Абраксан и Револейд

• терапия второй и последующих линий у пациентов с метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной химиотерапии (или при наличии противопоказаний), а также при рецидиве заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии;
• в комбинации с гемцитабином - в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

• с целью уменьшения риска кровотечения при лечении тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) при недостаточной эффективности кортикостероидов, иммуноглобулинов или спленэктомии;
• с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей интерферон, при лечении тромбоцитопении у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС).

Абраксан следует вводить только под наблюдением квалифицированного онколога в отделениях, предназначенных для лечения цитотоксическими препаратами. Препарат не следует заменять или применять вместе с другими лекарственными формами паклитаксела.

Рак молочной железы

Абраксан вводят в/в капельно в течение 30 мин в дозе 260 мг/м² 1 раз в 3 недели.

Изменение дозы препарата при лечении рака молочной железы

При развитии тяжелой нейтропении (число нейтрофилов менее 500/мм³ в течение 1 недели или более) или тяжелой сенсорной невропатии необходимо снизить дозу препарата Абраксан до 220 мг/м² при проведении всех последующих курсов терапии.

При повторном развитии тяжелой формы нейтропении или тяжелой сенсорной нейропатии необходимо снизить дозу до 180 мг/м².

Абраксан не следует применять, пока количество нейтрофилов не восстановится до уровня выше 1500/мм³, а количество тромбоцитов - до уровня выше 100 000/мм³. У пациентов с сенсорной невропатией 3 степени следует приостановить лечение до уменьшения выраженности невропатии до 1 или 2 степени с последующим снижением дозы препарата Абраксан для всех последующих курсов терапии.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Абраксан в комбинации с гемцитабином вводят в/в. Абраксан в дозе 125 мг/м² вводят в течение 30 мин в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Гемцитабин в рекомендуемой дозе 1000 мг/м² вводят в течение 30 мин сразу же по завершении введения препарата Абраксан , в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Изменение дозы при лечении аденокарциномы поджелудочной железы

Таблица 1. Снижение дозы препаратов у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Таблица 2. Изменение дозы при нейтропении и/или тромбоцитопении в начале или в середине цикла у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Таблица 3. Изменение дозы препаратов при развитии прочих нежелательных лекарственных реакций (НЛР) у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

^a см. Таблицу 1 для понижения уровня доз

Особые группы пациентов

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 до ≤1.5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН) не требуется изменение дозы, независимо от показания. Следует применять те же дозы препарата, как и у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов метастатическим раком молочной железы с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (общий билирубин >1.5 до ≤5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН) рекомендуется понизить дозу на 20%. Эту уменьшенную дозу можно повысить до нормальной терапевтической дозы (как у пациентов с нормальной функцией печени) в том случае, если пациент хорошо перенес первые два цикла терапии.

Для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы и нарушениями функций печени средней или тяжелой степени тяжести данных недостаточно, что не позволяет разработать рекомендации относительно изменения дозы препарата Абраксан .

Для пациентов с концентрацией общего билирубина >5×ВГН и активностью АСТ >10×ВГН, независимо от показаний, данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования недостаточно.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК от ≥30 до <90 мл/мин) изменение стартовой дозы препарата Абраксан не требуется. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с тяжелой и терминальной (КК <30 мл/мин) стадиями почечной недостаточности.

Безопасность и эффективность препарата Абраксан у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучали. Данные по применению препарата Абраксан у пациентов детского возраста при раке молочной железы или аденокарциноме поджелудочной железы отсутствуют.

Для пациентов в возрасте 65 лет и старше дополнительного снижения дозы препарата, помимо рекомендованного для всех пациентов, не предусмотрено.

Необходимо внимательно оценить состояние пациента с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет и старше перед назначением терапии.

Анализ данных фармакокинетического/фармакодинамического моделирования для 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показывает, что риск развития нейтропении во время двух первых циклов терапии может быть выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Подготовка препарата к введению

Восстановленную суспензию препарата Абраксан вводят в/в, с помощью инфузионной системы со встроенным фильтром, имеющим диаметр пор 15 мкм.

С соблюдением требований асептики приготовьте суспензию для инфузии следующим образом:

1. Снять с флакона защитный колпачок, протереть пробку спиртовым раствором.
2. При помощи стерильного шприца, медленно (в течение, как минимум, 1 мин) введите 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон. Иглу шприца следует направить таким образом, чтобы раствор стекал по стенке флакона.
3. Для предотвращения пенообразования избегать попадания раствора непосредственно на лиофилизат.
4. После того как весь раствор натрия хлорида будет введен во флакон, оставить его не менее чем на 5 мин для равномерного впитывания раствора лиофилизатом.
5. Аккуратно вращая и (или) переворачивая флакон в течение не менее 2 мин, добиться полного и равномерного растворения лиофилизата в объеме введенного раствора натрия хлорида с образованием однородной суспензии. Не допускать пенообразования.
6. При образовании пены или агломератов оставить флакон как минимум на 15 мин до полного оседания пены. В случае необходимости повторить вышеописанную процедуру до полного исчезновения агломератов.
7. Готовый к применению препарат представляет собой однородную полупрозрачную суспензию белого или белого с желтоватым оттенком цвета без видимых механических включений. Допускается некоторое осаждение восстановленной суспензии. При наличии осадка перед введением препарата следует снова, аккуратно переворачивая флакон, добиться однородности суспензии. Перед введением необходимо осмотреть суспензию на предмет наличия в ней любых видимых механических частиц. Если такие частицы обнаружены, не допускается введение восстановленной суспензии.
8. Каждый мл полученной суспензии содержит 5 мг альбумин-стабилизированного нанодисперсного паклитаксела (перед введением дополнительного разбавления не требуется). Общий объем суспензии для инфузии рассчитывают следующим образом:

объем инфузии (мл) = общая доза (мг)/5 (мг/мл).

1. Готовую суспензию в необходимом объеме, соответствующем рассчитанной дозе препарата, перенести в пустой стерильный инфузионный пакет из ПВХ (или не содержащий ПВХ). Применение для восстановления и введения препарата Абраксан устройств медицинского назначения (в частности, шприцев и пакетов для инфузий), в производстве которых в качестве смазывающего вещества используется силиконовое масло, может приводить к образованию белковых "нитей". В связи с этим, для устранения возможности попадания таких белковых "нитей" в кровоток, инфузию препарата Абраксан следует проводить с применением встроенного фильтра с размером пор 15 мкм. Такой фильтр удаляет указанные частицы, не изменяя физических и химических характеристик восстановленной суспензии препарата.

Применение фильтра с размером пор менее 15 мкм может приводить к его засорению и блокировке.

Учитывая возможность попадания препарата в околососудистые ткани, необходимо тщательно контролировать процесс введения препарата, своевременно выявляя возможные симптомы инфильтрации в месте в/в инъекции.

Ограничение времени введения препарата Абраксан до 30 мин, в соответствии с рекомендациями, уменьшает вероятность развития нежелательных реакций в месте инфузии.

Хранение готовой суспензии во флаконах

Применять сразу после разведения, при необходимости готовую суспензию можно хранить в холодильнике при температуре 2-8°С не более 8 ч. Хранить в защищенном от яркого света месте. Утилизировать неиспользованный препарат согласно локальным требованиям.

Хранение готовой суспензии в инфузионных пакетах

Готовый для введения препарат следует применять сразу после разведения. В случае необходимости, готовую суспензию в инфузионном пакете можно хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) в условиях обычной освещенности и применять не позднее чем через 8 ч после разведения.

Режим дозирования устанавливается индивидуально на основании количества тромбоцитов.

У большинства пациентов повышение количества тромбоцитов происходит через 1–2 недели лечения.

Препарат Револейд следует принимать за четыре часа до или через четыре часа после приема антацидов, молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (например, алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк).

Препарат можно принимать с пищей, содержащей небольшое количество кальция (50 мг) либо, что предпочтительно, вовсе не содержащей кальций.

Взрослые

Пациенты с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл необходимо использовать минимально эффективную дозу препарата Револейд. Подбор доз основан на изменении количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1–2 недель после начала терапии препаратом Револейд и снижение происходило в течение 1–2 недель после прекращения приема препарата.

Первоначальный режим дозирования

Рекомендованная начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг 1 раз/сут.

Для пациентов восточноазиатского происхождения (например, китайцев, японцев, жителей Тайваня, корейцев или тайцев) прием препарата Револейд следует начинать со сниженной дозы - 25 мг 1 раз/сут.

Мониторинг и коррекция дозы

После начальной терапии препаратом Револейд необходимо корректировать дозу для поддержания количества тромбоцитов ≥50 000/мкл, что необходимо для уменьшения риска кровотечения. Не следует превышать дозу 75 мг/сут.

Во время терапии препаратом Револейд следует регулярно контролировать гематологические показатели и показатели функции печени. Дозу элтромбопага следует корректировать в соответствии с Таблицей 1 в зависимости от количества тромбоцитов. Во время терапии элтромбопагом еженедельно необходимо проводить полный анализ крови до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное содержание тромбоцитов ≥ 50 000/мкл, по крайней мере, в течение 4 недель. После стабилизации содержания тромбоцитов полный анализ крови необходимо проводить ежемесячно.

Следует использовать наименьшую дозу препарата, позволяющую поддерживать содержание тромбоцитов на необходимом с клинической точки зрения уровне.

Таблица 1. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ИТР

Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг/сут. Однако у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных доз в разные дни.

После любой коррекции дозы препарата Револейд содержание тромбоцитов следует контролировать, по меньшей мере, еженедельно в течение 2-3 недель. Спустя, по меньшей мере, 2 недели следует оценить содержание тромбоцитов у пациентов для рассмотрения необходимости дальнейшей коррекции дозы.

У пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) повышать дозу следует не ранее чем через 3 недели.

Отмена препарата

Лечение препаратом Револейд следует прекратить, если содержание тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска кровотечений, после 4 недель терапии элтромбопагом в дозе 75 мг/сут.

Пациенты с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией

При приеме препарата Револейд в сочетании с противовирусной терапией необходимо учитывать полную информацию о совместном медицинском применении этих препаратов.

Для поддержания и достижения необходимого количества тромбоцитов используют минимально эффективную дозу препарата необходимого для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз основан на восстановлении количества тромбоцитов.

Препарат Револейд не используют для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1 недели после начала терапии препаратом Револейд.

Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата Револейд составляет 25 мг 1 раз/сут. Не требуется коррекции дозы для пациентов с ВГС восточно-азиатского происхождения (например, китайцев, японцев, жителей Тайваня, корейцев или тайцев) или пациентов с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и подбор дозы

Дозу элтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения содержания тромбоцитов в крови, оптимального для начала противовирусной терапии и в соответствии с Таблицей 2. Контролировать количество тромбоцитов необходимо каждую неделю в период начала противовирусной терапии.

Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу элтромбопага таким образом, чтобы избежать снижения дозы пэгинтерферона. Количество тромбоцитов следует мониторировать еженедельно до достижения их стабильного уровня. В дальнейшем необходимо осуществлять мониторинг общего анализа крови, включая исследования количества тромбоцитов и мазок периферической крови. Не следует превышать дозу 100 мг/сут. Информацию о рекомендуемых дозах пэнгинтерферона альфа и рибавирина получают из инструкции по применению этих препаратов.

Таблица 2. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ВГС во время противовирусной терапии

*Для пациентов, которые принимают элтромбопаг 25 мг 1 раз/сут, следует рассмотреть вопрос о приеме дозы 12,5 мг 1 раз/сут или 25 мг через день.

Отмена препарата

У пациентов с ВГС генотипа 1/4/6, независимо от решения о продолжении терапии интерферонами, следует рассмотреть отмену элтромбопага в случае, если эффект от лечения противовирусными препаратами не достигнут через 12 недель. Следует прекратить лечение препаратом Револейд, если после 24–недельной терапии будет обнаружена РНК ВГС. После отмены противовирусной терапии следует прекратить применение препарата Револейд.

Следует прекратить применение препарата Револейд в случае чрезмерного повышения количества тромбоцитов, как описано в таблице 2, или клинически значимых отклонениях от нормы функциональных проб печени.

Дети

Безопасность и эффективность применения элтромбопага у детей не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований элтромбапага не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами. Однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении элтромбопага пациентам с ИТП и нарушением функции печени (индекс >5 по шкале Чайлд-Пью). Если использование элтромбопага у пациентов с ИТП, имеющих нарушение функции печени все же необходимо, рекомендуется начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз/сут.

Увеличить дозу препарата Револейд пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 нед после начала терапии.

У пациентов с хроническим ВГС и нарушением функций печени следует назначать препарат Револейд в дозе 25 мг 1 раз/сут.

Выходцы из Восточной Азии

У пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения и их потомков (например, китайцев, японцев, жителей Тайваня, корейцев и тайцев) рекомендуется назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг 1 раз/сут.

Пациентам с тромбоцитопенией и хроническим ВГС восточно-азиатского происхождения следует начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз/сут.

Необходимо продолжать осуществлять мониторинг содержания тромбоцитов у пациентов.

У пациентов с ИТП или ВГС восточно-азиатского происхождения с нарушением функции печени, следует начинать лечение элтромбопагом с дозы 25 мг 1 раз/сут.

• нейтропения (менее 1500/мм³);
• тяжелые нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности);
• повышенная чувствительность (к паклитакселу и альбумину человека).

С осторожностью: при угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после химио- или лучевой терапии), легких и средней степени тяжести нарушениях функции печени, заболеваниях сердца и легких, предшествующей терапии антрациклинами, нейропатии, острых инфекционных заболеваниях.

Нет известных противопоказаний для применения препарата по показаниям в рекомендуемых дозах.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением функции почек, печени, при наличии факторов риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром), при беременности, в период лактации.

Препарат Револейд не рекомендуется применятьу пациентов с печеночной недостаточностью ≥5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены. В случае, если лечение целесообразно, следует проявлять осторожность при применении препарата Револейд у пациентов с печеночной недостаточностью.

Наиболее частыми и клинически значимыми НЛР, развивающимися на фоне применения препарата Абраксан , являлись нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и нарушения со стороны ЖКТ.

Ниже описаны НЛР, зарегистрированные на фоне лечения препаратом Абраксан - в качестве монотерапии и в комбинации с гемцитабином - по всем возможным показаниям.

Определение частоты НЛР: очень часто (≥1/10), часто (<1/10, ≥1/100), нечасто (<1/100, ≥1/1000), редко (<1/1000, ≥1/10 000), очень редко (<1/10 000).

Рак молочной железы (монотерапия препаратом Абраксан )

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз, синусит; нечасто - кандидоз полости рта, назофарингит, флегмона, простой герпес, вирусные инфекции, пневмония, инфекции, ассоциированные с применением катетера, грибковые инфекции, опоясывающий лишай, инфекционные осложнения в месте инъекции, сепсис², нейтропенический сепсис².

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - метастатические боли, некроз опухоли.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения; часто - фебрильная нейтропения; редко - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - тяжелые реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия; нечасто - гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, депрессия, тревожность; нечасто - беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, нейропатия, гипестезия, парестезия; часто - периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, дисгевзия, головокружение, периферическая моторная нейропатия, атаксия, сенсорные нарушения, повышенная сонливость; нечасто - полинейропатия, снижение рефлексов/арефлексия, дискинезия, невралгия, потеря чувствительности, обморок, постуральное головокружение, нейрогенная боль, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, неясное зрение, синдром "сухого глаза", сухой кератоконъюнктивит, мадароз; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, нарушение зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивит, нарушения визуального восприятия, зуд в глазах, кератит; редко - кистозный макулярный отек².

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - боль в ушах, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, аритмия, суправентрикулярная тахикардия, "приливы" крови, повышение АД, лимфатические отеки; нечасто - снижение АД; "холодные" конечности, ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, AV-блокада², тромбозы.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальный пневмонит³, одышка, носовое кровотечение, фаринго-ларингеальные боли, кашель, ринит, ринорея; нечасто - кашель с мокротой, одышка при физической нагрузке, отек слизистой придаточных пазух носа, ослабленное дыхание, плевральный выпот, аллергический ринит, охриплость, сухость/заложенность носа, свистящее дыхание, тромбоэмболия/эмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит; часто - боль в животе, вздутие живота, боль в эпигастральной области, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипестезия слизистой оболочки полости рта; нечасто - дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость рта, боль в деснах, жидкий стул, эзофагит, боль внизу живота, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, боль во рту, ректальное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь; часто - повреждения ногтей, зуд, сухость кожи, эритема, поражения ногтевых пластин (изменения пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа), онихолизис (отслоение ногтей), гиперпигментация кожи, изменения ногтей; нечасто - болезненность ногтевого ложа, высыпания, болевые ощущения в кожных покровах, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации кожи, зудящая сыпь, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадез (полная потеря ногтя), эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, ночная потливость, макуло-папулезная сыпь, витилиго, гипотрихоз, чувство дискомфорта в ногтях, генерализованный зуд, повреждения кожных покровов, отек лица; очень редко - Синдром Стивенcа-Джонсона², токсический эпидермальный некролиз².

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; часто - боль в конечностях, боль в костях, боль в спине, судороги в мышцах, боль в дистальных отделах конечностей; нечасто - боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, боль в паху, мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боль в боку, чувство дискомфорта в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, поллакиурия, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - боль в молочной железе.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость, астения, повышение температуры; часто - периферические отеки, воспаление слизистой оболочки, боль, озноб, отек, слабость, снижение работоспособности, боль в груди, гриппоподобный синдром, недомогание, сонливость, гипертермия; нечасто - чувство дискомфорта в груди, нарушения походки, припухлость, реакции в месте инъекции; редко - экстравазация.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - уменьшение массы тела, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, снижение количества эритроцитов, снижение гематокрита, повышение температуры тела; нечасто - увеличение массы тела, гипербилирубинемия; повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гиперфосфатемия, гипергликемия, гипонатриемия, увеличение активности ЛДГ.

Травмы, интоксикация и осложнения манипуляций: нечасто - ушибы; редко - анамнестический радиационный феномен, радиационный пневмонит³.

¹ Частота реакций гиперчувствительности определена на основании одного определенно связанного с препаратом Абраксан случая в популяции 789 пациентов.

² Согласно пострегистрационному отчету по препарату Абраксан .

³ Частота пневмонита рассчитана на основании обобщенных данных 1310 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях препарата Абраксан , который назначали в виде монотерапии при раке молочной железы и по другим показаниям.

Аденокарцинома поджелудочной железы (препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином)

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - сепсис, пневмония, кандидоз полости рта.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто - панцитопения; нечасто - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ: очень часто - обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница, депрессия; нечасто - тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, дисгевзия, головная боль, головокружение; нечасто - паралич лицевого нерва.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение; нечасто - кистоидный отек желтого пятна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - застойная сердечная недостаточность, тахикардия, снижение и повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; часто - пневмонит, заложенность носа; нечасто - сухость глотки/полости носа.

С стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастральной области; часто - стоматит, обструкция кишечника, колит, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - холангит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь; часто - зуд, сухость кожи, заболевания ногтей, "приливы".

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия; часто - мышечная слабость, боль в костях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острая почечная недостаточность; нечасто - гемолитико-уремический синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость, периферические отеки, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - реакции в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - уменьшение массы тела, повышение активности АЛТ; часто - повышение активности АСТ, гипербилирубинемия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны системы кроветворения

В Таблице 4 представлены сведения о частоте и степени тяжести изменений показателей гематологических тестов у пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином или один гемцитабин.

Таблица 4. Патологические изменения показателей гематологических тестов у больных аденокарциномой поджелудочной железы

^a Оценивали данные 405 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан /гемцитабин.

^b Оценивали данные 388 пациентов на фоне лечения гемцитабином.

^c Оценивали данные 404 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан /гемцитабин.

Пострегистрационный опыт применения

В ходе пострегистрационного изучения препарата Абраксан были описаны случаи паралича черепно-мозговых нервов, пареза голосовых связок и редкие случаи тяжелых реакций гиперчувствительности.

Были также зарегистрированы редкие случаи снижения остроты зрения вследствие кистоидного отека желтого пятна сетчатки на фоне терапии препаратом Абраксан . Необходимо отменить Абраксан при постановке диагноза кистоидного отека желтого пятна сетчатки.

У некоторых пациентов, получавших предварительно капецитабин, отмечены случаи ладонно-подошвенной эритродистезии. В связи с тем, что сообщения о подобных осложнениях поступали спонтанно при клиническом применении препарата, их истинную частоту и причинно-следственную взаимосвязь определить невозможно.

Безопасность и эффективность элтромбопага была показана в ходе 2 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с хронической ИТП, ранее получавших лечение.

Исследования ENABLE 1 (TPL103922 N=716) и ENABLE 2 (TPL108390 N=805) были рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми исследованиями для оценки эффективности и безопасности применения элтромбопага у пациентов с тромбоцитопенией и вирусным гепатитом С, которым показана противовирусная терапия.

В исследованиях пациентов с ВГС выборка для оценки безопасности состояла из всех рандомизированных пациентов, которые получали исследуемый препарат согласно двойному слепому методу в части 2 исследований ENABLE 1 (группа лечения элтромбопагом N=449, плацебо N=232) и ENABLE 2 (группа лечения элтромбопагом n=506, плацебо n=252).

Пациентов анализировали в соответствиис получаемой терапией элтромбопагом (общая выборка для оценки безопасности согласно двойному слепому методу, группа лечения элтромбопагом n=955 и плацебо n=484).

Большинство нежелательных реакций, связанных с элтромбопагом, имели легкую или умеренную выраженность, раннее начало, и в редких случаях служили причиной для изменения лечения.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Нежелательные явления у пациентов с хронической ИТП

Инфекции и инвазии: часто - фарингит, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея; часто - сухость во рту, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ.

Дерматологические реакции: часто - алопеция, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, боль в грудной клетке костно-мышечного характера, костно-мышечная боль, миалгия.

Нежелательные явления у пациентов с хроническим вирусным гепатита С

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - понижение аппетита.

Со стороны ЦНС: очень часто - бессонница, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия.

Дерматологические реакции: очень часто - зуд, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгии.

Прочие: очень часто - утомляемость, гипертермия, лихорадка, астения, периферический отек, гриппоподобное заболевание.

Механизм действия паклитаксела основан на его способности стимулировать сборку микротрубочек митотического веретена из димерных молекул тубулина и стабилизировать микротрубочки, подавляя их деполимеризацию. Это приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации микротубулярной сети в интерфазе митоза, а также вызывает образование аномальных скоплений микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и появление множественных звездообразных скоплений (астеров) в фазе митоза.

Абраксан содержит нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином, с размером наночастиц приблизительно 130 нм, в составе которых паклитаксел находится в некристаллическом (аморфном) состоянии. После в/в введения наночастицы быстро диссоциируют с образованием растворимых комплексов паклитаксела, связанного с альбумином, приблизительный размер которых составляет 10 нм. Известно, что альбумин регулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы, и в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что присутствие альбумина в препарате Абраксан стимулирует транспорт паклитаксела через слой клеток эндотелия. Была высказана гипотеза о том, что трансэндотелиальный транспорт опосредован транспортером альбумина gp-60, и отмечается повышение кумуляции паклитаксела в опухоли вследствие наличия альбумин-связывающего белка - кислого секретируемого белка, богатого цистеином (SPARC).

Стимулятор гемопоэза. Тромбопоэтин - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов. Он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина. Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора тромбопоэтина и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоэтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от тромбопоэтина, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Фармакокинетика паклитаксела была изучена в клинических исследованиях при 30-минутной и 180-минутной инфузиях препарата Абраксан в дозах от 80 до 375 мг/м². Значения AUC для паклитаксела возрастали линейно, от 2653 нг×ч/мл до 16 736 нг×ч/мл, в диапазоне доз от 80 до 300 мг/м².

В исследовании с участием пациентов с распространенными солидными опухолями, параметры фармакокинетики паклитаксела после в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м² в течение 30 мин сравнивали с параметрами фармакокинетики после введения паклитаксела на основе растворителя в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч. Исходя из результатов анализа без учета компартментов, клиренс паклитаксела (43%) и его V_d (53%) были выше при введении препарата Абраксан , чем паклитаксела на основе растворителя. Различий терминального T_1/2 зарегистрировано не было.

В ходе исследования многократного в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м² 12 пациентам внутрииндивидуальная вариабельность значений системной экспозиции паклитаксела (AUC) составила 19% (разброс значений = 3.21-27.7%). Признаков кумуляции паклитаксела при проведении нескольких курсов терапии не регистрировалось.

Распределение

После введения препарата Абраксан пациентам с солидными опухолями паклитаксел равномерно распределялся в клетках крови и плазме. Связывание с белками плазмы - 94%.

Связывание паклитаксела с белками оценивалось методом ультрафильтрации в рамках исследования сравнения у одного и того же больного. Доля свободного паклитаксела была достоверно выше при применении препарата Абраксан (6.2%), чем при введении паклитаксела на основе растворителя (2.3%). Это обеспечивало значительно более высокие значения экспозиции несвязанной фракции паклитаксела при введении препарата Абраксан , чем паклитаксела на основе растворителя, даже при сопоставимых значениях общей экспозиции. Этот феномен, вероятно, обусловлен отсутствием связывания паклитаксела с мицеллами Cremophor EL, что наблюдается при использовании паклитаксела на основе растворителя. Согласно опубликованным исследованиям, в которых in vitro оценивали связь паклитаксела (в концентрациях от 0.1 до 50 мкг/мл) с белками плазмы крови человека, присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не оказывало влияния на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Учитывая результаты популяционного анализа фармакокинетики данных, общий V_d составляет примерно 1741 л, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание паклитаксела с белками ткани.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени и срезов тканей человека было показано, что паклитаксел метаболизируется преимущественно с образованием 6α-гидроксипаклитаксела, а также двух дополнительных метаболитов, присутствующих в меньших количествах (3'-n-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-n-дигидроксипаклитаксела). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами системы цитохрома CYP2C8, CYP3A4, и совместно CYP2C8 и CYP3A4 соответственно.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы после в/в капельного введения препарата Абраксан в течение 30 мин в дозе 260 мг/м² средняя кумулятивная экскреция с мочой неизмененного активного вещества соответствовала 4% от общей введенной дозы препарата; менее 1% от введенной дозы приходилось на выделяемые с мочой метаболиты 6α-гидроксипаклитаксел и 3'-n-гидроксипаклитаксел, что свидетельствует о значительном внепочечном клиренсе препарата. Паклитаксел преимущественно элиминируется посредством печеночного метаболизма и экскреции с желчью.

При введении препарата в терапевтической дозе от 80 до 300 мг/м², средний плазменный клиренс паклитаксела варьирует от 13 до 30 л/ч/м², а средний терминальный T_1/2 колеблется от 13 до 27 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени. Результаты проведенных клинических исследований продемонстрировали, что печеночная недостаточность легкой степени (общий билирубин >1 до ≤1.5×ВГН) не оказывала клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики паклитаксела. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин >1.5 до ≤3×ВГН) и тяжелой степени (общий билирубин >3 до ≤5×ВГН) отмечено снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22-26% и увеличение среднего значения AUC паклитаксела примерно на 20%. Печеночная недостаточность не влияла на среднее значение C_max паклитаксела. Кроме того, элиминация паклитаксела обратно пропорционально коррелировала с показателями общего билирубина, и прямо пропорционально - с показателями концентрации альбумина в плазме крови.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало отсутствие корреляции между функцией печени (по данным исходной концентрации альбумина или общего билирубина) и нейтропенией с учетом экспозиции препарата Абраксан .

Фармакокинетический анализ не проводили у пациентов с общим билирубином >5×ВГН или пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Нарушение функции почек. Почечная недостаточность легкой или средней степени (КК от ≥30 до <90 мл/мин) не оказывала клинически значимого влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела. Недостаточно данных фармакокинетического анализа для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и отсутствуют данные для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пожилые пациенты. В популяционный анализ фармакокинетики препарата Абраксан были включены данные пациентов в возрасте от 24 до 85 лет. Результаты его показали, что возраст не оказывает существенного влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥65 лет могут быть в большей степени предрасположены к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии, хотя возраст не влиял на экспозицию паклитаксела в плазме.

Другие внутренние факторы. Популяционный анализ фармакокинетики препарата Абраксан продемонстрировал, что пол, раса (монголоидная в сравнении с европеоидной) и тип солидных опухолей не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела. AUC паклитаксела у пациентов с массой тела 50 кг примерно на 25% ниже, чем у пациентов с массой тела 75 кг. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Параметры фармакокинетики элтромбопага после его введения пациентам с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице ниже.

Средние геометрические (доверительный интервал (ДИ) 95%) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с ИТП

Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 590 пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС), включенных в исследования III фазы TPL103922/ENABLE 1 и TPL108390/ENABLE 2, были объединены с данными у пациентов с ВГС, включенных в исследование II фазы TPL102357, и здоровых взрослых добровольцев в группе для анализа фармакокинетики. Результаты измерений C_max и AUC_(0-t) элтромбопага для пациентов с ВГС, включенных в исследования III фазы, представлены в таблице для каждой исследуемой дозы. Наиболее высокую экспозицию элтромбопага наблюдали у пациентов с ВГС при назначаемых дозах элтромбопага (согласно таблице ниже).

Средние геометрические (ДИ 95%) значения стационарных параметров элтромбопага в плазме крови у пациентов с хроническим ВГС

Данные представлены в виде среднего геометрического (ДИ 95%). AUC _(0-t) и C_max основаны на вторичных оценках данных для каждого пациента из фармакокинетической группы в высокой дозе.

Всасывание

Элтромбопаг всасывается и достигает C_max через 2-6 ч после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.

Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь не была установлена. На основании показателей почечной экскреции препарата и анализа метаболитов, выводимых через кишечник, было показано, что расчетные значения всасывания производных препарата после введения его однократной дозы 75 мг составило, по меньшей мере, 52%.

Распределение

Связывание с белками плазмы человека высокое (>99.9%). Элтромбопаг является субстратом для BCRP (белок резистентного рака молочной железы), но не для Р-гликопротеина или ОАТР1В1.

Метаболизм

Всосавшийся элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Метаболизируется преимущественно путем расщепления, окисления и конъюгации, с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным клинического исследования препарата, меченого радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64% радиоактивного изотопа углерода в плазме. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10% радиоактивности плазмы, образуются путем глюкуронидации и окисления.

Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, было установлено, что примерно 20% дозы препарата метаболизируется путем окисления.

Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как уридин-дифосфо-глюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронизацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов ЖКТ.

Выведение

Преимущественным путем выведения элтромбопага является выделение через кишечник (59%); при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество в моче отсутствует. В неизменном виде с калом выводится около 20% введенного препарата. T_1/2 элтромбопага из плазмы составляет около 21-32 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения препарата взрослым пациентам с нарушением функций почек. После введения элтромбопага в однократной дозе 50 мг пациентам с легкими нарушениями функции почек AUC_(0-∞)
элтромбопага уменьшалась на 32% (90% ДИ: 63% снижение и 26% повышение); пациентам с умеренными нарушениями функции почек - на 36% (90% ДИ:- 66% снижение и 19% повышение); пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек - на 60% (90% ДИ: 18% снижение, 80% снижение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме, однако при сравнении таких пациентов и здоровых добровольцев была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

После введения внутрь элтромбопага в однократной дозе 50 мг пациентам с циррозом печени (нарушением функции печени) AUC_(0-∞) элтромбопага увеличивалась на 41% (90% ДИ: 13% снижение и 128% увеличение); пациентам с умеренными нарушениями функции печени - на 93% (90% ДИ: 19% снижение и 213% увеличение); пациентам с тяжелыми поражениями функции печени - на 80% (90% ДИ: 11% снижение и 192% увеличение) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном назначении препарата оценивалось посредством группового анализа фармакокинетики у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам группового анализа фармакокинетики, у пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) отмечались более высокие плазменные показатели AUC_(0-t) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC_(0-t) возрастали с повышением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкими нарушениями функции печени плазменные показатели AUC_(0-t) элтромбопага были выше приблизительно на 87– 110%, а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени — приблизительно на 141–240%.

Пациентам с ИТП и циррозом печени (нарушением функции печени) следует назначать элтромбопаг с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения. У пациентов с хронической ИТП и легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы — 25 мг один раз в сутки.

Аналогичный анализ был проведен с участием 28 здоровых взрослых добровольцев и 635 пациентов с ВГС. У большинства пациентов показатель по шкале Чайлд-Пью составлял 5-6 баллов. По данным фармакокинетического анализа, пациенты с ВГС имели более высокие показатели AUC_(0-t) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC_(0-t) возрастали с повышением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с ВГС плазменные показатели AUC_(0-t) элтромбопага были выше приблизительно на 100–144%. У пациентов с ВГС терапию элтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки.

У пациентов восточно-азиатской расы фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 - выходцы из Восточной Азии) и 88 пациентов с ИТП (18 - выходцы из Восточной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения (т.е. японцы, китайцы, жители Тайваня и корейцы) показатели AUC_(0-t) элтромбопага оказались примерно на 87% выше, чем у пациентов не восточно-азиатского происхождения (преимущественно европеоидов); при этом коррекция дозы по массе тела не проводилась.

Изучение влияния этнической принадлежности к выходцам из Восточной Азии на фармакокинетику элтромбопага проводили с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (145 пациентов восточноазиатского происхождения и 69 пациентов юго-восточноазиатского происхождения). На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики установлено, что у пациентов восточно-азиатского и юго-восточноазиатского происхождения наблюдалась сходная фармакокинетика элтромбопага. В среднем у пациентов восточно-азиатского и южно-азиатского происхождения значения AUC_(0-t) элтромбопага в плазме крови были примерно на 55% выше по сравнению с пациентами других рас (преимущественно европеоидной).

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых добровольцев (из них 14 - женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 - женского пола). По данным популяционного фармакокинетического анализа, плазменный показатель AUC_(0-t) элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам оценки с помощью модели у женщин с вирусом гепатита С значения AUC_(0-t) элтромбопага в плазме крови были на 41% выше по сравнению с мужчинами.

Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (> 60 лет) значения AUC_(0-t) элтромбопага в плазме крови были на 36% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Имеются лишь ограниченные данные об использовании паклитаксела у беременных. Предполагается, что при назначении во время беременности паклитаксел вызывает тяжелые врожденные дефекты. В экспериментальных исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность препарата.

Применение препарата Абраксан при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком. Учитывая возможные серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, Абраксан противопоказан кормящим женщинам. Женщины, которым показано лечение препаратом Абраксан , должны прекратить кормление грудью.

Фертильность

В исследованиях in vivo установлено, что паклитаксел обладает генотоксическим, тератогенным, эмбрио- и фетотоксическим действием, а также снижает репродуктивную функцию как у самцов (атрофия/дегенерация яичек), так и у самок (снижение количества случаев беременности и увеличение количества случаев гибели эмбрионов).

Абраксан вызывает бесплодие у самцов крыс. Поэтому, мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения, учитывая опасность развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Абраксан .

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после прекращения лечения препаратом Абраксан .

Мужчинам, принимающим препарат Абраксан , не следует участвовать в зачатии ребенка в течение всего курса терапии, а также в течение 6 месяцев после ее окончания.

Данных об эффективности и безопасности элтромбопага при беременности не имеется.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком. В период грудного вскармливания лечение элтромбопагом не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для грудного ребенка.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности).

Безопасность и эффективность применения элтромбопага у детей не установлены.

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований элтромбапага не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами. Однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пациентов пожилого возраста.

Абраксан следует вводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами, и при наличии условий, необходимых для купирования возможных осложнений.

Абраксан не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме перечисленных в разделе "Подготовка препарата к в/в введению".

Гиперчувствительность

В редких случаях отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. очень редко - анафилактические реакции с летальным исходом. При появлении у пациента симптомов гиперчувствительности, лечение препаратом должно быть немедленно прекращено без последующего возобновления. Пациенту следует назначить симптоматическую терапию.

Гематологическая токсичность

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) во время лечения препаратом Абраксан наблюдается часто. Нейтропения носит дозозависимый характер и является основным фактором, ограничивающим дозу препарата.

Во время лечения препаратом Абраксан необходим регулярный контроль картины периферической крови.

Повторные курсы лечения препаратом Абраксан следует проводить только при восстановлении числа нейтрофилов выше 1500/мм³, а тромбоцитов - выше 100 000/мм³.

Нейропатия

При лечении препаратом Абраксан часто развивается сенсорная нейропатия, хотя ее тяжелые формы диагностируются нечасто. В случае сенсорной нейропатии 1 или 2 степени тяжести, как правило, не требуется снижения дозы препарата. При развитии выраженной сенсорной нейропатии (3 степени тяжести) на фоне монотерапии препаратом Абраксан следует приостановить лечение до облегчения симптомов до 1-2 степени и снизить дозу препарата Абраксан при проведении всех последующих курсов. При развитии сенсорной нейропатии ≥3 степени на фоне комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином, необходимо отложить введение препарата Абраксан , продолжив терапию гемцитабином в неизменной дозе. Терапию препаратом Абраксан в сниженной дозе возобновляют после уменьшения выраженности периферической нейропатии до 0 или 1 степени.

Сепсис

Сепсис был зарегистрирован у 5% пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином, независимо от наличия у них нейтропении. Осложнения рака поджелудочной железы, в особенности обструкция желчевыводящих путей и наличие билиарного стента, являлись основными факторами риска развития сепсиса. При повышении у пациента температуры тела (независимо от количества нейтрофилов) необходимо начать терапию антибиотиками широкого спектра действия. При развитии фебрильной нейтропении следует отложить введение препарата Абраксан и гемцитабина до нормализации температуры тела и восстановления абсолютного количества нейтрофилов ≥1500 клеток/мм³, а затем возобновить лечение обоими препаратами в сниженной дозе.

Пневмонит

Пневмонит был зарегистрирован у 1% пациентов, которые получали монотерапию препаратом Абраксан , и у 4% пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционной этиологии заболевания и подтверждения диагноза пневмонита необходимо отменить лечение препаратом Абраксан и гемцитабином (без возможности его возобновления), и немедленно начать соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия.

Гепатотоксичность

Т.к. у пациентов с нарушениями функции печени вероятность проявления токсичности паклитаксела увеличивается, препарат Абраксан следует применять у них с осторожностью. В связи с более высоким риском развития токсических реакций, особенно миелосупрессии, у пациентов с нарушением функции печени необходимо постоянно контролировать картину крови.

Препарат Абраксан не следует применять у пациентов, у которых концентрация билирубина >5×ВГН или АСТ >10×ВГН. Кроме того, препарат Абраксан не рекомендуется применять у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы при наличии у них печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести (общий билирубин >1.5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН).

Кардиотоксичность

У пациентов, получающих Абраксан , были зарегистрированы единичные случаи застойной сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции. При этом у большинства пациентов в анамнезе отмечались заболевания сердца или применение кардиотоксических средств, таких как антрациклины. Таким образом, пациенты, получающие Абраксан , должны находится под постоянным наблюдением врача для контроля за состоянием сердца.

Метастазы в ЦНС

Эффективность и безопасность препарата Абраксан у пациентов с метастазами в ЦНС не определена. Обычно метастазы в ЦНС плохо контролируются системной химиотерапией.

Желудочно-кишечные симптомы

При появлении на фоне лечения препаратом Абраксан тошноты, рвоты и диареи у пациентов можно применять стандартные противорвотные и противодиарейные средства.

Пожилые пациенты ( старше 75 лет)

У пациентов в возрасте 75 лет и старше не отмечено преимуществ комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. У пациентов очень пожилого возраста (≥75 лет) на фоне терапии комбинацией препарата Абраксан и гемцитабина отмечалось повышение частоты серьезных НЛР, а также НЛР, приводивших к досрочному завершению терапии, в т.ч. гематологической токсичности, периферической невропатии, снижения аппетита и дегидратации. Пациенты с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте ≥75 лет должны находиться под тщательным наблюдением для оценки переносимости комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином. При этом особое внимание следует уделять их общему состоянию, сопутствующим заболеваниям и повышенному риску инфекций.

Прочее

Принимая во внимание ограниченность имеющихся данных, не обнаружено явного преимущества комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином в виде увеличения продолжительности общей выживаемости у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы с нормальными значениями CA 19-9 до начала лечения.

Не следует добавлять эрлотиниб к комбинации препарата Абраксан и гемцитабина.

Вспомогательные вещества

После восстановления 1 мл препарата Абраксан содержит 0.183 ммоль или 4.2 мг натрия. Это следует иметь в виду пациентам, соблюдающим диету с ограничением потребления натрия.

Препарат Абраксан представляет собой альбумин-стабилизированный нанодисперсный паклитаксел, фармакологические свойства которого могут в значительной степени отличаться от свойств других препаратов паклитаксела. Не применять вместе и не заменять другими лекарственными формами паклитаксела.

Концентрация готовой суспензии составляет 5 мг/мл, перед введением не разбавлять.

Предосторожности

При работе с препаратом Абраксан следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами и правила их уничтожения. Подготовкой препарата для введения должен заниматься специально обученный персонал в оборудованном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Рекомендуется пользоваться защитными перчатками, очками и защитной одеждой. Следует избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При попадании препарата на кожу, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. При этом могут возникнуть ощущения покалывания/жжения и покраснение кожи. При попадании препарата Абраксан на слизистые оболочки следует тщательно промыть пораженный участок водой. Вдыхание паклитаксела может вызвать одышку, боль в груди, ощущение жжения в глазах, боль в горле и тошноту.

Беременные сотрудницы не должны работать с препаратом Абраксан .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Абраксан оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В то же время, Абраксан способен вызывать побочные реакции, в частности утомление (очень часто) и головокружение (часто), которые могут оказывать влияние на способность пациентов к управлению транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами при развитии утомляемости или головокружения.

Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после химиотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены.

Нарушения функции печени

При применении элтромбопага возможны нарушения лабораторных показателей функции печени. В клинических исследованиях отмечено повышение активности АЛТ, ACT и концентрации непрямого билирубина. Эти явления носили по большей части легкий (1-2-й степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. По данным 2 плацебо-контролируемых исследований нежелательные явления в виде повышения активности АЛТ были отмечены у 5.7% и 4% пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо соответственно.

В 2-х контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС были зарегистрированы случаи ≥3-кратного увеличения значения верхней границы нормы (ВГН) АЛТ или АСТ в 34% и 38% при приеме в группе элтромбопага и в группе плацебо, соответственно. Назначение элтромбопага в комбинации с пэгинтерфероном/рибавирином было косвенно связанно с гипербилирубинемией. Были зарегистрированы случаи ≥1.5-кратного увеличения общего билирубина выше значения ВГН в 76% и 50% при приеме в группе элтромбопага и в группе плацебо, соответственно.

Активность АЛТ, ACT и концентрацию билирубина в сыворотке необходимо оценить до начала лечения элтромбопагом, затем контролировать каждые 2 недели во время титрования дозы, а также ежемесячно после назначения стабильной дозы. Повторное исследование после выявления нарушений функциональных тестов печени проводят в течение 3-5 дней. Если сывороточная концентрация общего билирубина увеличена, следует определить концентрации его отдельных фракций. В случае подтверждения отклонения мониторинг продолжают до момента стабилизации показателей, либо возвращения показателей к исходному уровню.

Лечение элтромбопагом прекращают в случае увеличения активности АЛТ при ≥3-кратном повышении значения ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3-кратном увеличении относительно исходного уровня у пациентов с повышенной активностью АЛТ до начала лечения и следующих признаков:

• прогрессирование отклонения, либо
• сохранение отклонения ≥4 недель, либо
• его сочетание с повышением концентрации прямого билирубина, либо
• его сочетание с клиническими симптомами поражения печени или признаками декомпенсации функции печени.

У пациентов с ИТП и заболеваниями печени элтромбопаг следует назначать с осторожностью. Необходимо использовать минимальную начальную дозу элтромбопага при назначении пациентам с печеночной недостаточностью.

Декомпенсация функции печени (применение с интерферонами)

У пациентов с хроническим ВГС и циррозом печени при лечении интерферонами альфа может существовать риск декомпенсации функции печени, в некоторых случаях с летальным исходом. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, в которых элтромбопаг использовали по мере необходимости для достижения целевого количества тромбоцитов, необходимого для проведения противовирусной терапии, о результатах по безопасности, свидетельствующих о декомпенсации функции печени, чаще сообщали в группе элтромбопага (13%), чем в группе плацебо (7%). У пациентов с низким уровнем альбумина (<3.5 г/дл) или баллом ≥10 по шкале MELD (модель конечной стадии заболевания печени) на исходном уровне был более высокий риск декомпенсации функции печени. Пациентов с такими характеристиками следует тщательно наблюдать на наличие признаков и симптомов декомпенсации печеночной недостаточности. Для получения информации о критериях отмены используется инструкция по применению соответствующих препаратов интерферона. Прием препарата Револейд следует прекратить, если противовирусную терапию отменили в связи с декомпенсацией печеночной недостаточности.

Тромботические и/или тромбоэмболические осложнения

Содержание тромбоцитов выше нормы представляет теоретический риск тромботических и/или тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях элтромбопага у пациентов с ИТП тромбоэмболические осложнения наблюдались при низком и нормальном содержании тромбоцитов.

Пациентам с известными факторами риска тромботических и/или тромбоэмболических осложнений (таких как мутация V фактора Лейдена, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром и др.) требуется особый контроль при назначении элтромбопага.

Следует тщательно контролировать содержание тромбоцитов и рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене элтромбопага, если содержание тромбоцитов превышает целевые значения.

При исследованиях ИТП у 17 из 446 пациентов (3.8%) был отмечен 21 тромботический и/или тромбоэмболический эпизод. Тромбоэмболии включали: эмболию, в т.ч. легочную эмболию, тромбоз глубоких вен, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заподозренный пролонгированный обратимый ишемический неврологический дефицит.

В двух контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, получавших терапию интерфероном, у 31 из 955 пациентов (3%), получавших элтромбопаг, и у 5 из 484 пациентов (1%), получавших плацебо отмечались тромботические и/или тромбоэмболические осложнения. Тромбоз воротной вены был наиболее распространенным из тромботических и/или тромбоэмболических осложнений в обеих группах (у 1% пациентов, получавших элтромбопаг и 1% пациентов, получавших плацебо). Временной связи между началом лечения и развитием тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не наблюдалось. Большинство случаев тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не привело к прекращению противовирусной терапии.

В контролируемом исследовании с участием пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени (n=288), перенесших элективные инвазивные вмешательства, риск тромбоза в системе воротной вены был повышен у пациентов, получавших элтромбопаг в дозе 75 мг 1 раз/сут в течение 14 дней. Было отмечено 6 эпизодов тромбоэмболии (все - в системе воротной вены) в группе пациентов, получавших элтромбопаг, и 2 - в группе плацебо (первый - в системе воротной вены, второй - инфаркт миокарда).

Препарат Револейд не следует применять для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом

После прекращения лечения элтромбопагом у большинства пациентов содержание тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному значению, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может вызвать кровотечение. Содержание тромбоцитов следует еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены элтромбопага.

Образование ретикулина в костном мозге и риск фиброза костного мозга

Агонисты рецептора тромбопоэтина, включая элтромбопаг, могут повышать риск образования или разрастания ретикулиновых волокон в костном мозге. Перед началом лечения элтромбопагом следует оценить мазки периферической крови для определения исходного уровня морфологических изменений клеток. После достижения стабильной дозы элтромбопага ежемесячно выполняют общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При выявлении незрелых или диспластических клеток следует провести исследование мазка периферической крови на предмет появления новых, либо усиления существующих морфологических изменений (например, появления каплевидных и ядерных эритроцитов, незрелых лейкоцитов), либо выявления цитопении. При появлении у пациента новых, либо усилении существующих морфологических отклонений или цитопении следует прекратить лечение элтромбопагом и рассмотреть вопрос о биопсии костного мозга, включая окраску мазка с целью выявления фиброза.

Злокачественные новообразования и прогрессирование злокачественных новообразований

Существует теоретическая возможность того, что агонисты рецептора тромбопоэтина способны стимулировать прогрессирование существующих гематологических новообразований, например, миелодиспластического синдрома. В ходе клинических исследований не было показано различий в частоте злокачественных новообразований или злокачественных новообразований крови между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими элтромбопаг.

Катаракта

В токсикологических исследованиях элтромбопага у грызунов выявлялась катаракта. Клиническое значение этих данных неизвестно. Рекомендуется плановый контроль пациентов на предмет развития катаракты.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, которые получали лечение на основе интерферонов (n=1439), сообщали о прогрессировании катаракты, существовавшей исходно, или о появлении катаракты у 8% в группе элтромбопага и 5% в группе плацебо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию элтромбопага на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами не проводились. На основании фармакологических свойств элтромбопага отрицательное влияние на такие виды деятельности не ожидается. Однако при оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных эффектов элтромбопага.

Специальных исследований взаимодействия паклитаксела с другими препаратами не проводилось.

В связи с тем, что метаболизм паклитаксела частично опосредован изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, следует с осторожностью применять препарат Абраксан совместно с ингибиторами указанных изоферментов (включая кетоконазол и другие противогрибковые средства – производные имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), т.к. токсичность паклитаксела можетувеличиваться по мере возрастания экспозиции паклитаксела. Назначение паклитаксела одновременно с индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) не рекомендуется в связи с возможным уменьшением эффективности из-за снижения экспозиции паклитаксела.

Паклитаксел и гемцитабин имеют различные пути метаболизма. Клиренс паклитаксела обусловлен, главным образом, метаболизмом, катализируемым изоферментами CYP2C8 и CYP3A4, с последующей экскрецией с желчью; гемцитабин инактивируется цитидиндезаминазой с последующей экскрецией с мочой. Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Абраксан и гемцитабина у человека не проводили.

Препарат Абраксан показан в качестве монотерапии рака молочной железы или в комбинации с гемцитабином для лечения аденокарциномы поджелудочной железы. Препарат Абраксан не следует комбинировать с другими противоопухолевыми средствами.

Розувастатин: исследования in vitro показали, что элтромбопаг не является субстратом для транспортного полипептида органических анионов OATP1B1, но выступает в роли ингибитора этого транспортировщика. Результаты исследований in vitro также позволили установить, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BСRP. При совместном применении элтромпопага и розувастатина в рамках клинического исследования лекарственного взаимодействия наблюдали повышение концентрации розувастатина в плазме крови. При совместном применении с элтромбопагом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы розувастатина, a также проводить тщательный мониторинг. В клинических исследованиях элтромбопага при сопутствующей терапии розувастатином было рекомендовано снижение дозы последнего на 50%. Совместное применение элтромбопага и прочих субстратов полипептидных транспортеров органических анионов (OATP1B1) и BCRP требует осторожности.

Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов): во избежание значительного снижения всасывания элтромбопага препарат следует принимать, по меньшей мере, за 4 ч до или после приема антацидов, молочных продуктов и прочих веществ, содержащих поливалентные катионы (например, минеральных добавок, содержащих алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк).

Взаимодействие с пищей: введение однократной дозы элтромбопагa 50 мг со стандартным высококалорийным завтраком, содержащим большое количество жира и молочные продукты, снижает показатель площади под фармакокинетической кривой AUC_(0-∞) на 59% (90% ДИ: 54%, 64%) и C_max на 65% (90% ДИ: 59%, 70%).Пища с небольшим содержанием кальция (<50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, фруктовый сок, соевое молоко и крупу без добавок кальция, железа и магния, не оказывает существенного влияния на плазменную экспозицию элтромбопага вне зависимости от калорийности и содержания жира в пище.

Комбинация лопинавир/ритонавир (LPV/RTV): одновременное применение элтромбопага и LPV/RTV может привести к снижению концентрации элтромбопага. В исследовании с участием 40 здоровых добровольцев было установлено, что одновременное однократное применение элтромбопага в дозе 100 мг и многократное применение LPV/RTV в дозе 400 мг/100 мг два раза в сутки приводило к снижению значения AUC_(0-∞) элтромбопага в плазме крови на 17% (90% ДИ: 6.6 %, 26.6%). Следовательно, при одновременном применении элтромбопага и LPV/RTV необходимо проявлять повышенную осторожность. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов для обеспечения соответствующей дозы элтромбопага при назначении или прекращении терапии LPV/RTV.

Лечение: специфический антидот паклитаксела неизвестен. В случае передозировки препарата Абраксан проводят симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за пациентом. Лечение должно быть направлено на основные прогнозируемые осложнения (миелосупрессию, мукозит и периферическую невропатию).

В ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь 500 мг элтромбопага.

Симптомы: нераспространенная сыпь, преходящая брадикардия, утомляемость, в повышение активности трансаминаз. Данные изменения были обратимыми. Возможно значительное увеличение содержания тромбоцитов, которое может привести к тромботическим и/или тромбоэмболическим осложнениям.

Лечение: следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов, например, кальция, алюминия или магния, для уменьшения всасывания элтромболага. Следует тщательно контролировать содержание тромбоцитов. Лечение элтромбопагом возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования.

Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.