Кветиапин и Коселуго

• лечение шизофрении;
• лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства;
• лечение депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.

Препарат не показан для профилактики маниакальных и депрессивных эпизодов.

• в качестве монотерапии для лечения симптоматических, неоперабельных плексиформных нейрофибром (ПН) у пациентов детского возраста от 3 лет и старше с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) (см. раздел "Фармакологические свойства").

Кветиапин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Лечение шизофрении

Кветиапин-СЗ назначают 2 раза/сут. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1 сутки - 50 мг, 2 сутки - 100 мг, 3 сутки - 200 мг, 4 сутки - 300 мг.

Начиная с 4 суток, доза должна подбираться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.

Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Кветиапин-СЗ применяется в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами, обладающими нормотимическим действием.

Кветиапин-СЗ назначают 2 раза/сут. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1 сутки - 100 мг, 2 сутки - 200 мг, 3 сутки - 300 мг, 4 сутки - 400 мг. В дальнейшем к 6 дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг/сут.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.

Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Кветиапин-СЗ назначают 1 раз/сут на ночь. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1 сутки - 50 мг, 2 сутки - 100 мг, 3 сутки - 200 мг, 4 сутки - 300 мг. Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза Кветиапина составляет 600 мг.

Антидепрессивный эффект Кветиапина-СЗ был подтвержден при использовании его в дозе 300 и 600 мг/сут. При краткосрочной терапии эффективность Кветиапина-СЗ в дозах 300 и 600 мг/сут была сопоставимой.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста начальная доза препарата Кветиапин-СЗ составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Кветиапин-СЗ у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии. Рекомендуется начинать терапию препаратом Кветиапин-СЗ с дозы 25 мг/сут и увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Препарат предназначен для приема внутрь. Препарат следует принимать натощак, пищу и напитки (за исключением воды) не следует употреблять в течение 2 ч до приема препарата и в течение 1 ч после (см. разделы "Фармакокинетика" и " Лекарственное взаимодействие"). Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не разжевывать, не растворять и не открывать, поскольку это может ухудшить высвобождение препарата и повлиять на абсорбцию селуметиниба.

Препарат не следует применять у пациентов, которые не могут или не хотят проглатывать капсулу целиком. Перед началом терапии необходимо оценить способность пациента проглотить капсулу. Ожидается, что для проглатывания капсулы селуметиниба будет достаточно стандартного способа проглатывания лекарственного препарата. У пациентов с затруднением проглатывания капсулы следует рассмотреть возможность обращения к соответствующему медицинскому работнику, например, к логопеду, чтобы установить подходящие методы, применимые к конкретному пациенту.

Терапию следует назначать под контролем врача, имеющего опыт в диагностике и лечении пациентов с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) с симптоматическими, неоперабельными плексиформными нейрофибромами.

Рекомендуемая доза препарата Коселуго составляет 25 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) 2 раза /сут (приблизительно каждые 12 ч), для приема внутрь.

Доза подбирается индивидуально на основе ППТ (мг/м²) и округляется до ближайшей достижимой дозы 5 мг или 10 мг (до максимальной однократной дозы 50 мг). Для получения необходимой дозы можно комбинировать капсулы препарата Коселуго разной дозировки (Таблица 2).

Таблица 2.Рекомендуемая доза в зависимости от площади поверхности тела

^а Рекомендуемая доза для пациентов с ППТ менее 0.55 м² не определена.

Терапию препаратом Коселуго следует продолжать пока наблюдается клиническая польза, или до прогрессирования ПН или развития неприемлемой токсичности. Данные о пациентах старше 18 лет ограничены, поэтому продолжение терапии при достижении взрослого возраста должно основываться на оценке врачом соотношения пользы и рисков у конкретного пациента. Однако начало терапии препаратом Коселуго у взрослых пациентов нецелесообразно.

Пропуск приема дозы препарата

При пропуске приема препарата Коселуго дозу следует принять только в том случае, если до следующего запланированного приема препарата осталось более 6 ч.

Рвота

При возникновении рвоты после приема препарата Коселуго дополнительную дозу принимать не следует. Пациенту следует продолжить прием препарата в следующий запланированный прием.

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности препарата может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы, или прекращение терапии селуметинибом (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания").

Рекомендации по снижению дозы приведены в Таблице 3, при этом может потребоваться разделение суточной дозы на два приема с разной дозировкой или прием 1 раз/сут.

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы препарата при нежелательных реакциях

^a На основе ППТ, как указано в Таблице 2.

^b Прекратить терапию у пациентов, у которых наблюдается непереносимость препарата Коселуго после двух снижений дозы.

Рекомендации по изменению дозы при развитии нежелательных реакций, связанных с применением данного лекарственного препарата, приведены в Таблице 4.

Таблица 4. Рекомендации по изменению дозы препарата при нежелательных реакциях

^*Общие терминологические критерии нежелательных явлений ( Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE))

Рекомендации по изменению дозы препарата при сниженной фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). В случаях бессимптомного снижения ФВЛЖ на ≥10 процентных пунктов от исходного значения и ниже установленной нижней границы нормы (НГН) терапию селуметинибом следует приостановить до разрешения явления. При возобновлении терапии дозу селуметиниба следует снизить на один уровень (см. Таблицу 3).

У пациентов с симптоматическим снижением ФВЛЖ или снижением ФВЛЖ 3 или 4 степени тяжести следует прекратить применение селуметиниба и незамедлительно обратиться к кардиологу (см. раздел "Особые указания").

Рекомендации по изменению дозы препарата при проявлении токсичности со стороны органа зрения. У пациентов с диагностированной отслойкой пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатией со снижением остроты зрения терапию селуметинибом следует приостановить до разрешения явления; при возобновлении терапии дозу селуметиниба следует снизить на один уровень (см. Таблицу 3). В случае диагностирования у пациента отслойки пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатии без снижения остроты зрения офтальмологическое обследование следует проводить каждые 3 недели до разрешения явления. Если у пациента диагностирована окклюзия вены сетчатки, терапию селуметинибом следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Коррекция дозы при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP2C19. Не рекомендуется одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP2C19, следует рассмотреть возможность альтернативной терапии. В случае необходимости одновременного применения мощного или умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 или CYP2C19 рекомендуется следующее снижение дозы препарата Коселуго: если пациент в настоящее время принимает 25 мг/м² 2 раза/сут, дозу снижают до 20 мг/м² 2 раза/сут; если пациент в настоящее время принимает 20 мг/м² 2 раза/сут, дозу снижают до 15 мг/м² 2 раза/сут (см. таблицу 5 и раздел "Лекарственное взаимодействие").

Таблица 5. Рекомендуемая доза для достижения уровня дозы 20 мг/м² или 15 мг/м² 2раза/сут.

Особые популяции пациентов

Нарушение функции почек. На основании данных клинических исследований пациентам с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции печени. На основании данных клинических исследований пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести начальную дозу препарата следует снизить до 20 мг/м² ППТ 2 раза/сут (см. Таблицу 5). Применение препарата Коселуго противопоказано у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Этническая принадлежность. У взрослых добровольцев азиатского происхождения отмечалась повышенная системная экспозиция, однако при поправке на массу тела наблюдается значительное совпадение со значениями экспозиции у добровольцев-европеоидов. Не требуется специальной коррекции начальной дозы у пациентов детского возраста азиатского происхождения, однако эти пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления нежелательных явлений (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Коселуго у детей в возрасте до 3 лет не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел "Противопоказания").

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция и непереносимость галактозы;
• совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеаз;
• несмотря на то, что эффективность и безопасность кветиапина у детей и подростков в возрасте 10-17 лет изучались в клинических исследованиях, применение кветиапина у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.

С осторожностью

У пациентов с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, пожилой возраст, печеночная недостаточность, судорожные припадки в анамнезе.

• повышенная чувствительность к селуметинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• нарушение функции печени тяжелой степени;
• беременность;
• детский возраст до 3 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Наиболее часто (≥10%) - сонливость, головокружение, сухость во рту, синдром отмены, повышение концентрации триглицеридов, повышение концентрации общего холестерина (главным образом, ЛПНП), снижение концентрации холестерина ЛПВП, увеличение массы тела, снижение концентрации гемоглобина и ЭПС.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неуточненной частоты.

1. См. раздел "Особые указания".

2. Сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема Кветиапина-СЗ.

3. Возможно бессимптомное повышение активности (≥3 раза от ВГН при измерении в любое время) ACT, АЛТ и ГГТ в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема Кветиапина-СЗ.

4. Как и другие антипсихотические препараты и пльфа₁-адреноблокаторы, кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, в некоторых случаях - обмороком, особенно в начале терапии (см. раздел "Особые указания").

5. Отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета.

6. Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения.

7. Повышение концентрации глюкозы крови натощак ≥126 мг/дл (≥7.0 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥200 мг/дл (≥11.1 ммоль/л) хотя бы при однократном определении.

8. Более высокая частота дисфагии на фоне Кветиапина-СЗ по сравнению с плацебо была отмечена только у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства.

9. Повышение исходной массы тела не менее чем на 7%. В основном, возникает в начале терапии у взрослых.

10. При изучении синдрома "отмены" в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях Кветиапина-СЗ в режиме монотерапии были отмечены следующие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота синдрома "отмены" существенно снижалась через 1 неделю после прекращения приема препарата.

11. Повышение концентрации триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2.258 ммоль/л) у пациентов ≥18 лет или ≥150 мг/дл (≥1.694 ммоль/л) у пациентов <18 лет, хотя бы при однократном определении.

12. Повышение концентрации общего холестерина ≥240 мг/дл (≥6.2064 ммоль/л) у пациентов ≥18 лет или ≥200 мг/дл (≥5.172 ммоль/л) у пациентов <18 лет, хотя бы при однократном определении.

13. См. далее по тексту.

14. Снижение количества тромбоцитов ≤100×10⁹/л, хотя бы при однократном определении.

15. Без связи с злокачественным нейролептическим синдромом. По данным клинических исследований.

16. Повышение концентрации пролактина у пациентов ≥18 лет: >20 мкг/дл (≥869.56 пмоль/л) у мужчин; > 30 мкг/дл (≥1304.34 пмоль/л) у женщин.

17. Может приводить к падению.

18. Снижение концентрации холестерина ЛПВП <40 мг/дл (<1.03 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/дл (<1.29 ммоль/л) у женщин.

19. Данные явления часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующей патологии сердечно-сосудистой или дыхательной системы.

20. На основании потенциально клинически значимых отклонений от нормального исходного уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменения концентрации общего Т4, свободного Т4, общего Т3, свободного Т3 до значений <80% от нижней границы нормы (пмоль/л) при измерении в любое время.Изменение концентрации ТТГ>5 мМЕд/л при измерении в любое время.

21. На основании повышенной частоты возникновения рвоты у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет).

22. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии кветиапином у пациентов с количеством нейтрофилов до начала терапии ≥1.5×10⁹/л случаи нейтропении (количество нейтрофилов <1.5×10⁹/л) отмечены у 1.9% пациентов в группе кве- тиапина против 1.5% в группе плацебо. Снижение количества нейтрофилов ≥0.5, но <1.0×10⁹/л отмечалось с частотой 0.2% в группе кветиапина и плацебо. Снижение количества нейтрофилов <0.5×10⁹/л хотя бы при однократном применении отмечено у 0.21% пациентов в группе кветиапина против 0% в группе плацебо.с

23. Снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤2 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении отмечалось у 11% пациентов на фоне приема кветиапина во всех клинических исследованиях, включая длительную терапию. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 8.3% пациентов в группе кветиапина по сравнению с 6.2% в группе плацебо.

24. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Повышение количества эозинофилов ≥1×10⁹/л при измерении в любое время.

25. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Снижение количества лейкоцитов ≤3×10⁹/л при измерении в любое время.

26. Может развиться в момент или вскоре после начала терапии и сопровождаться гипотензией и/или обмороком. Частота установлена на основании сообщений о развитии брадикардии и связанных с ней нежелательных явлений во всех клинических исследованиях кветиапина.

27. На основании оценки частоты у пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях кветиапина, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (<0.5×10⁹/л) в сочетании с инфекциями.

28. См. раздел "Беременность и лактация".

Удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца и двунаправленная желудочковая тахикардия считаются побочными эффектами, присущими нейролептикам.

Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях у взрослых пациентов с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства была сопоставима в группе кветиапина и плацебо (пациенты с шизофренией: 7.8% в группе кветиапина и 8% в группе плацебо; мания в структуре биполярного расстройства: 11.2% в группе кветиапина и 11.4% в группе плацебо).

Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства в группе кветиапина составила 8.9%, в группе плацебо - 3.8%. При этом частота отдельных симптомов ЭПС (таких как акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторное возбуждение и мышечная ригидность), как правило, была низкой и не превышала 4% в каждой из терапевтических групп. В долгосрочных клинических исследованиях кветиапина при шизофрении и биполярном расстройстве частота ЭПС была сопоставима в группах кветиапина и плацебо.

На фоне терапии кветиапином может отмечаться дозозависимое снижение концентрации гормонов щитовидной железы. Частота потенциально клинически значимых изменений концентрации гормонов щитовидной железы в краткосрочных клинических исследованиях для общего Т4 составила 3.4% в группе кветиапина и 0.6% в группе плацебо; для свободного Т4 - 0.7% в группе кветиапина против 0.1% в группе плацебо; для общего T3 - 0.54% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо; для свободного T3 - 0.2% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Изменение концентрации ТТГ отмечено с частотой 3.2% в группе кветиапина и 2.7% в группе плацебо. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии частота потенциально клинически значимых изменений концентрации T3 и ТТГ составила 0.0% в группе кветиапина и плацебо; для Т4 и ТТГ составила 0.1% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Данные изменения, как правило, не связаны с клинически выраженным гипотиреозом. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 6 неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т4 возвращалась к исходному уровню после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения. Концентрация тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) при измерении у 8 пациентов оставалась неизменной.

Обзор профиля безопасности

Профиль безопасности монотерапии селуметинибом у пациентов детского возраста с НФ1 с неоперабельными ПН был установлен по данным оценки объединенной популяции для анализа безопасности, состоящей из 74 пациентов детского возраста (20-30 мг/м² 2 раза/сут). Этот пул пациентов детского возраста включал 50 пациентов в страте 1 исследования II фазы SPRINT, получавших селуметиниб в дозе 25 мг/м^{2 ₂} раза/сут (набор данных основного исследования), и 24 пациента в исследовании I фазы SPRINT, получавших селуметиниб в дозе от 20 до 30 мг/м² 2раза/сут (исследование по подбору дозы). Клинически значимых различий профиля безопасности в исследовании I фазы SPRINT и страте 1 исследования II фазы SPRINTне было выявлено. Данный профиль безопасности также был подтвержден объединенными данными по безопасности 7 исследований, спонсируемых компанией АстраЗенека, у взрослых пациентов с различными типами опухолей (N=347), которые получали селуметиниб в дозе от 75 до 100 мг 2 раза/сут.

В пуле пациентов детского возраста с НФ1 с ПН медиана общей продолжительности терапии селуметинибом составила 28 месяцев (диапазон: от <1 до 71 месяца), 23% пациентов терапию селуметинибом получали в течение >48 месяцев. У пациентов в возрасте ≥2 до 11 лет (N=45) частота таких нежелательных реакций, как гипоальбуминемия, сухость кожи, лихорадка и изменение цвета волос, была выше таковой у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (N=29).

В пуле пациентов детского возраста (N=74, включающем набор данных 50 пациентов из страты 1 основного исследования II фазы SPRINT и 24 пациентов из поддерживающего исследования I фазы SPRINT) наиболее частыми нежелательными реакциями любой степени тяжести (частота ≥ 45%) были рвота (82%), сыпь (80%), повышение активности креатинфосфокиназы в крови (76%), диарея (77%), тошнота (73%), астенические явления (59%), сухость кожи (58%), лихорадка (57%), акнеформная сыпь (54%), гипоальбуминемия (50%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (50%) и паронихия (45%). Приостановка терапии и снижение дозы из-за развития нежелательных явлений были зарегистрированы у 78% и 32% пациентов соответственно. Наиболее частыми наблюдавшимися нежелательными реакциями, приводившими к изменению дозы селуметиниба (приостановке терапии или снижению дозы), были рвота (26%), паронихия (16%), диарея (15%) и тошнота (11%). У 12% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных явлений. Сообщалось о развитии следующих серьезных нежелательных реакций: диарея (3%), анемия (3%), лихорадка (3%), повышение активности креатинфосфокиназы в крови (3%), повышение концентрации креатинина в крови (1%).

Табличный перечень нежелательных реакций

В Таблице 6 представлены нежелательные реакции, выявленные в популяции пациентов детского возраста с НФ1 с неоперабельными ПН и у взрослых пациентов (см. сноску к Таблице 6). Частота определена на основании пула данных пациентов детского возраста (N=74), включающего набор данных 50 пациентов из страты 1 основного исследования II фазы SPRINT и 24 пациентов из поддерживающего исследования I фазы SPRINT. Нежелательные лекарственные реакции сгруппированы по системно-органным классам MedDRA. Внутри каждого класса предпочтительные термины перечислены в порядке убывания частоты и затем в порядке убывания серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных), включая отдельные сообщения.

Таблица 6. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в пуле данных пациентов детского возраста (основное исследование II фазы SPRINT, страта 1 (N=50), и поддерживающее исследование I фазы SPRINT(N=24)), а также в других известных клинических исследованиях у взрослых пациентов (N=347)³

¹ См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

² Все реакции были 3 степени тяжести по CTCAE, за исключением одного случая повышения активности КФК в крови 4 степени тяжести по CTCAEи одного случая повышения концентрации креатинина в крови 4 степени тяжести по CTCAE. Летальных исходов не было.

³ Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в других клинических исследованиях у взрослых пациентов (N=347) с различными типами опухолей, получавших терапию селуметинибом (75 мг 2 раза/сут). Данные нежелательные лекарственные реакции не отмечались в популяции пациентов детского возраста с НФ1 с неоперабельными ПН.

⁴ Процент в пуле данных пациентов детского возраста (N=74) с округлением до ближайшего десятичного числа.

⁵ Нежелательные лекарственные реакции на основании группирования отдельных предпочтительных терминов:

Астенические явления: астения, утомляемость.

Центральная серозная ретинопатия/отслойка пигментного эпителия сетчатки: отслойка пигментного эпителия сетчатки в макулярной области, хориоретинопатия.

Одышка: одышка при физической нагрузке, одышка, одышка в состоянии покоя.

Отек лица: отек лица, периорбитальный отек.

Снижение концентрации гемоглобина: анемия, снижение концентрации гемоглобина.

Изменения состояния волос: алопеция, изменение цвета волос.

Повышение артериального давления: повышение артериального давления, артериальная гипертензия.

Периферический отек: периферический отек, отек.

Сыпь: акнеформный дерматит, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, макулезная сыпь.

Окклюзия вены сетчатки: нарушение со стороны сосудов сетчатки, окклюзия вены сетчатки, тромбоз вены сетчатки.

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение ФВЛЖ. В страте 1 исследования II фазы SPRINTснижение ФВЛЖ (предпочтительный термин: снижение фракции выброса) было зарегистрировано у 11 (22%) пациентов; все случаи были 2 степени тяжести, бессимптомными и не приводили к прерыванию терапии, снижению дозы или прекращению терапии. Из 11 пациентов 6 пациентов восстановились, а для 5 пациентов исход не сообщался. Медиана времени до первого снижения ФВЛЖ составила 226 дней (медиана продолжительности составила 78 дней). Большинство нежелательных реакций в виде снижения ФВЛЖ регистрировались как снижение относительно исходного значения (снижение на >10%), но считалось, что данное значение оставалось в пределах нормы. Пациенты с ФВЛЖ ниже установленной НГН при исходной оценке не включались в основное исследование. Кроме того, у пациентов детского возраста, принимавших участие в программе расширенного доступа, было зарегистрировано 2 серьезных случая снижения ФВЛЖ, связанного с применением селуметиниба. Информация в отношении ведения пациентов при снижении ФВЛЖ приведена в разделах "Режим дозирования" и "Особые указания".

Проявления токсичности со стороны органа зрения. В страте 1 исследования II фазы SPRINTнежелательные реакции в виде нечеткости зрения 1 и 2 степени тяжести были зарегистрированы у 4 (8%) пациентов. Приостановка терапии потребовалась 2 пациентам. Все нежелательные реакции купировались без снижения дозы. Информация в отношении ведения пациентов при новых нарушениях зрения приведена в разделах "Режим дозирования" и "Особые указания". Кроме того, в исследовании у пациентов детского возраста (с внешним источником спонсорской поддержки) у одного пациента, получавшего монотерапию селуметинибом (25 мг/м² 2 раза/сут) по поводу пилоцитарной астроцитомы с вовлечением зрительного пути, был зарегистрирован единичный случай отслойки пигментного эпителия сетчатки (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Паронихия. В страте 1 исследования II фазы SPRINTпаронихия была зарегистрирована у 23 (46%) пациентов, медиана времени до первого случая развития нежелательной реакции в виде паронихии максимальной степени тяжести составила 306 дней, а медиана продолжительности нежелательных явлений составила 96 дней. Большинство этих нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и купировались поддерживающей или симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата. Явления 3 степени тяжести и выше зарегистрированы у 3 (6%) пациентов. Из-за развития паронихии у 7 пациентов (у 3 пациентов максимальная степень тяжести нежелательной реакции была 3, у 4 пациентов максимальная степень тяжести нежелательной реакции была 2) терапия селуметинибом была приостановлена, при этом у 3 из них терапия была приостановлена с последующим снижением дозы препарата (2 пациентам потребовалось второе снижение дозы). У 1 (2%) пациента явление привело к прекращению терапии.

Повышение активности КФК в крови. В страте 1 исследования II фазы SPRINTнежелательные реакции в виде повышения активности КФК в крови отмечались у 76% пациентов. Медиана времени до первого случая повышения активности КФК максимальной степени тяжести составила 106 дней, а медиана продолжительности нежелательных реакций составила 126 дней. Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и разрешались без изменения дозы селуметиниба. Реакции 3 степени тяжести и выше зарегистрированы у 3 (6%) пациентов. Нежелательная реакция 4 степени тяжести привела к приостановке терапии с последующим снижением дозы препарата.

Проявления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта. В страте 1 исследования II фазы SPRINTнаиболее часто регистрируемыми реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта были рвота (41 пациент, 82%; медиана продолжительности - 3 дня), диарея (35 пациентов, 70%; медиана продолжительности - 5 дней), тошнота (33 пациента, 66%; медиана продолжительности - 16 дней) и стоматит (25 пациентов, 50%, медиана продолжительности - 12 дней). Большинство из них были 1 или 2 степени тяжести и не требовали приостановки терапии или снижения дозы. Нежелательные реакции 3 степени тяжести отмечались в виде диареи (8 пациентов, 16%), тошноты (1 пациент, 2%) и рвоты (3 пациента, 6%). У одного пациента развитие диареи привело к снижению дозы и последующему прекращению терапии. При развитии тошноты, рвоты или стоматита снижение дозы или прекращение терапии не потребовались.

Проявления токсичности со стороны кожи. В страте 1 исследования II фазы SPRINTакнеформная сыпь наблюдалась у 25 (50%) пациентов (медиана времени до начала явления составила 13 дней; медиана продолжительности явления максимальной степени тяжести по CTCAE составила 60 дней). Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести, наблюдались у постпубертатных пациентов (>12 лет) и не требовали приостановки терапии или снижения дозы. Нежелательные реакции 3 степени тяжести были зарегистрированы у 4% пациентов. Другие (не акнеформные) высыпания наблюдались у 35 (70%) пациентов в основном исследовании и были преимущественно 1 или 2 степени тяжести.

Изменения состояния волос. В страте 1 исследования II фазы SPRINT у 32% пациентов наблюдались изменения состояния волос (зарегистрированы как осветление волос (предпочтительный термин: изменение цвета волос) у 11 (22%) пациентов и поредение волос (предпочтительный термин: алопеция) у 12 (24%) пациентов); у 7 (14%) пациентов во время терапии отмечались и алопеция, и изменение цвета волос. Все случаи были 1 степени тяжести и не требовали приостановки терапии или снижения дозы препарата.

Механизм действия

Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкил кветиапин взаимодействуют с нейротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин и N-дезалкил кветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5НТ₂ и допаминовым рецепторам типов D₁ и D₂ головного мозга. Более высокая селективность к серотониновым 5НТ₂-рецепторам, чем к допаминовым D₂-рецепторам, обуславливает основные клинические антипсихотические свойства кветиапина и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, N-дезалкил кветиапин проявляет высокое сродство к переносчику норадреналина. Кветиапин и N-дезалкил кветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и меньшим сродством по отношению к α₂-адренорецепторам и серотониновым 5НТ₁-рецепторам. Кветиапин не проявляет заметного сродства к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам.

В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Удельный вклад метаболита N-дезалкил кветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен.

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих допаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 допаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Эффективность

Кветиапин эффективен в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.

Кветиапин эффективен в качестве монотерапии при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести. Данные о длительном применении кветиапина для профилактики последующих маниакальных и депрессивных эпизодов отсутствуют. Данные по применению кветиапина в комбинации с вальпроатом семинатрием или препаратами лития при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести ограничены, однако данная комбинированная терапия, в целом, хорошо переносилась. Кроме того, кветиапин в дозе 300 мг и 600 мг эффективен у больных с биполярным расстройством I и II типа от умеренной до выраженной степени тяжести. При этом эффективность кветиапина при приеме в дозе 300 мг/сут и 600 мг/сут сопоставима.

Кветиапин эффективен у пациентов с шизофренией и манией при приеме препарата 2 раза/сут, несмотря на то, что T_1/2 кветиапина составляет около 7 ч. Воздействие кветиапина на 5НТ₂- и D₂-рецепторы продолжается до 12 ч после приема препарата.

Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В исследованиях с различными фиксированными дозами препарата не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо. Уровень пролактина при использовании различных фиксированных доз кветиапина не отличался от уровня пролактина при приеме плацебо.

При приеме кветиапина с титрованием дозы при шизофрении частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо. При назначении кветиапина в фиксированных дозах от 75 до 750 мг/сут пациентам с шизофренией частота возникновения ЭПС и необходимость сопутствующего применения антихолинергических препаратов не увеличивались.

При использовании кветиапина в дозах до 800 мг/сут для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до выраженной степени тяжести как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами лития или вальпроатом семинатрием, частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо.

Механизм действия

Селуметиниб - это селективный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы 1 и 2 типа (MEK1/2). Селуметиниб блокирует активность MEK и сигнальный путь RAF-MEK-ERK. Таким образом, ингибирование MEK может блокировать пролиферацию и выживание опухолевых клеток, в которых активирован сигнальный путь RAF-MEK-ERK.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Коселуго оценивали в открытом многоцентровом исследовании (SPRINT) II фазы, страте 1, проводившемся в одной группе, с участием 50 пациентов детского возраста с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) с неоперабельными плексиформными нейрофибромами (ПН), характеризующимися значительными поражениями. Неоперабельная ПН определялась как ПН, которую хирургически невозможно полностью удалить без риска развития значительных осложнений в связи с прорастанием или непосредственной близостью к жизненно важным структурам, инвазивности или высокой васкуляризации ПН. Из исследования были исключены пациенты с наличием следующих проявлений токсичности со стороны органа зрения: наличие центральной серозной ретинопатии в настоящее время или в анамнезе, наличие окклюзии вены сетчатки в настоящее время или в анамнезе, внутриглазное давление >21 мм рт.ст. (или верхняя граница нормы с поправкой на возраст), либо неконтролируемая глаукома. Пациенты получали препарат в дозе 25 мг/м² (площади поверхности тела (ППТ)) 2 раза/сут в течение 28 дней (1 цикл терапии) по схеме непрерывного приема. Терапию прекращали при отсутствии клинической пользы у пациента, развитии неприемлемой токсичности или прогрессировании ПН, или по усмотрению исследователя. Целевыми ПН считались те ПН, которые приводили к развитию соответствующих клинических симптомов или осложнений (поражений, связанных с ПН). Оценка производилась по частоте объективного ответа на основе централизованного анализа объема опухоли по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) согласно критериям Оценки ответа при нейрофиброматозе и шванноматозе (REiNS). Ответ опухоли оценивали исходно и в ходе терапии через каждые 4 цикла на протяжении 2 лет, а затем через каждые 6 циклов.

У пациентов оценивали частоту объективного ответа согласно данным МРТ, а также проводили оценку клинических исходов, которая включала данные функциональной оценки и опросников, полученных от пациентов.

Медиана возраста пациентов составила 10.2 года (диапазон: 3.5-17.4 года), 60% пациентов были мужского пола, 84% -представителями европеоидной расы.

Средний объем целевой ПН на исходном уровне составил 487.5 мл (диапазон: 5.6-3820 мл). Связанные с ПН поражения, наблюдаемые у ≥20% пациентов, включали обезображивание, нарушение двигательной функции, боль, нарушение функции дыхательных путей, нарушение зрения и нарушение функции мочевого пузыря/кишечника.

Первичной конечной точкой эффективности была частота объективного ответа (ЧОО), определяемая как процент пациентов с полным ответом (исчезновение целевой ПН) или с подтвержденным частичным ответом (уменьшение объема ПН на ≥ 20%, подтвержденное при последующей оценке опухоли в течение 3 -6 месяцев), на основании централизованной оценки Национального института онкологии. Также оценивалась продолжительность ответа.

Результаты оценки эффективности представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности в исследовании II фазы SPRINT, страте 1

ДИ - доверительный интервал; ПО - продолжительность ответа.

^a Требовалось подтверждение ответа как минимум через 3 месяца после того, как были выполнены критерии в отношении первого частичного ответа.

^b Полный ответ: исчезновение целевого очага поражения; частичный ответ: уменьшение объема целевой ПН на ≥20% по сравнению с исходной оценкой.

По результатам независимого централизованного анализа ответа опухоли по критериям REiNS ЧОО составила 44% (95% ДИ: 30.0, 58.7).

Медиана времени до появления ответа составила 7.2 месяца (от 3.3 месяцев до 1.6 лет). Медиана времени (минимальное-максимальное время) до максимального уменьшения объема ПН относительно исходного уровня составила 14.6 месяцев (от 3.3 месяцев до 2.7 лет). Медиана ПО с момента появления ответа не была достигнута; на момент прекращения сбора данных медиана периода последующего наблюдения составила 22.1 месяцев. Медиана времени от начала терапии до прогрессирования заболевания на фоне терапии не была достигнута.

На момент прекращения сбора данных у 28 (56%) пациентов сохранялся подтвержденный частичный ответ, у 2 (4%) пациентов отмечался неподтвержденный частичный ответ, у 15 (30%) пациентов отмечалась стабилизация заболевания, а у 3 (6%) пациентов - прогрессирование заболевания.

Всасывание

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ и активно метаболизируется в печени.
Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина.

Распределение

Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови. Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкил кветиапина составляет 35% от таковой кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкил кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Метаболизм

Установлено, что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450. N-дезалкил кветиапин образуется с участием изофермента CYP3A4. Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкил кветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам CYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4, но только при концентрации, в 5-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозе 300-800 мг/сут.

Выведение

T_1/2 кветиапина и N-дезалкил кветиапина составляет около 7 и 12 ч соответственно.

В среднем менее 5% молярной дозы фракции свободного кветиапина и N-дезалкил кветиапина плазмы выводится с мочой. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% с калом. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с фекалиями.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев.

У пациентов с печеночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует корректировки дозы. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других лекарственных средств, опосредованного цитохромом Р450.

При приеме препарата в рекомендуемой дозе 25 мг/м² 2 раза/сут у пациентов детского возраста (от 3 до≤18 лет) среднее геометрическое (коэффициент вариации (CV%)) C_max составило 731 (62%) нг/мл, а AUC_0-12ч после приема первой дозы составило 2009 (35%) нг×ч/мл. Минимальная приблизительно 1.1-кратная кумуляция наблюдалась в равновесном состоянии после приема препарата 2 раза/сут.

У пациентов детского возраста при применении в дозе 25 мг/м² кажущийся пероральный клиренс селуметиниба составляет 8.8 л/ч, средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии - 78 л и средний период полувыведения - приблизительно 6.2 ч.

Всасывание

У здоровых взрослых добровольцев средняя абсолютная пероральная биодоступность селуметиниба составила 62%.

После приема внутрь селуметиниб быстро абсорбируется, достигая T_max через 1-1.5 ч после приема препарата.

Влияние пищи. В отдельных клинических исследованиях у здоровых взрослых добровольцев и у взрослых пациентов с распространенными солидными опухолями прием селуметиниба в дозе 75 мг и пищи с высоким содержанием жиров приводил к среднему снижению C_max на 50% и 62%, соответственно, по сравнению с приемом натощак. Среднее значение AUC селуметиниба снижалось на 16% и 19%, соответственно, а T_max увеличивалось примерно на 1.5-3 ч (см. раздел "Режим дозирования").

У здоровых взрослых добровольцев совместный прием селуметиниба в дозе 50 мг и пищи с низким содержанием жиров приводил к снижению C_max на 60% по сравнению с приемом натощак. AUC селуметиниба снижалась на 38%, а T_max увеличивалось примерно на 0.9 ч (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Средний кажущийся объем распределения селуметиниба в равновесном состоянии при приеме в дозе от 20 мг/м² до 30 мг/м² у пациентов детского возраста варьировал от 78 л до 171 л, указывая на умеренное распределение препарата в тканях.

В условиях in vitro связывание с белками плазмы человека составляет 98.4%. Селуметиниб в большей степени связывается с альбумином сыворотки крови (96.1%), чем с α-1-кислым гликопротеином (<35%).

Метаболизм

В условиях in vitro селуметиниб подвергается метаболическим реакциям 1 фазы, включая окисление боковой цепи, N-деметилирование и потерю боковой цепи с образованием амидных и кислотных метаболитов. CYP3A4 является основной изоформой, отвечающей за окислительный метаболизм селуметиниба, изоферменты CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A5 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Исследования in vitro показывают, что селуметиниб подвергается также прямым метаболическим реакциям 2 фазы с образованием глюкуронидных конъюгатов, главным образом при участии ферментов UGT1A1 и UGT1A3. Глюкуронизация является важным путем выведения метаболитов селуметиниба 1 фазы при участии нескольких изоформ UGT.

После приема внутрь ¹⁴С-селуметиниба здоровыми добровольцами мужского пола большую часть циркулирующей радиоактивности в плазме крови составляли неизмененный селуметиниб (приблизительно 40% радиоактивности) и другие метаболиты, в том числе глюкуронид метаболита имидазоиндазола (M2; 22%), глюкуронид селуметиниба (M4; 7%), N-десметилселуметиниб (M8; 3%) и N-десметилкарбоновая кислота (M11; 4%). N-десметилселуметиниб составляет менее 10% концентрации селуметиниба в плазме человека, при этом он приблизительно в 3-5 раз активнее исходного вещества, обеспечивая примерно от 21% до 35% общей фармакологической активности.

In vitro селуметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP2E1. In vitro селуметиниб не является индуктором изоферментов CYP1A2 и CYP2B6. Селуметиниб является индуктором изофермента CYP3A4 in vitro,однако клинически значимого влияния не ожидается.

In vitro селуметиниб ингибировал изоферменты UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 и UGT1A9, однако клинически значимого влияния не ожидается.

Взаимодействие с транспортными белками. По данным исследований in vitro селуметиниб является субстратом транспортеров BCRP(белок резистентности рака молочной железы) и P-gp(Р-гликопротеин), однако участие в клинически значимых лекарственных взаимодействиях маловероятно. Исследования in vitro показывают, что в рекомендуемой для пациентов детского возраста дозе селуметиниб не ингибирует BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 и MATE2K. Клинически значимое влияние на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов OAT3 не может быть исключено.

Выведение

После однократного приема внутрь здоровыми взрослыми добровольцами 75 мг селуметиниба, меченного радиоактивным изотопом, 59% принятой дозы (19% в неизмененном виде) выводилось с фекалиями, а 33% принятой дозы (<1% в неизмененном виде) было обнаружено в моче к 9 дню забора образцов.

Особые популяции пациентов

Нарушение функции почек. Экспозиция селуметиниба при приеме внутрь в дозе 50 мг оценивалась у взрослых пациентов с нормальной функцией почек (n=11) и с терминальной стадией почечной недостаточности (n=12). В группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось снижение C_max на 16%, а AUC - на 28%, при этом фракция несвязанного селуметиниба была на 35% выше. Вследствие чего соотношения несвязанных C_max и AUC составили 0.97 и 1.13 в группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек. Было отмечено небольшое увеличение AUC (приблизительно на 20%) для соотношения N- десметилового метаболита к исходному веществу в группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку экспозиция у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов с нормальной функцией почек была схожей, исследования у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени не проводились. Предполагается, что нарушение функции почек не окажет значимого влияния на экспозицию селуметиниба (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. Взрослые пациенты с нормальной функцией печени (n=8) и нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по Чайлд-Пью, n=8) принимали селуметиниб в дозе 50 мг, пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью, n=8) - в дозе 50 мг или 25 мг, а пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью, n=8) - в дозе 20 мг. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести значения общей нормализованной к дозе селуметиниба AUC и несвязанной AUC составили соответственно 86% и 69% относительно значений AUC у добровольцев с нормальной функцией печени. Экспозиция (AUC) селуметиниба была выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд- Пью) и тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью); значения общей AUC и несвязанной AUC составили соответственно 159% и 141% (класс B по Чайлд-Пью) и 157% и 317% (класс С по Чайлд-Пью) относительно значений у добровольцев с нормальной функцией печени (см. раздел "Режим дозирования"). У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени наблюдалась тенденция к снижению степени связывания с белками, хотя связывание с белками оставалось на уровне >99% (см. раздел "Противопоказания").

Этническая принадлежность. Экспозиция селуметиниба после приема однократной дозы, по-видимому, была выше у здоровых взрослых добровольцев японцев, азиатов не японского происхождения и индийцев по сравнению со взрослыми добровольцами-европеоидами, однако при поправке на массу тела или ППТ наблюдается значительное совпадение со значениями экспозиции у представителей европеоидной расы (см. раздел "Режим дозирования").

Взрослые пациенты (>18 лет).

Параметры фармакокинетики у взрослых здоровых добровольцев и взрослых пациентов с распространенными солидными опухолями аналогичны таковым у пациентов детского возраста (от 3 до≤18 лет) с НФ1.

У взрослых пациентов C_max и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне от 25 мг до 100 мг.

При беременности и в период лактации применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не было выявлено мутагенного и кластогенного действия кветиапина. Не выявлено влияния кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, т.к. существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Коселуго. Перед началом терапии женщинам репродуктивного возраста рекомендуется выполнить тест на беременность.

Пациентам мужского и женского пола (репродуктивного возраста) следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии препаратом Коселуго и в течение не менее 1 недели после завершения терапии. Не исключено, что селуметиниб может снижать эффективность пероральных контрацептивных средств, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

Данные о применении селуметиниба у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности, включая эмбриофетальную смерть, структурные пороки развития и снижение массы плода. Препарат Коселуго противопоказан в период беременности и не рекомендован женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

В случае наступления беременности у пациентки или у женщины, которая является партнером пациента мужского пола, принимающего препарат Коселуго, ее следует проинформировать о потенциальном вреде для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли селуметиниб или его метаболиты в грудное молоко. Селуметиниб и его активный метаболит выделяются в молоко лактирующих мышей. Риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, нельзя исключить, поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период терапии препаратом Коселуго.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Коселуго на фертильность человека отсутствуют. Селуметиниб не влиял на фертильность и способность к спариванию у самцов и самок мышей, хотя у самок мышей наблюдалось снижение выживаемости эмбрионов.

Применение кветиапина у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.

Разрешено пациентам детского возраста от 3 лет и старше .

Дети и подростки (в возрасте от 10 до 17 лет

Дети и подростки (в возрасте от 10 до 17 лет) Препарат Кветиапин-СЗ не показан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по применению в этой возрастной группе. По результатам клинических исследований кветиапина некоторые побочные эффекты (повышение аппетита, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови, рвота, насморк и обмороки) у детей и подростков наблюдали с большей частотой, чем у взрослых пациентов. Некоторые побочные эффекты (ЭПС) у детей и подростков могут иметь разные последствия по сравнению со взрослыми пациентами. Также отмечено повышение артериального давления, не наблюдавшееся у взрослых пациентов. У детей и подростков также наблюдали изменение функции щитовидной железы.

Влияние на рост, половое созревание, умственное развитие и поведенческие реакции при длительном применении (более 26 недель) кветиапина не изучалось.

В плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства частота развития ЭПС была выше при применении кветиапина по сравнению с плацебо.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия при биполярном расстройстве связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии. Следует предупреждать пациентов (особенно относящихся к группе повышенного риска суицида) и их попечителей о необходимости контроля клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычного изменения в поведении и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае их появления.

У пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3.0% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.8% (19/1616) для кветиапина и 1.8% (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

При резком прекращении терапии кветиапином следует принимать во внимание потенциальный риск развития событий, связанных с суицидом.

Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения. Проведенный FDA мета-анализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный мета-анализ не включает исследования, где использовался кветиапин.

По данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований по всем показаниям и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0.8% как для кветиапина (76/9327), так и для плацебо (37/4845).

В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1.4% (3/212) для кветиапина и 1.6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0.8% (13/1663) для кветиапина и 1.1% (5/463) для плацебо для пациентов старше 25 лет; 1.4% (2/147) для кветиапина и 1.3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/67) для кветиапина и 0% (1/57) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.2% (6/496) для кветиапина и 1.2% (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1.0% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

Сонливость

Во время терапии кветиапином может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седативный эффект. В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства, сонливость, как правило, развивалась в течение первых трех дней терапии. Выраженность этого побочного эффекта, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии кветиапином.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии кветиапином может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. Ортостатическая гипотензия и связанное с ней головокружение могут повышать риск случайной травмы (падения), особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока они не адаптируются к данным потенциальным побочным эффектам. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.

Синдром апноэ во сне

У пациентов, принимавших кветиапин, был отмечен синдром апноэ во сне. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам, получающим препараты, оказывающие угнетающее действие на ЦНС, а также пациентам с факторами риска апноэ во сне (например, избыточная масса тела/ожирение, мужской пол) или с апноэ во сне в анамнезе.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы

Отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме кветиапина по поводу депрессивных эпизодов по сравнению с плацебо.

На фоне приема кветиапина может возникать акатизия, которая характеризуется неприятным чувством двигательного беспокойства и потребностью двигаться, и проявляется неспособностью пациента сидеть или стоять без движения. При возникновении подобных симптомов не следует увеличивать дозу кветиапина.

Поздняя дискинезия

В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.

Злокачественный нейролептический синдром

На фоне приема антипсихотических препаратов, в т.ч. кветиапина, может развиваться злокачественный нейролептический синдром. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности КФК. В таких случаях необходимо отменить кветиапин и провести соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии кветиапином нечасто отмечались случаи тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <0.5×10⁹/л) без инфекции. Сообщалось о развитии агранулоцитоза (тяжелой нейтропении, ассоциировавшейся с инфекциями) у пациентов, получавших кветиапин в рамках клинических исследований (редко), а также при постмаркетинговом применении (в т.ч. с летальным исходом). Большинство этих случаев тяжелой нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе.

Развитие агранулоцитоза отмечали и у пациентов без факторов риска. Необходимо учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой; данные случаи должны вестись в соответствии с клиническими рекомендациями.

У пациентов с количеством нейтрофилов <<0.5×10⁹/л прием кветиапина следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до превышения уровня 0.5×10⁹/л).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение кветиапина в комбинации с сильными индукторами ферментной системы печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Кветиапин-СЗ.

Назначение препарата Кветиапин-СЗ пациентам, получающим индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора микросомальных ферментов печени. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препараты вальпроевой кислоты).

Гипергликемия

На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии или обострения сахарного диабета (в ряде случаев с развитием кетоацидоза или комы, в т.ч. с летальным исходом), у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется наблюдение за пациентами, получающими кветиапин и другие нейролептики, для выявления возможных симптомов гипергликемии, таких как полиурия (увеличение количества выделяемой мочи), полидипсия (патологически усиленная жажда), полифагия (повышенный аппетит) и слабость. Также рекомендуется наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета для выявления возможного ухудшения контроля гликемии (см. раздел "Побочное действие"). Следует регулярно контролировать массу тела.

Уровень липидов

На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов, холестерина и ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП.

Метаболические нарушения

Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.

Удлинение интервала QT

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT_c, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.

Кардиомиопатия и миокардит

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития кардиомиопатии и миокардита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. Следует оценить целесообразность терапии кветиапином у пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении кветиапина сообщалось о развитии тяжелых кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформную эритему и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые являются потенциально угрожающими жизни нежелательными лекарственными реакциями. Тяжелые кожные нежелательные реакции обычно проявляются одним или несколькими из следующих симптомов: обширная кожная сыпь, которая может быть зудящей или сопровождаться появлением пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и потенциальная эозинофилия или нейтрофилия. При возникновении тяжелых кожных нежелательных реакций прием кветиапина следует прекратить.

Острые реакции, связанные с отменой препарата

При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром "отмены") - тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум, 1 или 2 недель.

Неправильное применение и злоупотребление препаратом

Были отмечены случаи неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам при наличии в анамнезе злоупотребления алкоголем или лекарственными препаратами.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Кветиапин не показан для лечения психозов, связанных с деменцией.

Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Кветиапин-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.

Анализ использования атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов, выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования кветиапина у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст: 83 года; возрастной диапазон: 56-99 лет) показала, что уровень смертности в группе пациентов, принимавших кветиапин, составил 5.5%, и 3.2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.

Антихолинергические (мускариноподобные) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает сродством (от умеренной степени до выраженной) к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. С этим связаны нежелательные лекарственные реакции, обусловленные антихолинергическим действием кветиапина при его применении в рекомендованных дозах или в сочетании с другими препаратами, оказывающими антихолинергические эффекты, а также при передозировке. Следует соблюдать осторожность при применении кветиапина совместно с лекарственными средствами, оказывающими антихолинергические (мускариноподобные) эффекты. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с задержкой мочи или с задержкой мочи в анамнезе, клинически значимой гиперплазией предстательной железы, кишечной непроходимостью или родственными состояниями, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой.

Нарушения со стороны печени

В случае развития желтухи прием препарата Кветиапин-СЗ следует прекратить.

Дисфагия

Дисфагия и аспирация наблюдались при терапии кветиапином. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом кветиапина не установлена. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.

Венозная тромбоэмболия

На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, принимающих нейролептики, часто встречаются факторы риска венозной тромбоэмболии, до начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в том числе, кветиапином, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.

Запор и непроходимость кишечника

Запор является фактором риска непроходимости кишечника. На фоне применения кветиапина отмечали развитие запора и непроходимости кишечника, включая случаи с летальным исходом у пациентов группы высокого риска непроходимости кишечника, в т.ч. получающих множественные сопутствующие препараты, которые снижают моторику кишечника, даже при отсутствии жалоб на запор.

Панкреатит

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития панкреатита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. В постмаркетинговых сообщениях указано, что у многих пациентов присутствовали факторы риска развития панкреатита, такие как повышение концентрации триглицеридов, холелитиаз и употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Данные о совместном применении кветиапина с дивальпроатом или литием при острых маниакальных эпизодах легкой или средней степени тяжести ограничены. Отмечены хорошая переносимость этой комбинированной терапии и аддитивный эффект на 3 неделе терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Кветиапин может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в т.ч. не рекомендуется управление транспортными средствами.

Снижение ФВЛЖ

Бессимптомное снижение фракции выброса было зарегистрировано у 22% пациентов детского возраста в ходе основного клинического исследования. Медиана времени до развития явлений составила 226 дней. Небольшое число серьезных случаев снижения ФВЛЖ, связанного с применением селуметиниба, было зарегистрировано у пациентов детского возраста, которые участвовали в программе расширенного доступа (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты детского возраста с нарушением функции левого желудочка в анамнезе или исходным значением ФВЛЖ ниже установленной НГН не исследовались. ФВЛЖ следует оценить методом эхокардиографии до начала терапии для определения исходного значения. Перед началом терапии селуметинибом значение фракции выброса у пациентов должно быть выше установленной НГН.

Во время терапии ФВЛЖ следует оценивать приблизительно каждые 3 месяца или чаще, при наличии клинических показаний. Снижение ФВЛЖ можно контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии (см. раздел "Режим дозирования").

Проявления токсичности со стороны органа зрения

Пациентам рекомендуется сообщать о любых новых нарушениях зрения. Явления в виде нечеткости зрения были отмечены у пациентов детского возраста, получавших селуметиниб. Единичные случаи отслойки пигментного эпителия сетчатки, центральной серозной ретинопатии и окклюзии вены сетчатки отмечались у взрослых пациентов с множественными типами опухолей, получавших селуметиниб в качестве монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, а также у одного пациента детского возраста с пилоцитарной астроцитомой при монотерапии селуметинибом (см. раздел "Побочное действие").

В соответствии с клинической практикой рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала терапии и при получении информации от пациента о новых нарушениях зрения. У пациентов с диагностированной отслойкой пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатией без снижения остроты зрения офтальмологическое обследование следует проводить каждые 3 недели до разрешения явлений. В случае диагностирования отслойки пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатии с нарушением остроты зрения, терапию селуметинибом следует приостановить, а при возобновлении терапии дозу следует снизить (см. раздел "Режим дозирования"). Если у пациента диагностирована окклюзия вены сетчатки, терапию селуметинибом следует полностью прекратить (см. раздел "Режим дозирования").

Отклонения лабораторных показателей функции печени

При применении селуметиниба могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени, в частности повышение активности АСТ и АЛТ (см. раздел "Побочное действие"). Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала терапии селуметинибом и не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев терапии, и затем - по клиническим показаниям. Отклонения лабораторных показателей функции печени следует контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии (см. Таблицу 3 в разделе "Режим дозирования").

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Кожная сыпь (включая макуло-папулезную сыпь и акнеформную сыпь), паронихия и изменения состояния волос очень часто отмечались в основном клиническом исследовании (см. раздел "Побочное действие"). Пустулезная сыпь, изменение цвета волос и сухость кожи чаще наблюдались у детей младшего возраста (в возрасте 3-11 лет), а акнеформная сыпь чаще наблюдалась у детей постпубертатного возраста (в возрасте 12-16 лет).

Дополнительный прием витамина Е

Пациентам следует рекомендовать не принимать витамин Е дополнительно. Капсулы препарата Коселуго по 10 мг содержат 32 мг витамина Е в виде вспомогательного вещества альфа-токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат), а капсулы по 25 мг содержат 36 мг витамина Е в виде альфа-токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат). Высокие дозы витамина Е могут увеличить риск кровотечений у пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные средства (например, варфарин или ацетилсалициловая кислота). Контроль антикоагулянтной терапии, включая международное нормализованное отношение или протромбиновое время, следует проводить более часто для того, чтобы определить необходимость коррекции дозы антикоагулянта или антитромбоцитарного средства (см. раздел " Лекарственное взаимодействие").

Риск удушья

Селуметиниб выпускается в форме капсул, которые необходимо проглатывать целиком. Некоторые пациенты, особенно дети младше 6 лет, могут быть подвержены риску удушья при проглатывании капсулы в связи с особенностями развития, анатомии или психики. Поэтому селуметиниб не следует применять у пациентов, которые не могут или не хотят проглатывать капсулы целиком (см. раздел "Режим дозирования").

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Коселуго не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции (см. раздел "Беременность и лактация").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Препарат Коселуго может оказывать незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Во время терапии селуметинибом сообщалось об утомляемости, астении и нарушениях зрения, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина с другими препаратами, воздействующими на ЦНС, а также с алкоголем.

Изофермент цитохрома CYP3А4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся при участии изоферментов системы цитохрома Р450. При изучении совместного применения кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP3A4 у здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC кветиапина в 5-8 раз. Поэтому совместное назначение кветиапина и ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано. Также не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.

В фармакокинетическом исследовании назначение кветиапина в различных дозах до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC, в среднем, на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии кветиапином. Совместное назначение кветиапина с фенитоином, другим индуктором микросомальной системы печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Назначение препарата Кветиапин-СЗ пациентам, получающим индукторы ферментной системы печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии Кветиапином-СЗ превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препаратами вальпроевой кислоты).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими лекарственными средствами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием Кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.

При однократном приеме 2 мг лоразепама на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза/сут клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении кветиапина. Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном назначении вальпроата семинатрия и кветиапина.

Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия кветиапина с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QT_c.

Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме феназона.

Исследования взаимодействий проводились только у здоровых взрослых добровольцев (в возрасте ≥18 лет).

Действующие вещества, способные повысить концентрацию селуметиниба в плазме. При совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (200 мг итраконазола 2 раза/сут в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами C_max селуметиниба повышалась на 19% (90% ДИ 4, 35), а AUC- на 49% (90% ДИ 40, 59).

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP2C19/умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 (200 мг флуконазола 1 раз/сут в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами C_max селуметиниба увеличивалась на 26% (90% ДИ 10, 43), а AUC- на 53% (90% ДИ 44, 63).

Предполагается, что одновременное применение эритромицина (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4) или флуоксетина (мощный ингибитор изоферментов CYP2C19/CYP2D6) приведет к увеличению AUC селуметиниба приблизительно на 30-40%, а C_max- примерно на 20%.

Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, кетоконазол для приема внутрь) или CYP2C19 (например, тиклопидин). Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин и флуконазол) и CYP2C19 (например, омепразол).

В случае, если избежать данной комбинации невозможно, следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных нежелательных явлений и снизить дозу селуметиниба (см. раздел "Режим дозирования" и Таблицу 5).

Действующие вещества, способные снизить концентрацию селуметиниба в плазме. При совместном применении с мощным индуктором изофермента CYP3A4 (600 мг рифампицина в сутки в течение 8 дней) C_max селуметиниба снижалась на 26% (90% ДИ -17, -34), а AUC- на 51% (90% ДИ -47, -54).

Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) или умеренных индукторов изофермента CYP3A4 с препаратом Коселуго.

Действующие вещества, на концентрацию которых в плазме может повлиять селуметиниб. In vitro селуметиниб является ингибитором OAT3. Нельзя исключить возможность клинически значимого влияния на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов OAT3 (например, метотрексат и фуросемид) (см. раздел "Фармакокинетика"). Альфа-токоферола макрогола сукцинат (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) является ингибитором P-gp in vitro,и вероятность клинически значимых лекарственных взаимодействий с субстратами P-gp(например, дигоксин или фексофенадин) нельзя исключить.

Влияние селуметиниба на экспозицию пероральных контрацептивных средств не оценивалось. Поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать использование дополнительного барьерного метода контрацепции (см. раздел "Беременность и лактация").

Влияние средств, снижающих кислотность желудочного сока, на селуметиниб. Растворение капсул селуметиниба не зависит от рН. Препарат Коселуго без каких-либо ограничений можно принимать одновременно со средствами, регулирующими pH желудочного сока (т.е., антагонистами Н2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы), за исключением омепразола, который является ингибитором изофермента CYP2C19.

Витамин Е. Капсулы препарата Коселуго содержат витамин Е в виде вспомогательного вещества альфа- токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат). В связи с чем пациентам следует избегать дополнительного приема витамина Е, а у пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные средства, контроль антикоагулянтной терапии необходимо проводить чаще (см. раздел "Особые указания").

Сообщалось о летальном исходе при приеме 13.6 г кветиапина у пациента, участвовавшего в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при постмаркетинговом изучении препарата. В то же время, описан случай приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода.

Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к увеличению QT_с интервала, смерти или коме.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития побочных эффектов при передозировке может увеличиваться.

Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седативный эффект, тахикардия и снижение АД.

Лечение: специфических антидотов к кветиапину нет. В случаях серьезной интоксикации следует помнить о возможности передозировки нескольких лекарственных препаратов. Рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и назначение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена.

Пристальное медицинское наблюдение должно продолжаться до улучшения состояния пациента.

Специфическое лечение передозировки отсутствует. В случае передозировки следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, проводить поддерживающую терапию с соответствующим наблюдением. При передозировке диализ неэффективен.