Абраксан и Синджарди

• терапия второй и последующих линий у пациентов с метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной химиотерапии (или при наличии противопоказаний), а также при рецидиве заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии;
• в комбинации с гемцитабином - в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Препарат Синджарди показан для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля:

• при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе;
• в комбинации с другими гипогликемическими препаратами при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне их совместного применения с метформином;
• у пациентов, которые ранее получали комбинированную терапию эмпаглифлозином и метформином в виде отдельных препаратов.

Абраксан следует вводить только под наблюдением квалифицированного онколога в отделениях, предназначенных для лечения цитотоксическими препаратами. Препарат не следует заменять или применять вместе с другими лекарственными формами паклитаксела.

Рак молочной железы

Абраксан вводят в/в капельно в течение 30 мин в дозе 260 мг/м² 1 раз в 3 недели.

Изменение дозы препарата при лечении рака молочной железы

При развитии тяжелой нейтропении (число нейтрофилов менее 500/мм³ в течение 1 недели или более) или тяжелой сенсорной невропатии необходимо снизить дозу препарата Абраксан до 220 мг/м² при проведении всех последующих курсов терапии.

При повторном развитии тяжелой формы нейтропении или тяжелой сенсорной нейропатии необходимо снизить дозу до 180 мг/м².

Абраксан не следует применять, пока количество нейтрофилов не восстановится до уровня выше 1500/мм³, а количество тромбоцитов - до уровня выше 100 000/мм³. У пациентов с сенсорной невропатией 3 степени следует приостановить лечение до уменьшения выраженности невропатии до 1 или 2 степени с последующим снижением дозы препарата Абраксан для всех последующих курсов терапии.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Абраксан в комбинации с гемцитабином вводят в/в. Абраксан в дозе 125 мг/м² вводят в течение 30 мин в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Гемцитабин в рекомендуемой дозе 1000 мг/м² вводят в течение 30 мин сразу же по завершении введения препарата Абраксан , в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Изменение дозы при лечении аденокарциномы поджелудочной железы

Таблица 1. Снижение дозы препаратов у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Таблица 2. Изменение дозы при нейтропении и/или тромбоцитопении в начале или в середине цикла у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Таблица 3. Изменение дозы препаратов при развитии прочих нежелательных лекарственных реакций (НЛР) у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

^a см. Таблицу 1 для понижения уровня доз

Особые группы пациентов

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 до ≤1.5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН) не требуется изменение дозы, независимо от показания. Следует применять те же дозы препарата, как и у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов метастатическим раком молочной железы с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (общий билирубин >1.5 до ≤5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН) рекомендуется понизить дозу на 20%. Эту уменьшенную дозу можно повысить до нормальной терапевтической дозы (как у пациентов с нормальной функцией печени) в том случае, если пациент хорошо перенес первые два цикла терапии.

Для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы и нарушениями функций печени средней или тяжелой степени тяжести данных недостаточно, что не позволяет разработать рекомендации относительно изменения дозы препарата Абраксан .

Для пациентов с концентрацией общего билирубина >5×ВГН и активностью АСТ >10×ВГН, независимо от показаний, данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования недостаточно.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК от ≥30 до <90 мл/мин) изменение стартовой дозы препарата Абраксан не требуется. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с тяжелой и терминальной (КК <30 мл/мин) стадиями почечной недостаточности.

Безопасность и эффективность препарата Абраксан у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучали. Данные по применению препарата Абраксан у пациентов детского возраста при раке молочной железы или аденокарциноме поджелудочной железы отсутствуют.

Для пациентов в возрасте 65 лет и старше дополнительного снижения дозы препарата, помимо рекомендованного для всех пациентов, не предусмотрено.

Необходимо внимательно оценить состояние пациента с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет и старше перед назначением терапии.

Анализ данных фармакокинетического/фармакодинамического моделирования для 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показывает, что риск развития нейтропении во время двух первых циклов терапии может быть выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Подготовка препарата к введению

Восстановленную суспензию препарата Абраксан вводят в/в, с помощью инфузионной системы со встроенным фильтром, имеющим диаметр пор 15 мкм.

С соблюдением требований асептики приготовьте суспензию для инфузии следующим образом:

1. Снять с флакона защитный колпачок, протереть пробку спиртовым раствором.
2. При помощи стерильного шприца, медленно (в течение, как минимум, 1 мин) введите 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон. Иглу шприца следует направить таким образом, чтобы раствор стекал по стенке флакона.
3. Для предотвращения пенообразования избегать попадания раствора непосредственно на лиофилизат.
4. После того как весь раствор натрия хлорида будет введен во флакон, оставить его не менее чем на 5 мин для равномерного впитывания раствора лиофилизатом.
5. Аккуратно вращая и (или) переворачивая флакон в течение не менее 2 мин, добиться полного и равномерного растворения лиофилизата в объеме введенного раствора натрия хлорида с образованием однородной суспензии. Не допускать пенообразования.
6. При образовании пены или агломератов оставить флакон как минимум на 15 мин до полного оседания пены. В случае необходимости повторить вышеописанную процедуру до полного исчезновения агломератов.
7. Готовый к применению препарат представляет собой однородную полупрозрачную суспензию белого или белого с желтоватым оттенком цвета без видимых механических включений. Допускается некоторое осаждение восстановленной суспензии. При наличии осадка перед введением препарата следует снова, аккуратно переворачивая флакон, добиться однородности суспензии. Перед введением необходимо осмотреть суспензию на предмет наличия в ней любых видимых механических частиц. Если такие частицы обнаружены, не допускается введение восстановленной суспензии.
8. Каждый мл полученной суспензии содержит 5 мг альбумин-стабилизированного нанодисперсного паклитаксела (перед введением дополнительного разбавления не требуется). Общий объем суспензии для инфузии рассчитывают следующим образом:

объем инфузии (мл) = общая доза (мг)/5 (мг/мл).

1. Готовую суспензию в необходимом объеме, соответствующем рассчитанной дозе препарата, перенести в пустой стерильный инфузионный пакет из ПВХ (или не содержащий ПВХ). Применение для восстановления и введения препарата Абраксан устройств медицинского назначения (в частности, шприцев и пакетов для инфузий), в производстве которых в качестве смазывающего вещества используется силиконовое масло, может приводить к образованию белковых "нитей". В связи с этим, для устранения возможности попадания таких белковых "нитей" в кровоток, инфузию препарата Абраксан следует проводить с применением встроенного фильтра с размером пор 15 мкм. Такой фильтр удаляет указанные частицы, не изменяя физических и химических характеристик восстановленной суспензии препарата.

Применение фильтра с размером пор менее 15 мкм может приводить к его засорению и блокировке.

Учитывая возможность попадания препарата в околососудистые ткани, необходимо тщательно контролировать процесс введения препарата, своевременно выявляя возможные симптомы инфильтрации в месте в/в инъекции.

Ограничение времени введения препарата Абраксан до 30 мин, в соответствии с рекомендациями, уменьшает вероятность развития нежелательных реакций в месте инфузии.

Хранение готовой суспензии во флаконах

Применять сразу после разведения, при необходимости готовую суспензию можно хранить в холодильнике при температуре 2-8°С не более 8 ч. Хранить в защищенном от яркого света месте. Утилизировать неиспользованный препарат согласно локальным требованиям.

Хранение готовой суспензии в инфузионных пакетах

Готовый для введения препарат следует применять сразу после разведения. В случае необходимости, готовую суспензию в инфузионном пакете можно хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) в условиях обычной освещенности и применять не позднее чем через 8 ч после разведения.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин)

Рекомендуемая доза составляет 1 таб. 2 раза/сут.

Режим дозирования препарата должен быть откорректирован в индивидуальном порядке с учетом характера текущей гипогликемической терапии, ее эффективности и переносимости.

Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата Синджарди составляет 25 мг эмпаглифлозина и 2000 мг метформина.

Препарат Синджарди следует принимать во время еды с целью уменьшения нежелательных явлений со стороны ЖКТ, вызываемых метформином.

Для пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином либо в комбинации с другими гипогликемическими препаратами, препарат Синджарди обычно должен назначаться таким образом, чтобы доза эмпаглифлозина составляла 5 мг 2 раза/сут (суточная доза 10 мг), а доза метформина оставалась такой же, как ранее. У пациентов, хорошо переносящих суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг и при необходимости улучшения контроля гликемии, она может быть увеличена до 25 мг.

Для пациентов, ранее получавших монотерапию эмпаглифлозином, препарат Синджарди назначают таким образом, чтобы суточная доза эмпаглифлозина была такая же, как ранее.

Для пациентов, ранее получавших комбинацию эмпаглифлозина и метформина в виде двух отдельных препаратов, препарат Синджарди должен назначаться таким образом, чтобы дозы эмпаглифлозина и метформина были такими же, как ранее.

Когда препарат Синджарди используется в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином, для уменьшения риска развития гипогликемии может потребоваться более низкая доза производного сульфонилмочевины и/или инсулина.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Однако у таких пациентов необходимо контролировать СКФ перед назначением препарата и как минимум 1 раз в год в течение всего периода терапии препаратом. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста необходимо проводить контроль функции почек более часто, например, каждые 3-6 месяцев.

Если ни одна из дозировок препарата Синджарди не подходит, от приема комбинированного препарата следует отказаться и продолжить терапию двумя отдельными препаратами эмпаглифлозина и метформина.

Таблица 1. Дозировки для пациентов с почечной недостаточностью

Пациенты пожилого возраста

Метформин выводится почками, из-за возможного снижения функции почек необходимо корректировать дозу метформина под регулярным контролем показателей функции почек (определение концентрации креатинина в плазме крови не менее 2-4 раз в год).

Дети и подростки

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Синджарди у пациентов с нарушением функции печени противопоказано.

Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата

При пропуске дозы, пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

• нейтропения (менее 1500/мм³);
• тяжелые нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности);
• повышенная чувствительность (к паклитакселу и альбумину человека).

С осторожностью: при угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после химио- или лучевой терапии), легких и средней степени тяжести нарушениях функции печени, заболеваниях сердца и легких, предшествующей терапии антрациклинами, нейропатии, острых инфекционных заболеваниях.

• повышенная чувствительность к эмпаглифлозину, метформину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая прекома, кома;
• почечная недостаточность при СКФ <45 мл/мин/1.73 м²;
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее или рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• печеночная недостаточность;
• лактоацидоз;
• острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст 85 лет и старше;
• детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности);
• применение в течение 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии.

С осторожностью:

• заболевания ЖКТ, приводящие к потере жидкости;
• диабетический кетоацидоз в анамнезе;
• почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ 45-59 мл/мин/1.73 м²);
• применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
• хроническая сердечная недостаточность со стабильными гемодинамическими показателями;
• диета с очень низким содержанием углеводов;
• злоупотребление алкоголем;
• заболевания поджелудочной железы в анамнезе (панкреатит или операция на поджелудочной железе) или низкая секреторная активность β-клеток поджелудочной железы;
• при комбинированной терапии с инсулином - в случае снижения дозы инсулина;
• совместное применение с гипотензивными препаратами, диуретиками и НПВП;
• при инфекциях мочевыводящих путей;
• возраст старше 75 лет.

Наиболее частыми и клинически значимыми НЛР, развивающимися на фоне применения препарата Абраксан , являлись нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и нарушения со стороны ЖКТ.

Ниже описаны НЛР, зарегистрированные на фоне лечения препаратом Абраксан - в качестве монотерапии и в комбинации с гемцитабином - по всем возможным показаниям.

Определение частоты НЛР: очень часто (≥1/10), часто (<1/10, ≥1/100), нечасто (<1/100, ≥1/1000), редко (<1/1000, ≥1/10 000), очень редко (<1/10 000).

Рак молочной железы (монотерапия препаратом Абраксан )

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз, синусит; нечасто - кандидоз полости рта, назофарингит, флегмона, простой герпес, вирусные инфекции, пневмония, инфекции, ассоциированные с применением катетера, грибковые инфекции, опоясывающий лишай, инфекционные осложнения в месте инъекции, сепсис², нейтропенический сепсис².

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - метастатические боли, некроз опухоли.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения; часто - фебрильная нейтропения; редко - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - тяжелые реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия; нечасто - гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, депрессия, тревожность; нечасто - беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, нейропатия, гипестезия, парестезия; часто - периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, дисгевзия, головокружение, периферическая моторная нейропатия, атаксия, сенсорные нарушения, повышенная сонливость; нечасто - полинейропатия, снижение рефлексов/арефлексия, дискинезия, невралгия, потеря чувствительности, обморок, постуральное головокружение, нейрогенная боль, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, неясное зрение, синдром "сухого глаза", сухой кератоконъюнктивит, мадароз; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, нарушение зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивит, нарушения визуального восприятия, зуд в глазах, кератит; редко - кистозный макулярный отек².

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - боль в ушах, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, аритмия, суправентрикулярная тахикардия, "приливы" крови, повышение АД, лимфатические отеки; нечасто - снижение АД; "холодные" конечности, ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, AV-блокада², тромбозы.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальный пневмонит³, одышка, носовое кровотечение, фаринго-ларингеальные боли, кашель, ринит, ринорея; нечасто - кашель с мокротой, одышка при физической нагрузке, отек слизистой придаточных пазух носа, ослабленное дыхание, плевральный выпот, аллергический ринит, охриплость, сухость/заложенность носа, свистящее дыхание, тромбоэмболия/эмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит; часто - боль в животе, вздутие живота, боль в эпигастральной области, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипестезия слизистой оболочки полости рта; нечасто - дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость рта, боль в деснах, жидкий стул, эзофагит, боль внизу живота, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, боль во рту, ректальное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь; часто - повреждения ногтей, зуд, сухость кожи, эритема, поражения ногтевых пластин (изменения пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа), онихолизис (отслоение ногтей), гиперпигментация кожи, изменения ногтей; нечасто - болезненность ногтевого ложа, высыпания, болевые ощущения в кожных покровах, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации кожи, зудящая сыпь, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадез (полная потеря ногтя), эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, ночная потливость, макуло-папулезная сыпь, витилиго, гипотрихоз, чувство дискомфорта в ногтях, генерализованный зуд, повреждения кожных покровов, отек лица; очень редко - Синдром Стивенcа-Джонсона², токсический эпидермальный некролиз².

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; часто - боль в конечностях, боль в костях, боль в спине, судороги в мышцах, боль в дистальных отделах конечностей; нечасто - боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, боль в паху, мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боль в боку, чувство дискомфорта в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, поллакиурия, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - боль в молочной железе.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость, астения, повышение температуры; часто - периферические отеки, воспаление слизистой оболочки, боль, озноб, отек, слабость, снижение работоспособности, боль в груди, гриппоподобный синдром, недомогание, сонливость, гипертермия; нечасто - чувство дискомфорта в груди, нарушения походки, припухлость, реакции в месте инъекции; редко - экстравазация.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - уменьшение массы тела, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, снижение количества эритроцитов, снижение гематокрита, повышение температуры тела; нечасто - увеличение массы тела, гипербилирубинемия; повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гиперфосфатемия, гипергликемия, гипонатриемия, увеличение активности ЛДГ.

Травмы, интоксикация и осложнения манипуляций: нечасто - ушибы; редко - анамнестический радиационный феномен, радиационный пневмонит³.

¹ Частота реакций гиперчувствительности определена на основании одного определенно связанного с препаратом Абраксан случая в популяции 789 пациентов.

² Согласно пострегистрационному отчету по препарату Абраксан .

³ Частота пневмонита рассчитана на основании обобщенных данных 1310 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях препарата Абраксан , который назначали в виде монотерапии при раке молочной железы и по другим показаниям.

Аденокарцинома поджелудочной железы (препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином)

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - сепсис, пневмония, кандидоз полости рта.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто - панцитопения; нечасто - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ: очень часто - обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница, депрессия; нечасто - тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, дисгевзия, головная боль, головокружение; нечасто - паралич лицевого нерва.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение; нечасто - кистоидный отек желтого пятна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - застойная сердечная недостаточность, тахикардия, снижение и повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; часто - пневмонит, заложенность носа; нечасто - сухость глотки/полости носа.

С стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастральной области; часто - стоматит, обструкция кишечника, колит, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - холангит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь; часто - зуд, сухость кожи, заболевания ногтей, "приливы".

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия; часто - мышечная слабость, боль в костях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острая почечная недостаточность; нечасто - гемолитико-уремический синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость, периферические отеки, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - реакции в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - уменьшение массы тела, повышение активности АЛТ; часто - повышение активности АСТ, гипербилирубинемия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны системы кроветворения

В Таблице 4 представлены сведения о частоте и степени тяжести изменений показателей гематологических тестов у пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином или один гемцитабин.

Таблица 4. Патологические изменения показателей гематологических тестов у больных аденокарциномой поджелудочной железы

^a Оценивали данные 405 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан /гемцитабин.

^b Оценивали данные 388 пациентов на фоне лечения гемцитабином.

^c Оценивали данные 404 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан /гемцитабин.

Пострегистрационный опыт применения

В ходе пострегистрационного изучения препарата Абраксан были описаны случаи паралича черепно-мозговых нервов, пареза голосовых связок и редкие случаи тяжелых реакций гиперчувствительности.

Были также зарегистрированы редкие случаи снижения остроты зрения вследствие кистоидного отека желтого пятна сетчатки на фоне терапии препаратом Абраксан . Необходимо отменить Абраксан при постановке диагноза кистоидного отека желтого пятна сетчатки.

У некоторых пациентов, получавших предварительно капецитабин, отмечены случаи ладонно-подошвенной эритродистезии. В связи с тем, что сообщения о подобных осложнениях поступали спонтанно при клиническом применении препарата, их истинную частоту и причинно-следственную взаимосвязь определить невозможно.

В клинических исследованиях наиболее часто сообщавшимся нежелательным явлением была гипогликемия, которая зависела от типа фоновой терапии, использовавшейся в соответствующих исследованиях, инфекции мочевыводящих и половых путей, увеличение мочеотделения.

В клинических исследованиях с применением эмпаглифлозина в комбинации с метформином каких-либо дополнительных нежелательных реакций по сравнению с нежелательными реакциями, отмечавшимися при использовании отдельных компонентов, не наблюдалось.

Нежелательные реакции представлены ниже в таблице (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты.

Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица 2. Нежелательные реакции, сообщавшиеся у пациентов, которые получали монотерапию эмпаглифлозином или комбинацию эмпаглифлозина и метформина (объединенный анализ плацебо-контролируемых и постмаркетинговых исследований)

¹ Нежелательные реакции, зафиксированные при монотерапии эмпаглифлозином.
² Нежелательные реакции, зафиксированные при монотерапии метформином.
³ Длительное лечение метформином сопровождалось снижением всасывания витамина B₁₂, которое в очень редких случаях могло приводить к клинически значимому дефициту витамина B₁₂, например, к мегалобластной анемии.
⁴ Желудочно-кишечные симптомы, такие как снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота и боль в животе наиболее часто появлялись в самом начале терапии и спонтанно исчезали в большинстве случаев.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сравнима для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином, в комбинации с линаглиптином и метформином, для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения в сравнении с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. В случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины + метформин (эмпаглифлозин 10 мг: 16.1%, эмпаглифлозин 25 мг: 11.5%, плацебо: 8.4%) или в комбинации с инсулином + метформин (эмпаглифлозин 10 мг: 31.3%, эмпаглифлозин 25 мг: 36.2%, плацебо: 34.7%) частота развития гипогликемии была выше, чем в случае использования плацебо.

Тяжелая гипогликемия (требующая медицинского вмешательства)

Доля пациентов с тяжелой гипогликемией была невысокой (менее 1%) и сравнимой для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином, и для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения, в сравнении с пациентами получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. Частота случаев тяжелой гипогликемии составляла 0.5%, 0% и 0.5% при применении эмпаглифлозина 10 мг, эмпаглифлозина 25 мг и плацебо соответственно, на фоне терапии метформином в комбинации с инсулином. При применении эмпаглифлозина на фоне терапии метформином в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, а также на фоне терапии метформином в комбинации с линаглиптином ни одного случая тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития инфекций мочевыводящих путей в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином была выше (8.8%), чем в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (6.6%) или плацебо в комбинации с метформином (7.8%). Также как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Тяжесть инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Об инфекциях мочевыводящих путей чаще сообщалось у женщин, получавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином, чем у женщин, получавших плацебо; этого не наблюдалось в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином. Частота инфекций мочевыводящих путей у мужчин была небольшой и схожей в лечебных группах.

Генитальные инфекции

Частота развития таких нежелательных явлений как кандидозный вагинит, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (4.0%) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (3.9%), чем при применении плацебо или плацебо в комбинации с метформином (1.3%). Эти различия в частоте были менее заметными у мужчин. Нежелательные реакции со стороны половых органов были легкой и средней степени тяжести.

Увеличение мочеотделения

Частота случаев увеличенного мочеотделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (3.0%) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (2.9%), чем в случае применения плацебо в комбинации с метформином (1.4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и в группе пациентов, принимавших плацебо в комбинации с метформином (менее 1%). Интенсивность увеличенного мочеотделения была легкой или умеренной.

Гиповолемия

Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением АД, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) при применении эмпаглифлозина в комбинации с метформином была низкой или сопоставимой с плацебо (эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином (0.6%), эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином (0.3%), плацебо в комбинации с метформином (0.1%). Глюкозурический эффект эмпаглифлозина сопровождается осмотическим диурезом, который может оказывать влияние на состояние гидратации пациентов в возрасте 75 лет и более. У пациентов в возрасте ≥75 лет сообщалось об одном случае гиповолемии у пациента, получающего эмпаглифлозин в дозе 25 мг в качестве дополнения к терапии метформином.

Снижение СКФ и повышение концентрации креатинина в крови

Общая частота снижения СКФ и повышения концентрации креатинина в крови были схожи при применении эмпаглифлозина и плацебо с метформином (повышение концентрации креатинина в крови: эмпаглифлозин 10 мг 0.5%, эмпаглифлозин 25 мг 0.1%, плацебо 0.4%; снижение СКФ: эмпаглифлозин 10 мг 0.1%, эмпаглифлозин 25 мг 0%, плацебо 0.2%). Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0.02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0.02 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 1.46 мл/мин/1.73 м², эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 2.05 мл/мин/1.73 м²). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.

Механизм действия паклитаксела основан на его способности стимулировать сборку микротрубочек митотического веретена из димерных молекул тубулина и стабилизировать микротрубочки, подавляя их деполимеризацию. Это приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации микротубулярной сети в интерфазе митоза, а также вызывает образование аномальных скоплений микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и появление множественных звездообразных скоплений (астеров) в фазе митоза.

Абраксан содержит нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином, с размером наночастиц приблизительно 130 нм, в составе которых паклитаксел находится в некристаллическом (аморфном) состоянии. После в/в введения наночастицы быстро диссоциируют с образованием растворимых комплексов паклитаксела, связанного с альбумином, приблизительный размер которых составляет 10 нм. Известно, что альбумин регулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы, и в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что присутствие альбумина в препарате Абраксан стимулирует транспорт паклитаксела через слой клеток эндотелия. Была высказана гипотеза о том, что трансэндотелиальный транспорт опосредован транспортером альбумина gp-60, и отмечается повышение кумуляции паклитаксела в опухоли вследствие наличия альбумин-связывающего белка - кислого секретируемого белка, богатого цистеином (SPARC).

Фармакодинамика

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1.3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа (SGLT1) , ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

SGLT2 является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД 2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 ч. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4-недельного периода лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг один раз в день, в среднем, около 78 г/день. У пациентов с СД 2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Инсулинонезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.

Эффект эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния β-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции β-клеток, включая индекс HOMA-β (модель для оценки гомеостаза-β) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.

Метформин - лекарственное средство класса бигуанидов, гипогликемический эффект которого обеспечивается путем снижения базальной и постпрандиальной концентрации глюкозы в крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому его прием не приводит к развитию гипогликемии.

Метформину свойственны три механизма действия:

• снижение синтеза глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками;
• замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу.

Метформин увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.

Метформин в терапевтических дозах оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов: уменьшает концентрацию общего холестерина в плазме крови, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов.

Сердечно-сосудистый риск

В ходе клинического исследования изучалось влияние эмпаглифлозина на частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском (учитывался один или несколько факторов сердечно-сосудистого риска, в т.ч. ИБС, заболевания периферических артерий, инфаркт миокарда в анамнезе или инсульт в анамнезе), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смертность, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

Эмпаглифлозин показал значимое снижение риска по первичной конечной точке (оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода). Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения риска сердечно-сосудистой смерти. Эмпаглифлозин снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что эмпаглифлозин снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что эмпаглифлозин существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1.82 [95% ДИ 1.40; 2.37]).

Фармакокинетика паклитаксела была изучена в клинических исследованиях при 30-минутной и 180-минутной инфузиях препарата Абраксан в дозах от 80 до 375 мг/м². Значения AUC для паклитаксела возрастали линейно, от 2653 нг×ч/мл до 16 736 нг×ч/мл, в диапазоне доз от 80 до 300 мг/м².

В исследовании с участием пациентов с распространенными солидными опухолями, параметры фармакокинетики паклитаксела после в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м² в течение 30 мин сравнивали с параметрами фармакокинетики после введения паклитаксела на основе растворителя в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч. Исходя из результатов анализа без учета компартментов, клиренс паклитаксела (43%) и его V_d (53%) были выше при введении препарата Абраксан , чем паклитаксела на основе растворителя. Различий терминального T_1/2 зарегистрировано не было.

В ходе исследования многократного в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м² 12 пациентам внутрииндивидуальная вариабельность значений системной экспозиции паклитаксела (AUC) составила 19% (разброс значений = 3.21-27.7%). Признаков кумуляции паклитаксела при проведении нескольких курсов терапии не регистрировалось.

Распределение

После введения препарата Абраксан пациентам с солидными опухолями паклитаксел равномерно распределялся в клетках крови и плазме. Связывание с белками плазмы - 94%.

Связывание паклитаксела с белками оценивалось методом ультрафильтрации в рамках исследования сравнения у одного и того же больного. Доля свободного паклитаксела была достоверно выше при применении препарата Абраксан (6.2%), чем при введении паклитаксела на основе растворителя (2.3%). Это обеспечивало значительно более высокие значения экспозиции несвязанной фракции паклитаксела при введении препарата Абраксан , чем паклитаксела на основе растворителя, даже при сопоставимых значениях общей экспозиции. Этот феномен, вероятно, обусловлен отсутствием связывания паклитаксела с мицеллами Cremophor EL, что наблюдается при использовании паклитаксела на основе растворителя. Согласно опубликованным исследованиям, в которых in vitro оценивали связь паклитаксела (в концентрациях от 0.1 до 50 мкг/мл) с белками плазмы крови человека, присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не оказывало влияния на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Учитывая результаты популяционного анализа фармакокинетики данных, общий V_d составляет примерно 1741 л, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание паклитаксела с белками ткани.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени и срезов тканей человека было показано, что паклитаксел метаболизируется преимущественно с образованием 6α-гидроксипаклитаксела, а также двух дополнительных метаболитов, присутствующих в меньших количествах (3'-n-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-n-дигидроксипаклитаксела). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами системы цитохрома CYP2C8, CYP3A4, и совместно CYP2C8 и CYP3A4 соответственно.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы после в/в капельного введения препарата Абраксан в течение 30 мин в дозе 260 мг/м² средняя кумулятивная экскреция с мочой неизмененного активного вещества соответствовала 4% от общей введенной дозы препарата; менее 1% от введенной дозы приходилось на выделяемые с мочой метаболиты 6α-гидроксипаклитаксел и 3'-n-гидроксипаклитаксел, что свидетельствует о значительном внепочечном клиренсе препарата. Паклитаксел преимущественно элиминируется посредством печеночного метаболизма и экскреции с желчью.

При введении препарата в терапевтической дозе от 80 до 300 мг/м², средний плазменный клиренс паклитаксела варьирует от 13 до 30 л/ч/м², а средний терминальный T_1/2 колеблется от 13 до 27 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени. Результаты проведенных клинических исследований продемонстрировали, что печеночная недостаточность легкой степени (общий билирубин >1 до ≤1.5×ВГН) не оказывала клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики паклитаксела. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин >1.5 до ≤3×ВГН) и тяжелой степени (общий билирубин >3 до ≤5×ВГН) отмечено снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22-26% и увеличение среднего значения AUC паклитаксела примерно на 20%. Печеночная недостаточность не влияла на среднее значение C_max паклитаксела. Кроме того, элиминация паклитаксела обратно пропорционально коррелировала с показателями общего билирубина, и прямо пропорционально - с показателями концентрации альбумина в плазме крови.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало отсутствие корреляции между функцией печени (по данным исходной концентрации альбумина или общего билирубина) и нейтропенией с учетом экспозиции препарата Абраксан .

Фармакокинетический анализ не проводили у пациентов с общим билирубином >5×ВГН или пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Нарушение функции почек. Почечная недостаточность легкой или средней степени (КК от ≥30 до <90 мл/мин) не оказывала клинически значимого влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела. Недостаточно данных фармакокинетического анализа для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и отсутствуют данные для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пожилые пациенты. В популяционный анализ фармакокинетики препарата Абраксан были включены данные пациентов в возрасте от 24 до 85 лет. Результаты его показали, что возраст не оказывает существенного влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥65 лет могут быть в большей степени предрасположены к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии, хотя возраст не влиял на экспозицию паклитаксела в плазме.

Другие внутренние факторы. Популяционный анализ фармакокинетики препарата Абраксан продемонстрировал, что пол, раса (монголоидная в сравнении с европеоидной) и тип солидных опухолей не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела. AUC паклитаксела у пациентов с массой тела 50 кг примерно на 25% ниже, чем у пациентов с массой тела 75 кг. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Ниже приведены положения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ препарата Синджарди.

Эмпаглифлозин

Всасывание

Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, C_max эмпаглифлозина в плазме крови достигалась через 1.5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы.

После приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг средняя величина AUC в период устойчивой концентрации в плазме крови составляла 1870 нмоль×ч/л, а величина C_max - 259 нмоль/л, а после применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг - 4740 нмоль×ч/л и 687 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

У здоровых добровольцев фармакокинетика эмпаглифлозина в дозе 5 мг, применявшегося 2 раза/сут, и эмпаглифлозина в дозе 10 мг, применявшегося 1 раз/сут, была сравнима. Общее воздействие эмпаглифлозина (AUC_ss) за 24-часовой период в случае приема препарата в дозе 5 мг 2 раза/сут и в дозе 10 мг 1 раз/сут было сходным. Величина С_max эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 5 мг 2 раза/сут, была ниже по сравнению с С_max эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 10 мг 1 раз/сут, однако в первом случае отмечалась более высокая базальная концентрация эмпаглифлозина в плазме (C_min).

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение

V_d в период устойчивой концентрации в плазме крови составлял, примерно, 73.8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴C] связывание с эритроцитами составляло, примерно, 36.8%, с белками плазмы - 86.2%.

Метаболизм

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О-, 3-О- и 6-О-глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение

Т_1/2 составлял, примерно, 12.4 ч. В случае применения эмпаглифлозина 1 раз/сут устойчивая концентрация в плазме крови достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [¹⁴C] у здоровых добровольцев выводилось примерно 95.6% дозы (через кишечник 41.2% и почками 54.4%). Через кишечник большая часть меченого эмпаглифлозина выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого эмпаглифлозина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60<СКФ<90 мл/мин/1.73 м²), средней (30<СКФ<60 мл/мин/1.73 м²), тяжелой (СКФ<30 мл/мин/1.73 м²) степени и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности C_max эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести C_max эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23%, 47% и 75%, а значения С_max, соответственно, примерно на 4%, 23% и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

ИМТ, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети и подростки до 18 лет. Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей и подростков до 18 лет не проводились.

Метформин

Всасывание

После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина, обнаруженного в кале, составляет 20-30%. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. С_max (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме достигается через 2.5 ч. При применении в рекомендуемых дозах C_ss метформина в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляет 50-60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение

Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. C_max в крови ниже C_max в плазме крови и достигается примерно за то же время. Метформин проникает в эритроциты. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний V_d составляет 63-276 л.

Метаболизм и выведение

Подвергается метаболизму в очень слабой степени, метаболитов в организме не обнаружено.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Клиренс метформина у здоровых добровольцев составляет более 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции. Т_1/2 составляет приблизительно 6.5 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. При нарушении функции почек клиренс метформина уменьшается пропорционально КК, соответственно, Т_1/2 увеличивается, концентрация метформина в плазме повышается, повышается риск его кумуляции.

Дети и подростки до 18 лет. При однократном применении в дозе 500 мг у детей и подростков до 18 лет фармакокинетические параметры метформина были сходны с таковыми у здоровых взрослых.

При многократном применении в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней у детей и подростков до 18 лет C_max и AUC_0-t метформина были снижены примерно на 33% и 40% соответственно, по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 14 дней. Поскольку доза метформина подбирается индивидуально на основании показателей гликемического контроля, полученные данные имеют ограниченную клиническую значимость.

Имеются лишь ограниченные данные об использовании паклитаксела у беременных. Предполагается, что при назначении во время беременности паклитаксел вызывает тяжелые врожденные дефекты. В экспериментальных исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность препарата.

Применение препарата Абраксан при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком. Учитывая возможные серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, Абраксан противопоказан кормящим женщинам. Женщины, которым показано лечение препаратом Абраксан , должны прекратить кормление грудью.

Фертильность

В исследованиях in vivo установлено, что паклитаксел обладает генотоксическим, тератогенным, эмбрио- и фетотоксическим действием, а также снижает репродуктивную функцию как у самцов (атрофия/дегенерация яичек), так и у самок (снижение количества случаев беременности и увеличение количества случаев гибели эмбрионов).

Абраксан вызывает бесплодие у самцов крыс. Поэтому, мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения, учитывая опасность развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Абраксан .

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после прекращения лечения препаратом Абраксан .

Мужчинам, принимающим препарат Абраксан , не следует участвовать в зачатии ребенка в течение всего курса терапии, а также в течение 6 месяцев после ее окончания.

Беременность

Данные о применении препарата Синджарди или его компонентов у беременных женщин ограничены. Применение препарата Синджарди в период беременности или женщинам, планирующим беременность, противопоказано.

Грудное вскармливание

Метформин проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Он противопоказан в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли эмпаглифлозин в грудное молоко. Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на ребенка при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности).

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

Противопоказано применение препарата в возрасте 85 лет и старше.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

Абраксан следует вводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами, и при наличии условий, необходимых для купирования возможных осложнений.

Абраксан не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме перечисленных в разделе "Подготовка препарата к в/в введению".

Гиперчувствительность

В редких случаях отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. очень редко - анафилактические реакции с летальным исходом. При появлении у пациента симптомов гиперчувствительности, лечение препаратом должно быть немедленно прекращено без последующего возобновления. Пациенту следует назначить симптоматическую терапию.

Гематологическая токсичность

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) во время лечения препаратом Абраксан наблюдается часто. Нейтропения носит дозозависимый характер и является основным фактором, ограничивающим дозу препарата.

Во время лечения препаратом Абраксан необходим регулярный контроль картины периферической крови.

Повторные курсы лечения препаратом Абраксан следует проводить только при восстановлении числа нейтрофилов выше 1500/мм³, а тромбоцитов - выше 100 000/мм³.

Нейропатия

При лечении препаратом Абраксан часто развивается сенсорная нейропатия, хотя ее тяжелые формы диагностируются нечасто. В случае сенсорной нейропатии 1 или 2 степени тяжести, как правило, не требуется снижения дозы препарата. При развитии выраженной сенсорной нейропатии (3 степени тяжести) на фоне монотерапии препаратом Абраксан следует приостановить лечение до облегчения симптомов до 1-2 степени и снизить дозу препарата Абраксан при проведении всех последующих курсов. При развитии сенсорной нейропатии ≥3 степени на фоне комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином, необходимо отложить введение препарата Абраксан , продолжив терапию гемцитабином в неизменной дозе. Терапию препаратом Абраксан в сниженной дозе возобновляют после уменьшения выраженности периферической нейропатии до 0 или 1 степени.

Сепсис

Сепсис был зарегистрирован у 5% пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином, независимо от наличия у них нейтропении. Осложнения рака поджелудочной железы, в особенности обструкция желчевыводящих путей и наличие билиарного стента, являлись основными факторами риска развития сепсиса. При повышении у пациента температуры тела (независимо от количества нейтрофилов) необходимо начать терапию антибиотиками широкого спектра действия. При развитии фебрильной нейтропении следует отложить введение препарата Абраксан и гемцитабина до нормализации температуры тела и восстановления абсолютного количества нейтрофилов ≥1500 клеток/мм³, а затем возобновить лечение обоими препаратами в сниженной дозе.

Пневмонит

Пневмонит был зарегистрирован у 1% пациентов, которые получали монотерапию препаратом Абраксан , и у 4% пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционной этиологии заболевания и подтверждения диагноза пневмонита необходимо отменить лечение препаратом Абраксан и гемцитабином (без возможности его возобновления), и немедленно начать соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия.

Гепатотоксичность

Т.к. у пациентов с нарушениями функции печени вероятность проявления токсичности паклитаксела увеличивается, препарат Абраксан следует применять у них с осторожностью. В связи с более высоким риском развития токсических реакций, особенно миелосупрессии, у пациентов с нарушением функции печени необходимо постоянно контролировать картину крови.

Препарат Абраксан не следует применять у пациентов, у которых концентрация билирубина >5×ВГН или АСТ >10×ВГН. Кроме того, препарат Абраксан не рекомендуется применять у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы при наличии у них печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести (общий билирубин >1.5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН).

Кардиотоксичность

У пациентов, получающих Абраксан , были зарегистрированы единичные случаи застойной сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции. При этом у большинства пациентов в анамнезе отмечались заболевания сердца или применение кардиотоксических средств, таких как антрациклины. Таким образом, пациенты, получающие Абраксан , должны находится под постоянным наблюдением врача для контроля за состоянием сердца.

Метастазы в ЦНС

Эффективность и безопасность препарата Абраксан у пациентов с метастазами в ЦНС не определена. Обычно метастазы в ЦНС плохо контролируются системной химиотерапией.

Желудочно-кишечные симптомы

При появлении на фоне лечения препаратом Абраксан тошноты, рвоты и диареи у пациентов можно применять стандартные противорвотные и противодиарейные средства.

Пожилые пациенты ( старше 75 лет)

У пациентов в возрасте 75 лет и старше не отмечено преимуществ комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. У пациентов очень пожилого возраста (≥75 лет) на фоне терапии комбинацией препарата Абраксан и гемцитабина отмечалось повышение частоты серьезных НЛР, а также НЛР, приводивших к досрочному завершению терапии, в т.ч. гематологической токсичности, периферической невропатии, снижения аппетита и дегидратации. Пациенты с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте ≥75 лет должны находиться под тщательным наблюдением для оценки переносимости комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином. При этом особое внимание следует уделять их общему состоянию, сопутствующим заболеваниям и повышенному риску инфекций.

Прочее

Принимая во внимание ограниченность имеющихся данных, не обнаружено явного преимущества комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином в виде увеличения продолжительности общей выживаемости у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы с нормальными значениями CA 19-9 до начала лечения.

Не следует добавлять эрлотиниб к комбинации препарата Абраксан и гемцитабина.

Вспомогательные вещества

После восстановления 1 мл препарата Абраксан содержит 0.183 ммоль или 4.2 мг натрия. Это следует иметь в виду пациентам, соблюдающим диету с ограничением потребления натрия.

Препарат Абраксан представляет собой альбумин-стабилизированный нанодисперсный паклитаксел, фармакологические свойства которого могут в значительной степени отличаться от свойств других препаратов паклитаксела. Не применять вместе и не заменять другими лекарственными формами паклитаксела.

Концентрация готовой суспензии составляет 5 мг/мл, перед введением не разбавлять.

Предосторожности

При работе с препаратом Абраксан следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами и правила их уничтожения. Подготовкой препарата для введения должен заниматься специально обученный персонал в оборудованном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Рекомендуется пользоваться защитными перчатками, очками и защитной одеждой. Следует избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При попадании препарата на кожу, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. При этом могут возникнуть ощущения покалывания/жжения и покраснение кожи. При попадании препарата Абраксан на слизистые оболочки следует тщательно промыть пораженный участок водой. Вдыхание паклитаксела может вызвать одышку, боль в груди, ощущение жжения в глазах, боль в горле и тошноту.

Беременные сотрудницы не должны работать с препаратом Абраксан .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Абраксан оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В то же время, Абраксан способен вызывать побочные реакции, в частности утомление (очень часто) и головокружение (часто), которые могут оказывать влияние на способность пациентов к управлению транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами при развитии утомляемости или головокружения.

Применение препарата Синджарди противопоказано пациентам с сахарным диабетом 1 типа.

Диабетический кетоацидоз

При применении эмпаглифлозина сообщалось о случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в т.ч. со смертельным исходом. В некоторых из этих случаев проявления диабетического кетоацидоза были атипичными и выражались лишь в умеренном повышении концентрации глюкозы в крови, не более 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.

Если такие симптомы развиваются, пациенты должны быть незамедлительно обследованы для исключения кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. При подозрении на кетоацидоз препарат Синджарди следует отменить, обследовать пациента и незамедлительно назначить лечение.

Более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приеме препарата Синджарди возможен у пациентов, находящихся на диете с очень низким содержанием углеводов (т.к. эта комбинация может дополнительно увеличить образование кетоновых тел), пациентов с острым заболеванием, пациентов с заболеваниями поджелудочной железы, предполагающими дефицит инсулина (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), при снижении дозы инсулина (включая неэффективную работу инсулиновой помпы), пациентов, злоупотребляющих алкоголем, пациентов с тяжелой дегидратацией и пациентов с кетоацидозом в анамнезе. У таких пациентов препарат Синджарди должен применяться с осторожностью. У пациентов, получающих препарат Синджарди, следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетоацидоза и временном прекращении приема препарата Синджарди в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства). В таких случаях следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетонов, даже если прием препарата Синджарди был прекращен.

Не рекомендуется возобновление терапии ингибиторами SGLT2 у пациентов, у которых на фоне их приема развился диабетический кетоацидоз, за исключением случаев, когда был четко установлен и исключен иной причинный фактор развития данного осложнения.

Лактоацидоз

Лактоацидоз - очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, как правило, выражающееся в ухудшении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. Острое нарушение функции почек сопровождается накоплением метформина, что повышает риск развития лактоацидоза.

В случае дегидратации (тяжелая диарея или рвота, лихорадка или снижение приема жидкости) следует временно прекратить прием метформина и связаться со своим врачом.

Лекарственные препараты, которые могут значительно ухудшить функцию почек (такие как гипотензивные препараты, диуретики и НПВП) должны назначаться с осторожностью у пациентов, принимающих метформин.

Другие сопутствующие факторы риска развития лактоацидоза - это чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, неудовлетворительный контроль гликемии, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также совместный прием лекарственных препаратов, которые могут вызвать лактоацидоз.

Пациенты должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза.

Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующим развитием комы. В случае подозрительных симптомов, пациент должен прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Диагностическое значение имеют изменения лабораторных показателей - снижение pH крови (<7.35), повышение концентрации лактата в плазме (>5 ммоль/л), увеличение дефицита анионов и повышение соотношения лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз прием препарата должен быть прекращен, а пациент немедленно госпитализирован.

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств

Внутрисосудистое применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств во время радиологических исследований может привести к почечной недостаточности и, соответственно, к накоплению метформина и риску возникновения лактоацидоза. Прием метформина необходимо отменить за 48 ч до или во время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и следует возобновлять не ранее чем через 48 ч после окончания исследования и только после того, как будет повторно оценена и признана нормальной функция почек.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

При применении ингибиторов SGLT2, включая эмпаглифлозин, у пациентов и женского и мужского пола, сообщалось о случаях некротического фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье), редкой, но серьезной и опасной для жизни некротизирующей инфекции. Серьезные исходы включали госпитализацию, множественные хирургические вмешательства и смерть.

В случае если у пациента, принимающего препарат Синджарди, развиваются такие симптомы как боль или болезненная чувствительность, покраснение, отек в области гениталий или промежности, лихорадка, недомогание, его необходимо обследовать на предмет наличия некротического фасциита. При подозрении на некротический фасциит применение препарата Синджарди должно быть прекращено и назначена срочная терапия антибиотиками широкого спектра и, в случае необходимости, иссечение и удаление некротических тканей.

Влияние на функцию почек

Согласно механизму действия, эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем определять СКФ.

Препарат Синджарди противопоказан пациентам с СКФ <45 мл/мин/1.73 м², и применение препарата должно быть прекращено в случае наличия состояний, влияющих на функцию почек.

Функция сердца

Опыт применения препарата у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса I-II согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association, NYHA) ограничен, и эмпаглифлозин никогда не применялся в клинических исследованиях с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса III-IV по NYHA. Сообщается, что в исследовании EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes - исследование влияния эмпаглифлозина на исходы заболеваний сердечно-сосудистой системы и смертность от них среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа) 10.1% пациентов на момент его начала страдали сердечной недостаточностью. При этом достигнутое среди них снижение смертности от острых сердечно-сосудистых расстройств было сопоставимо с таковым в общей группе участников исследования.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью со стабильными показателями гемодинамики препарат Синджарди может применяться при условии регулярного мониторинга функции сердца и почек. У пациентов с острой и хронической сердечной недостаточностью с нестабильными показателями гемодинамики препарат Синджарди противопоказан, т.к. он содержит метформин.

Поражение печени

В ходе клинических исследований были получены сообщения о случаях поражения печени у пациентов, получавших эмпаглифлозин. Причинно-следственная взаимосвязь между применением эмпаглифлозина и поражением печени не установлена.

Повышение уровня гематокрита

Наблюдались случаи повышения уровня гематокрита на фоне терапии эмпаглифлозином.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 75 лет и более имеется повышенный риск гиповолемии. Поэтому у таких пациентов препарат Синджарди должен применяться с осторожностью. Опыт применения у пациентов старше 85 лет ограничен, в связи с чем применение препарата Синджарди у пациентов старше 85 лет противопоказано.

Поскольку метформин выделяется почками, а у лиц пожилого возраста имеется тенденция к снижению функции почек, применение препарата Синджарди в пожилом возрасте должно сопровождаться регулярным контролем функции почек.

Применение у пациентов с риском гиповолемии

Согласно механизму действия, прием ингибиторов SGLT2 может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует применять препарат с осторожностью в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае если у пациента, принимающего препарат Синджарди, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития таких нежелательных реакций, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином и плацебо в комбинации с метформином, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином. Осложненные инфекции мочевыводящих путей, в т.ч. такие как пиелонефрит и уросепсис, отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в пострегистрационных исследованиях. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии.

Хирургические вмешательства

Препарат Синджарди должен отменяться за 48 ч до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальной или эпидуральной анестезии. Применение препарата может возобновляться не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства или после возобновления перорального питания, и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии ухудшений.

Результаты лабораторного исследования мочи

Согласно механизму действия у пациентов, принимающих препарат Синджарди, определяется глюкоза в моче.

Увеличение частоты ампутаций нижних конечностей

В долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 наблюдалось увеличение частоты ампутаций нижних конечностей (преимущественно пальцев стоп). Неизвестно, вызывает ли терапия другими ингибиторами SGLT2 данное осложнение. Пациентам с сахарным диабетом, в т.ч. получающим препарат Синджарди, следует рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами в обязательном порядке.

Влияние на способность к управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата Синджарди на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости, головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащенного сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приеме препарата Синджарди в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Специальных исследований взаимодействия паклитаксела с другими препаратами не проводилось.

В связи с тем, что метаболизм паклитаксела частично опосредован изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, следует с осторожностью применять препарат Абраксан совместно с ингибиторами указанных изоферментов (включая кетоконазол и другие противогрибковые средства – производные имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), т.к. токсичность паклитаксела можетувеличиваться по мере возрастания экспозиции паклитаксела. Назначение паклитаксела одновременно с индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) не рекомендуется в связи с возможным уменьшением эффективности из-за снижения экспозиции паклитаксела.

Паклитаксел и гемцитабин имеют различные пути метаболизма. Клиренс паклитаксела обусловлен, главным образом, метаболизмом, катализируемым изоферментами CYP2C8 и CYP3A4, с последующей экскрецией с желчью; гемцитабин инактивируется цитидиндезаминазой с последующей экскрецией с мочой. Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Абраксан и гемцитабина у человека не проводили.

Препарат Абраксан показан в качестве монотерапии рака молочной железы или в комбинации с гемцитабином для лечения аденокарциномы поджелудочной железы. Препарат Абраксан не следует комбинировать с другими противоопухолевыми средствами.

Исследований по лекарственным взаимодействиям препарата Синджарди не проводилось. Однако проводились фармакокинетические исследования по лекарственным взаимодействиям компонентов препарата Синджарди: эмпаглифлозина и метформина.

Эмпаглифлозин

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков, что в свою очередь может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

При совместном применении эмпаглифлозина с инсулином и стимуляторами секреции инсулина, такими как производные сульфонилмочевины, может повышаться риск возникновения гипогликемии. В связи с этим необходимо снижать дозы инсулина и стимуляторов секреции инсулина при применении в комбинации с эмпаглифлозином для снижения риска возникновения гипогликемии.

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Способность эмпаглифлозина, применяемого в терапевтических дозах, обратимо ингибировать или инактивировать основные изоферменты CYP450 или UGT1A1 невелика. Лекарственное взаимодействие эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT1A1, считается маловероятным.

Эмпаглифлозин является субстратом для гликопротеина P (P-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами для гликопротеина P (P-gp), маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (OAT1) и органических катионных переносчиков 2 (OCT2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.

Взаимодействие эмпаглифлозина и индукторов ферментов семейства UGT не изучалось. Совместное применение эмпаглифлозина с индукторами ферментов семейства UGT не рекомендуется в связи с потенциальным риском снижения эффективности эмпаглифлозина.

Оценка лекарственного взаимодействия in vivo

Фармакокинетика эмпаглифлозина не изменяется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59%, 35% и 53% соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов.

Метформин

Совместное применение противопоказано

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. На фоне функциональной печеночной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать развитие лактоацидоза. Лечение препаратом Синджарди необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после, при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Совместное применение не рекомендуется

Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты или печеночной недостаточности. Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (OCT1 и OCT2). Метформин является субстратом органических катионов OCT1 и OCT2. При совместном применении с метформином:

• ингибиторы OCT1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;
• индукторы OCT1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие;
• ингибиторы OCT2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;
• ингибиторы OCT1 и OCT2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Глюкокортикостероиды (ГКС) системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики: одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

Назначаемые в виде инъекций бета₂-адреномиметики: повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных ЛС может потребоваться более частый контроль содержания глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов АПФ, могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

Нифедипин повышает абсорбцию и C_max метформина.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут повышать риск возникновения гипогликемии. В связи с этим необходимо снижать дозы инсулина и стимуляторов секреции инсулина при применении в комбинации с метформином для снижения риска возникновения гипогликемии.

Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, левотироксин натрия.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропранолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Лечение: специфический антидот паклитаксела неизвестен. В случае передозировки препарата Абраксан проводят симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за пациентом. Лечение должно быть направлено на основные прогнозируемые осложнения (миелосупрессию, мукозит и периферическую невропатию).

Симптомы

Во время проведения контролируемых клинических исследований при однократном приеме эмпаглифлозина в дозе 800 мг (в 32 раза превышавшей максимальную суточную дозу) здоровыми добровольцами препарат переносился хорошо.

При применении метформина в дозах, достигавших 85 г, гипогликемия не наблюдалась, однако в ряде случаев это привело к развитию лактоацидоза. Значительная передозировка метформином или наличие сопутствующих факторов риска может привести к лактоацидозу. Лактоацидоз относится к категории неотложных медицинских ситуаций, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения. Самым эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ; возможность выведения эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалась.