаксела, связанного с альбумином, приблизительный размер которых составляет 10 нм. Известно, что альбумин регулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы, и в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что присутствие альбумина в препарате Абраксан стимулирует транспорт паклитаксела через слой клеток эндотелия. Была высказана гипотеза о том, что трансэндотелиальный транспорт опосредован транспортером альбумина gp-60, и отмечается повышение кумуляции паклитаксела в опухоли вследствие наличия альбумин-связывающего белка - кислого секретируемого белка, богатого цистеином (SPARC).

Механизм действия

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.

Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3.5.

Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2).

После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом, комплекса лизин-МСС-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обусловливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.

Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.

Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fсγ и белком комплемента C1q. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает "слущивание" внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.

DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20-200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.

Структура линкера МСС позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.

Данные доклинического изучения безопасности

Генотоксичность. Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности.

Репродуктивная токсичность. Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1.

Влияние на фертильность. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина.

Иммуногенность. Возможно развитие иммунного ответа на препарат Кадсила . В клинических исследованиях у 5.1% пациентов обнаруживались антитела к препарату Кадсила в одной и более временных точках после инфузии. По результатам нескольких клинических исследований у 6.4% пациентов были выявлены антитела к препарату Кадсила . В клиническом исследовании при метастатическом раке молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила отмечались у 5.2% пациентов; у 13 из них антитела были нейтрализующими.

В клиническом исследовании адъювантной терапии раннего рака молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила отмечались у 3.7% пациентов; у 5 из них антитела были нейтрализующими. Поскольку частота образования антител к препарату была низкой, нельзя сделать вывод об их влиянии на фармакокинетику, безопасность и эффективность терапии препаратом Кадсила .

Фармакокинетика паклитаксела была изучена в клинических исследованиях при 30-минутной и 180-минутной инфузиях препарата Абраксан в дозах от 80 до 375 мг/м². Значения AUC для паклитаксела возрастали линейно, от 2653 нг×ч/мл до 16 736 нг×ч/мл, в диапазоне доз от 80 до 300 мг/м².

В исследовании с участием пациентов с распространенными солидными опухолями, параметры фармакокинетики паклитаксела после в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м² в течение 30 мин сравнивали с параметрами фармакокинетики после введения паклитаксела на основе растворителя в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч. Исходя из результатов анализа без учета компартментов, клиренс паклитаксела (43%) и его V_d (53%) были выше при введении препарата Абраксан , чем паклитаксела на основе растворителя. Различий терминального T_1/2 зарегистрировано не было.

В ходе исследования многократного в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м² 12 пациентам внутрииндивидуальная вариабельность значений системной экспозиции паклитаксела (AUC) составила 19% (разброс значений = 3.21-27.7%). Признаков кумуляции паклитаксела при проведении нескольких курсов терапии не регистрировалось.

Распределение

После введения препарата Абраксан пациентам с солидными опухолями паклитаксел равномерно распределялся в клетках крови и плазме. Связывание с белками плазмы - 94%.

Связывание паклитаксела с белками оценивалось методом ультрафильтрации в рамках исследования сравнения у одного и того же больного. Доля свободного паклитаксела была достоверно выше при применении препарата Абраксан (6.2%), чем при введении паклитаксела на основе растворителя (2.3%). Это обеспечивало значительно более высокие значения экспозиции несвязанной фракции паклитаксела при введении препарата Абраксан , чем паклитаксела на основе растворителя, даже при сопоставимых значениях общей экспозиции. Этот феномен, вероятно, обусловлен отсутствием связывания паклитаксела с мицеллами Cremophor EL, что наблюдается при использовании паклитаксела на основе растворителя. Согласно опубликованным исследованиям, в которых in vitro оценивали связь паклитаксела (в концентрациях от 0.1 до 50 мкг/мл) с белками плазмы крови человека, присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не оказывало влияния на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Учитывая результаты популяционного анализа фармакокинетики данных, общий V_d составляет примерно 1741 л, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание паклитаксела с белками ткани.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени и срезов тканей человека было показано, что паклитаксел метаболизируется преимущественно с образованием 6α-гидроксипаклитаксела, а также двух дополнительных метаболитов, присутствующих в меньших количествах (3'-n-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-n-дигидроксипаклитаксела). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами системы цитохрома CYP2C8, CYP3A4, и совместно CYP2C8 и CYP3A4 соответственно.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы после в/в капельного введения препарата Абраксан в течение 30 мин в дозе 260 мг/м² средняя кумулятивная экскреция с мочой неизмененного активного вещества соответствовала 4% от общей введенной дозы препарата; менее 1% от введенной дозы приходилось на выделяемые с мочой метаболиты 6α-гидроксипаклитаксел и 3'-n-гидроксипаклитаксел, что свидетельствует о значительном внепочечном клиренсе препарата. Паклитаксел преимущественно элиминируется посредством печеночного метаболизма и экскреции с желчью.

При введении препарата в терапевтической дозе от 80 до 300 мг/м², средний плазменный клиренс паклитаксела варьирует от 13 до 30 л/ч/м², а средний терминальный T_1/2 колеблется от 13 до 27 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени. Результаты проведенных клинических исследований продемонстрировали, что печеночная недостаточность легкой степени (общий билирубин >1 до ≤1.5×ВГН) не оказывала клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики паклитаксела. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин >1.5 до ≤3×ВГН) и тяжелой степени (общий билирубин >3 до ≤5×ВГН) отмечено снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22-26% и увеличение среднего значения AUC паклитаксела примерно на 20%. Печеночная недостаточность не влияла на среднее значение C_max паклитаксела. Кроме того, элиминация паклитаксела обратно пропорционально коррелировала с показателями общего билирубина, и прямо пропорционально - с показателями концентрации альбумина в плазме крови.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало отсутствие корреляции между функцией печени (по данным исходной концентрации альбумина или общего билирубина) и нейтропенией с учетом экспозиции препарата Абраксан .

Фармакокинетический анализ не проводили у пациентов с общим билирубином >5×ВГН или пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Нарушение функции почек. Почечная недостаточность легкой или средней степени (КК от ≥30 до <90 мл/мин) не оказывала клинически значимого влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела. Недостаточно данных фармакокинетического анализа для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и отсутствуют данные для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пожилые пациенты. В популяционный анализ фармакокинетики препарата Абраксан были включены данные пациентов в возрасте от 24 до 85 лет. Результаты его показали, что возраст не оказывает существенного влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥65 лет могут быть в большей степени предрасположены к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии, хотя возраст не влиял на экспозицию паклитаксела в плазме.

Другие внутренние факторы. Популяционный анализ фармакокинетики препарата Абраксан продемонстрировал, что пол, раса (монголоидная в сравнении с европеоидной) и тип солидных опухолей не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела. AUC паклитаксела у пациентов с массой тела 50 кг примерно на 25% ниже, чем у пациентов с массой тела 75 кг. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Популяционный фармакокинетический анализ трастузумаба эмтанзина не показал различий в экспозиции препарата Кадсила в зависимости от статуса заболевания (метастатический рак молочной железы и ранний рак молочной железы (адъювантная терапия)).

Всасывание

Трастузумаб эмтанзин вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались. При в/в введении препарата в дозе 3.6 мг/кг каждые три недели средняя C_max трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови в цикле 1 составила 83.4 (±16.5) мкг/мл у пациентов с метастатическим раком молочной железы и 72.6 (±24.3) мкг/мл у пациентов с ранним раком молочной железы.

Распределение

Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при в/в введении каждые 3 недели в дозах 2.4-4.8 мг/кг носит линейный характер. После в/в введения V_d трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3.13 л и приблизительно равен объему плазмы.

После многократного в/в введения каждые 3 недели кумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.

Метаболизм

В исследованиях на микросомах печени человека in vitro показано, что DM1, низкомолекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5.

DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаруживаются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro DM1 является субстратом гликопротеина Р.

Выведение

После в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0.68 л/сут, T_1/2 - приблизительно 4 сут.

У пациентов, получавших дозы, равные 1.2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.

Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях - Response Evaluation Criteriain Solid Tumors), исходная концентрация "отщепленного" внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная активность ACT в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Однако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.

Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности, DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и в минимальной степени - с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса и пол. Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила отдельно не изучалось.

Пожилой и старческий возраст. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и старше 75 лет.

Нарушение функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа КК не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степени схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, включая терминальную стадию (КК <30 мл/мин), ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушение функции печени. Печень является основным органом выведения DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетику трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, изучали после введения 3.6 мг/кг препарата Кадсила пациентам с метастатическим HER 2- положительным раком молочной железы, имеющим нормальную функцию печени (n=10), легкое (класс А по шкале Чайлд-Пью и концентрация общего билирубина >1.5×ВГН и/или АЛТ или ACT >ВГН, но <20×ВГН; n=10) и умеренное (класс В по шкале Чайлд-Пью с АЛТ и/или ACT >ВГН, но <20×ВГН; n=8) нарушение функции печени.

Плазменные концентрации DM1 и катаболитов, содержащих DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), были низкими и сопоставимыми у пациентов с нарушением и без нарушения функции печени.

Системные экспозиции (AUC) трастузумаба эмтанзина во время 1-го цикла у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени были приблизительно на 38% и 67% ниже экспозиций у пациентов с нормальной функцией печени, соответственно. Во время 3-го цикла экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) после повторного введения у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени находилась в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) специальные фармакокинетические исследования препарата Кадсила не проводили, данные по популяционной фармакокинетике отсутствуют.

Имеются лишь ограниченные данные об использовании паклитаксела у беременных. Предполагается, что при назначении во время беременности паклитаксел вызывает тяжелые врожденные дефекты. В экспериментальных исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность препарата.

Применение препарата Абраксан при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком. Учитывая возможные серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, Абраксан противопоказан кормящим женщинам. Женщины, которым показано лечение препаратом Абраксан , должны прекратить кормление грудью.

Фертильность

В исследованиях in vivo установлено, что паклитаксел обладает генотоксическим, тератогенным, эмбрио- и фетотоксическим действием, а также снижает репродуктивную функцию как у самцов (атрофия/дегенерация яичек), так и у самок (снижение количества случаев беременности и увеличение количества случаев гибели эмбрионов).

Абраксан вызывает бесплодие у самцов крыс. Поэтому, мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения, учитывая опасность развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Абраксан .

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после прекращения лечения препаратом Абраксан .

Мужчинам, принимающим препарат Абраксан , не следует участвовать в зачатии ребенка в течение всего курса терапии, а также в течение 6 месяцев после ее окончания.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат Кадсила , должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Кадсила и в течение 7 мес после введения последней дозы.

В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности негативного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила , то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.

Неизвестно, выделяется ли трастузумаб эмтанзин с грудным молоком. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания терапии препаратом Кадсила .

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности).

Абраксан следует вводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами, и при наличии условий, необходимых для купирования возможных осложнений.

Абраксан не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме перечисленных в разделе "Подготовка препарата к в/в введению".

Гиперчувствительность

В редких случаях отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. очень редко - анафилактические реакции с летальным исходом. При появлении у пациента симптомов гиперчувствительности, лечение препаратом должно быть немедленно прекращено без последующего возобновления. Пациенту следует назначить симптоматическую терапию.

Гематологическая токсичность

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) во время лечения препаратом Абраксан наблюдается часто. Нейтропения носит дозозависимый характер и является основным фактором, ограничивающим дозу препарата.

Во время лечения препаратом Абраксан необходим регулярный контроль картины периферической крови.

Повторные курсы лечения препаратом Абраксан следует проводить только при восстановлении числа нейтрофилов выше 1500/мм³, а тромбоцитов - выше 100 000/мм³.

Нейропатия

При лечении препаратом Абраксан часто развивается сенсорная нейропатия, хотя ее тяжелые формы диагностируются нечасто. В случае сенсорной нейропатии 1 или 2 степени тяжести, как правило, не требуется снижения дозы препарата. При развитии выраженной сенсорной нейропатии (3 степени тяжести) на фоне монотерапии препаратом Абраксан следует приостановить лечение до облегчения симптомов до 1-2 степени и снизить дозу препарата Абраксан при проведении всех последующих курсов. При развитии сенсорной нейропатии ≥3 степени на фоне комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином, необходимо отложить введение препарата Абраксан , продолжив терапию гемцитабином в неизменной дозе. Терапию препаратом Абраксан в сниженной дозе возобновляют после уменьшения выраженности периферической нейропатии до 0 или 1 степени.

Сепсис

Сепсис был зарегистрирован у 5% пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином, независимо от наличия у них нейтропении. Осложнения рака поджелудочной железы, в особенности обструкция желчевыводящих путей и наличие билиарного стента, являлись основными факторами риска развития сепсиса. При повышении у пациента температуры тела (независимо от количества нейтрофилов) необходимо начать терапию антибиотиками широкого спектра действия. При развитии фебрильной нейтропении следует отложить введение препарата Абраксан и гемцитабина до нормализации температуры тела и восстановления абсолютного количества нейтрофилов ≥1500 клеток/мм³, а затем возобновить лечение обоими препаратами в сниженной дозе.

Пневмонит

Пневмонит был зарегистрирован у 1% пациентов, которые получали монотерапию препаратом Абраксан , и у 4% пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционной этиологии заболевания и подтверждения диагноза пневмонита необходимо отменить лечение препаратом Абраксан и гемцитабином (без возможности его возобновления), и немедленно начать соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия.

Гепатотоксичность

Т.к. у пациентов с нарушениями функции печени вероятность проявления токсичности паклитаксела увеличивается, препарат Абраксан следует применять у них с осторожностью. В связи с более высоким риском развития токсических реакций, особенно миелосупрессии, у пациентов с нарушением функции печени необходимо постоянно контролировать картину крови.

Препарат Абраксан не следует применять у пациентов, у которых концентрация билирубина >5×ВГН или АСТ >10×ВГН. Кроме того, препарат Абраксан не рекомендуется применять у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы при наличии у них печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести (общий билирубин >1.5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН).

Кардиотоксичность

У пациентов, получающих Абраксан , были зарегистрированы единичные случаи застойной сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции. При этом у большинства пациентов в анамнезе отмечались заболевания сердца или применение кардиотоксических средств, таких как антрациклины. Таким образом, пациенты, получающие Абраксан , должны находится под постоянным наблюдением врача для контроля за состоянием сердца.

Метастазы в ЦНС

Эффективность и безопасность препарата Абраксан у пациентов с метастазами в ЦНС не определена. Обычно метастазы в ЦНС плохо контролируются системной химиотерапией.

Желудочно-кишечные симптомы

При появлении на фоне лечения препаратом Абраксан тошноты, рвоты и диареи у пациентов можно применять стандартные противорвотные и противодиарейные средства.

Пожилые пациенты ( старше 75 лет)

У пациентов в возрасте 75 лет и старше не отмечено преимуществ комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. У пациентов очень пожилого возраста (≥75 лет) на фоне терапии комбинацией препарата Абраксан и гемцитабина отмечалось повышение частоты серьезных НЛР, а также НЛР, приводивших к досрочному завершению терапии, в т.ч. гематологической токсичности, периферической невропатии, снижения аппетита и дегидратации. Пациенты с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте ≥75 лет должны находиться под тщательным наблюдением для оценки переносимости комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином. При этом особое внимание следует уделять их общему состоянию, сопутствующим заболеваниям и повышенному риску инфекций.

Прочее

Принимая во внимание ограниченность имеющихся данных, не обнаружено явного преимущества комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином в виде увеличения продолжительности общей выживаемости у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы с нормальными значениями CA 19-9 до начала лечения.

Не следует добавлять эрлотиниб к комбинации препарата Абраксан и гемцитабина.

Вспомогательные вещества

После восстановления 1 мл препарата Абраксан содержит 0.183 ммоль или 4.2 мг натрия. Это следует иметь в виду пациентам, соблюдающим диету с ограничением потребления натрия.

Препарат Абраксан представляет собой альбумин-стабилизированный нанодисперсный паклитаксел, фармакологические свойства которого могут в значительной степени отличаться от свойств других препаратов паклитаксела. Не применять вместе и не заменять другими лекарственными формами паклитаксела.

Концентрация готовой суспензии составляет 5 мг/мл, перед введением не разбавлять.

Предосторожности

При работе с препаратом Абраксан следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами и правила их уничтожения. Подготовкой препарата для введения должен заниматься специально обученный персонал в оборудованном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Рекомендуется пользоваться защитными перчатками, очками и защитной одеждой. Следует избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При попадании препарата на кожу, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. При этом могут возникнуть ощущения покалывания/жжения и покраснение кожи. При попадании препарата Абраксан на слизистые оболочки следует тщательно промыть пораженный участок водой. Вдыхание паклитаксела может вызвать одышку, боль в груди, ощущение жжения в глазах, боль в горле и тошноту.

Беременные сотрудницы не должны работать с препаратом Абраксан .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Абраксан оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В то же время, Абраксан способен вызывать побочные реакции, в частности утомление (очень часто) и головокружение (часто), которые могут оказывать влияние на способность пациентов к управлению транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами при развитии утомляемости или головокружения.

Препарат Кадсила следует назначать только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH).

Терапия препаратом Кадсила должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Нарушения со стороны легких

При применении препарата Кадсила зарегистрированы случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), в частности, пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или к летальному исходу. Симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если диагностирована диффузная интерстициальная болезнь легких или пневмонит, за исключением случаев радиационного пневмонита у пациентов, получающих адъювантную терапию препаратом Кадсила , когда терапию следует полностью прекратить при развитии радиационного пневмонита ≥3 степени или 2 степени, не разрешившегося после стандартного лечения (см. раздел "Режим дозирования").

У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, а также получающих сопутствующую лучевую терапию легких, риск развития нарушений со стороны легких может быть повышен.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность препарата Кадсила в основном проявлялась в бессимптомном повышении активности аминотрансфераз 1-4 степени, для которого характерен эффект накопления.

Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности, узловой регенеративной гиперплазии печени, а также фатального лекарственно-индуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила .

У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени) повышен риск развития гепатотоксичности 3-5 степени тяжести или увеличения показателей функции печени. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности печеночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина приведены в разделе "Режим дозирования".

Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >2.5×ВГН или концентрацией общего билирубина >1.5×ВГН перед началом лечения.

Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН.

Узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ) - редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа.

Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными компьютерной томографии печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ.

Дисфункция левого желудочка

На фоне терапии препаратом Кадсила повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности.

Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были: возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и высокий ИМТ (>25 кг/м²).

Перед назначением препарата Кадсила , а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 мес следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию.

Не изучались эффективность и безопасность лечения препаратом Кадсила у пациентов с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии, с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе; одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии; с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 мес до начала лечения.

В наблюдательном исследовании в рамках реальной клинической практики у ~22% пациентов с метастатическим раком молочной железы и ФВЛЖ 40-49% на исходном уровне регистрировались случаи снижения ФВЛЖ >10% по сравнению с исходным уровнем и/или застойная сердечная недостаточность. У большинства из этих пациентов имелись другие факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы. Решение о применении препарата Кадсила у пациентов с метастатическим раком молочной железы и низким значением ФВЛЖ должно быть принято только после всесторонней оценки соотношения пользы и риска; у таких пациентов следует тщательно мониторировать функцию средца.

В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата Кадсила или полностью отменить терапию. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии препаратом Кадсила приведены в разделе "Режим дозирования".

Инфузионные реакции

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность препарата Кадсила не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила , в особенности во время первой инфузий, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций.

Инфузионные реакции проявлялись одним или несколькими симптомами: "приливами", ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В среднем наблюдавшиеся инфузионные реакции были нетяжелыми и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение нескольких часов или 1-го дня после окончания инфузий. При развитии клинически значимой реакции на инфузию терапию препаратом Кадсила следует прервать до полного разрешения симптомов.

При возобновлении введения препарата следует внимательно наблюдать за пациентом. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение препаратом Кадсила следует полностью отменить.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффективность препарата Кадсила не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций.

Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.

Решение о продолжении терапии следует принимать с учетом клинической оценки наблюдавшейся реакции: в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию препаратом Кадсила следует полностью отменить.

Кровотечения

При применении препарата Кадсила зарегистрированы случаи кровотечений различной локализации, в т.ч. в ЦНС, дыхательной системе, ЖКТ. Отдельные случаи закончились летальным исходом.

В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было.

В случаях, когда одновременное применение указанных лекарственных средств с препаратом Кадсила необходимо по медицинским показаниям, следует соблюдать осторожность, а также проводить дополнительный мониторинг.

Тромбоцитопения

Сообщалось о частых случаях снижения количества тромбоцитов при применении препарата Кадсила . Тромбоцитопения являлась наиболее частой причиной прекращения терапии.

Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100000/мм³, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в т.ч. низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением препарата Кадсила . Эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила у пациентов с количеством тромбоцитов <100000/мм³ перед назначением терапии не установлены. В случае развития тромбоцитопении 3 и более степени тяжести (<50000/мм³) терапию препаратом Кадсила следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1 степени тяжести (≥75000/мм³).

Нейротоксичность

Зарегистрированы случаи периферической невропатии, большинство из которых имели 1 степень тяжести.

В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная невропатия.

Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с периферической невропатией ≥3 степени тяжести на момент назначения препарата. Лечение препаратом Кадсила следует прервать в случае развития периферической невропатии 3 или 4 степени тяжести до полного разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего ≤2 степени тяжести. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности.

Показатель общего состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥2

Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов с ECOGPS ≥2 не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Кадсила в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами.

Следует придерживаться локальной практики по утилизации.

Необходимо строго соблюдать следующие рекомендации по использованию и утилизации шприцев и игл:

• иглы и шприцы нельзя использовать повторно;
• использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость).

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности, а также расходных материалов, должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности, головной боли, головокружения, бессонницы, повышенной утомляемости и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Специальных исследований взаимодействия паклитаксела с другими препаратами не проводилось.

В связи с тем, что метаболизм паклитаксела частично опосредован изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, следует с осторожностью применять препарат Абраксан совместно с ингибиторами указанных изоферментов (включая кетоконазол и другие противогрибковые средства – производные имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), т.к. токсичность паклитаксела можетувеличиваться по мере возрастания экспозиции паклитаксела. Назначение паклитаксела одновременно с индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) не рекомендуется в связи с возможным уменьшением эффективности из-за снижения экспозиции паклитаксела.

Паклитаксел и гемцитабин имеют различные пути метаболизма. Клиренс паклитаксела обусловлен, главным образом, метаболизмом, катализируемым изоферментами CYP2C8 и CYP3A4, с последующей экскрецией с желчью; гемцитабин инактивируется цитидиндезаминазой с последующей экскрецией с мочой. Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Абраксан и гемцитабина у человека не проводили.

Препарат Абраксан показан в качестве монотерапии рака молочной железы или в комбинации с гемцитабином для лечения аденокарциномы поджелудочной железы. Препарат Абраксан не следует комбинировать с другими противоопухолевыми средствами.

Отдельных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).

Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует.

Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3А4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно три Т_1/2 препарата-ингибитора изофермента CYP3A4).

Если терапию препаратом Кадсила нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Лечение: специфический антидот паклитаксела неизвестен. В случае передозировки препарата Абраксан проводят симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за пациентом. Лечение должно быть направлено на основные прогнозируемые осложнения (миелосупрессию, мукозит и периферическую невропатию).

Симптомы: сообщалось о случаях превышения дозы препарата Кадсила , большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией.

Известен случай летального исхода, который наступил спустя примерно 3 недели после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти, а также связь с препаратом Кадсила не установлены.

Лечение: антидот для лечения передозировки препарата Кадсила неизвестен. В случае превышения рекомендуемой дозы препарата Кадсила необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата, и назначение соответствующего симптоматического лечения.