Квинафар и Эспиро

• артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с тиазидными диуретиками и бета-адреноблокаторами);
• хроническая сердечная недостаточность (в комбинации с диуретиками и/или сердечными гликозидами).

• инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда;
• хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA при сниженной фракции выброса левого желудочка (<35%).

Препарат принимают внутрь.

При монотерапии артериальной гипертензии начальная доза Квинафара у пациентов, не принимающих диуретики, составляет 10-20 мг 1 раз в сутки. Дозу препарата следует титровать в зависимости от клинического эффекта, увеличивая в 2 раза до поддерживающей дозы 20 мг/сут или 40 мг/сут, которую принимают в 1 прием или делят на две части. Изменять дозу следует, как правило, с интервалом в 4 недели. У большинства больных адекватный контроль АД при длительном лечении обеспечивается однократным приемом препарата. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

При артериальной гипертензии у пациентов, получающих диуретики, начальная доза Квинафара составляет 5 мг/сут. Дозу препарата следует титровать до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный антигипертензивный эффект. У больных артериальной гипертензией пожилого возраста начальная доза Квинафара составляет 10 мг/сут. Далее проводят титрование дозы до достижения оптимального эффекта.

При хронической сердечной недостаточности начальная доза Квинафара составляет 5 мг 1-2 раза/сут. После приема первой дозы препарата требуется наблюдение за больными с целью исключения артериальной гипотензии. Если переносимость начальной дозы Квинафара хорошая, то ее следует титровать до эффективной дозы, которая обычно составляет 10-40 мг/сут в 2 равных приема в сочетании с сопутствующей терапией диуретиками и/или сердечными гликозидами.

У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуемая начальная доза Квинафара составляет 5 мг при КК более 30 мл/мин, 2.5 мг – при КК менее 30 мл/мин. Если переносимость начальной дозы хорошая, то возможно назначение препарата 2 раза/сут. При отсутствии выраженной артериальной гипотензии или значительного ухудшения функции почек дозу можно увеличивать с недельными интервалами с учетом клинического и гемодинамического эффектов.

Максимальную рекомендуемую дозу определяют в зависимости от КК:

Препарат принимают внутрь. Прием пищи не влияет на всасывание препарата Эспиро.

Инфаркт миокарда

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и увеличивать ее до 50 мг 1 раз/сут через 4 недели с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Эспиро составляет 50 мг 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность II функционального класса по классификации NYHA

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и увеличивать ее до 50 мг 1 раз/сут через 4 недели с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1).

Таблица 1. Подбор дозы после начала лечения

Максимальная суточная доза составляет 50 мг.

После временного прекращения приема препарата Эспиро в связи с повышением концентрации калия в сыворотке крови до 6 ммоль/л и более, терапию препаратом Эспиро можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда концентрация калия в сыворотке крови составит <5 ммоль/л.

Содержание калия в сыворотке крови следует определять до назначения препарата Эспиро, в течение первой недели и через 1 месяц после начала терапии или при изменении дозы препарата. В дальнейшем также необходимо периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Коррекция начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при наличии сопутствующих заболеваний, способствующих увеличению концентраций эплеренона в сыворотке крови, в частности, при нарушении функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в сыворотке крови (см. таблицу 1).

Коррекция начальной дозы у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени не требуется. Степень гиперкалиемии увеличивается при ухудшении функции почек. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Эплеренон не удаляется при гемодиализе. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA и нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1).

Опыта применения препарата Эспиро у пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда и КК <50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Эспиро у таких пациентов.

У пациентов с КК <50 мл/мин применение препарата Эспиро в дозе 25 мг 1 раз/сут не исследовалось.

Коррекция начальной дозы у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов. Применение препарата Эспиро у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени противопоказано.

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на изофермент CYP3A4, например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола, лечение препаратом Эспиро можно начать с дозы 25 мг 1 раз/сут, при этом доза последнего не должна превышать 25 мг 1 раз/сут.

• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с лечением ингибиторами АПФ;
• гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов;
• гипертрофическая кардиомиопатия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• выраженные нарушения функции почек (КК менее 10 мл/мин);
• гемодиализ;
• состояние после трансплантации почек;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к хинаприлу или к любому компоненту препарата.

С осторожностью назначают при указаниях в анамнезе на ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, при симптоматической артериальной гипотензии у пациентов, ранее принимавших диуретики и соблюдающих диету с ограниченным потреблением соли, при тяжелой сердечной недостаточности у пациентов с высоким риском выраженной артериальной гипотензии; состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея); при гиперкалиемии; угнетении костномозгового кроветворения; аортальном стенозе; цереброваскулярных заболеваниях (резкое снижение АД на фоне терапии ингибиторами АПФ может ухудшить течение этих заболеваний); тяжелых аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани; нарушениях функции печени (особенно при одновременном применении с диуретиком); при комбинированной терапии с калийсберегающими диуретиками; сахарном диабете; обширных хирургических вмешательствах и при общей анестезии.

• клинически значимая гиперкалиемия;
• концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения более 5 ммоль/л;
• умеренная или тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA);
• печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или сильных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона;
• концентрация креатинина в плазме крови >2 мг/дл (или >177 ммоль/л) у мужчин или >1.8 мг/дл (или >159 ммоль/л) у женщин;
• недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (опыта применения препарата у пациентов данной возрастной группы нет);
• повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата.

С осторожностью: сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия; одновременное применение эплеренона, ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, препаратов, содержащих литий, циклоспорина или такролимуса, дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим; при нарушениях функции почек (КК менее 50 мл/мин); пациентам пожилого возраста.

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и АРАII с эплереноном.

Со стороны: головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, повышенная утомляемость, депрессия, сонливость, астения, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация, постуральная гипотензия, тахикардия, стенокардия, сердцебиение, боли в области грудной клетки, транзиторные приступы ишемии, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, боли в области живота, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, панкреатит, холестаз, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, бронхит, бронхоспазм, кашель, ринит.

Со стороны кожного покрова: зуд, усиленное потоотделение, сыпь, алопеция.

Аллергические реакции: крапивница, дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизизация; редко - ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей, повышение содержания креатинина и азота мочевины крови.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз, нейтропепия, гемолитическая анемия,

Со стороны обмена веществ: редко - гиперкалиемия, отеки.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, боли в области спины, миалгия, артралгия.

Прочие: ослабление зрения, снижение потенции.

Указанные ниже нежелательные эффекты приведены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко (<0.01%, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Инфекционные заболевания: нечасто - пиелонефрит, инфекции, фарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипертриглицеридемия, дегидратация, гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, обморок, головная боль; нечасто - гипестезия.

Со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, левожелудочковая недостаточность; нечасто - тахикардия.

Со стороны сосудов: часто - выраженное снижение АД; нечасто - ортостатическая гипотензия, тромбоз артерий нижних конечностей.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, кожная сыпь; нечасто - повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, судороги икроножных мышц; нечасто - мышечно-скелетные боли.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек.

Общие реакции: часто - астения; нечасто - недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации мочевины, креатинина; нечасто - снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови.

Антигипертензивный препарат, ингибитор АПФ. Хинаприл быстро метаболизируется с образованием хинаприлата (хинаприла диацид - основной метаболит), который является ингибитором АПФ. Механизм действия хинаприла заключается в ингибировании активности циркулирующего и тканевого АПФ, в результате чего снижается образование сосудосуживающего пептида ангиотензина II и альдостерона, что сопровождается понижением АД (антигипертензивным эффектом). Длительность антигипертензивного действия хинаприла превышает длительность ингибирующего эффекта на циркулирующий АПФ, в то время как ингибирование тканевого АПФ более тесно коррелирует с продолжительностью антигипертензивного действия препарата. Применение хинаприла в дозе 10-40 мг у больных с артериальной гипертензией приводит к снижению АД как в положении сидя, так и стоя, с минимальным воздействием на ЧСС. Антигипертензивное действие препарата проявляется в течение 1 ч после его приема внутрь, достигая максимума в течение 2-4 ч. У некоторых больных максимальный антигипергензивный эффект достигается только через 2 недели после начала лечения. В рекомендуемых дозах антигипертензивное действие препарата продолжается в течение 24 ч и сохраняется на фоне длительной терапии.

Применение хинаприла у больных хронической сердечной недостаточностью приводит к снижению ОПСС, среднего АД, систолического и диастолического АД, давления заклинивания легочных капилляров и повышению сердечного выброса.

Хинаприл, как и другие ингибиторы АПФ, может повышать чувствительность к инсулину

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных рецепторов с альдостероном - ключевым гормоном PAAC, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Существенного влияния эплеренона на ЧСС, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено у здоровых добровольцев.

Всасывание

C_max хинаприла в плазме крови достигается через 1 ч после приема. Степень абсорбции составляет около 60% и на нее не влияет прием пищи. После всасывания хинаприл метаболизируется с образованием основного активного метаболита - хинаприлата и ряда неактивных метаболитов.

C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема внутрь хинаприла.

Хинаприл и его метаболиты не проникают через ГЭБ.

Выведение

T_1/2 хинаприла составляет приблизительно 1 ч.

Хинаприлат, в основном, выводится почками; эффективный T_1/2 составляет 3 ч. Примерно 97% хинаприла или хинаприлата циркулирует в плазме крови в связанном с белками виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с почечной недостаточностью T_1/2 хинаприлата увеличивается по мере снижения КК.

Снижение выведения хинаприлата наблюдается у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Концентрация хинаприлата снижается у больных с алкогольным циррозом печени в связи с нарушением метаболизма хинаприла.

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. С_max в плазме крови достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. С_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно – в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с α1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 50±7 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного эплеренона около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% – через почки. Т_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, клиренс из плазмы крови – примерно 10 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса: фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз/сут изучалась у пожилых пациентов (старше 65 лет) – мужчин и женщин. Параметры фармакокинетики эплеренона у мужчин и женщин существенно не различались. В равновесном состоянии у пожилых пациентов С_max и AUC были соответственно на 22% и 45% выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет).

Почечная недостаточность: фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и C_max на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе, – их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Печеночная недостаточность: фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные С_max и AUC эплеренона были увеличены на 3.6% и 42%, соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе пациентов противопоказано.

Сердечная недостаточность: фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по классификации NYHA). Равновесные AUC и С_max у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38% и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. Клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Применение Квинафара противопоказано при беременности. Ингибиторы АПФ, включая хинаприл, выводятся с грудным молоком.

Сведений о применении препарата у беременных женщин нет. Препарат Эспиро следует назначать с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода/ребенка.

Сведений о выделении эплеренона с грудным молоком после приема внутрь нет. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Хинаприл не следует применять у больных с гемодинамически значимым стенозом устья аорты. У больных, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран, имеется высокая вероятность развития анафилактоидных реакций при одновременном применении ингибиторов АПФ. Поэтому следует избегать таких сочетаний и использовать альтернативные антигипертензивные средства или другие мембраны для гемодиализа. Подобные реакции наблюдались во время афереза ЛПНП с использованием декстрансульфата. Не рекомендуется использовать эти методы у пациентов, получающих хинаприл.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующей терапии с использованием яда перепончатых (геминоптера) иногда наблюдались анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни больного. Этих реакций можно избежать, если временно приостановить применение ингибиторов АПФ перед проведением десенсибилизирующей терапии.

У больных с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек во время проведения лечения, хотя в большинстве случаев хинаприл не влияет на почечную функцию или даже может ее улучшить.

У отдельных предрасположенных больных можно ожидать изменение функции почек в результате ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). У больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от РААС, терапия ингибиторами АПФ, включая хинаприл, может быть связана с олигурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях может вызвать острую почечную недостаточность и/или смерть.

T_1/2 хинаприла увеличивается при снижении КК. У больных с КК менее 60 мл/мин используют более низкую начальную дозу Квинафара. Затем проводят титрование этой дозы, повышая ее, на основании клинического эффекта, при этом следует внимательно следить за функцией почек. У больных с артериальной гипертензией и односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии после лечения ингибиторами АПФ наблюдается увеличение азота мочевины и креатинина в плазме крови. Эти увеличения обратимы после прекращения терапии ингибиторами АПФ и/или диуретиками. У этих больных в течение первых недель лечения хинаприлом необходимо следить за функцией почек.

У некоторых больных с артериальной гипертензией или хронической сердечной недостаточностью, у которых не было явных признаков патологии сосудов почек, может наблюдаться увеличение уровней азота мочевины и креатинина крови, которые обычно бывают незначительными и носят транзиторный характер, особенно, если хинаприл принимают вместе с диуретиками, что наблюдается у 4% и 3% больных, соответственно. Более часто это отмечается у больных с нарушениями функции почек. В этих случаях может потребоваться снижение дозы или прекращение приема диуретика и/или хинаприла.

У больных, получающих ингибиторы АПФ, может развиться ангионевротический отек. В случае развития ларингоспазма, ангионевротического отека лица, языка или надгортанника лечение Квинафаром следует немедленно прекратить, назначить соответствующее лечение и внимательно наблюдать за больным до исчезновения отека. Отек лица и губ обычно проходит без лечения; для купирования симптомов можно успешно использовать антигистаминные средства. Ангионевротический отек гортани может привести к летальному исходу. Если при отеке языка, надгортанника или гортани существует опасность развития обструкции дыхательных путей, то в этих случаях требуется соответствующая неотложная терапия, например, п/к введение эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл).

Артериальная гипотензия, сопровождающаяся клиническими симптомами, редко наблюдается у больных с артериальной гипертензией, получающих лечение хинаприлом. Однако артериальная гипотензия является возможным осложнением при применении ингибиторов АПФ, особенно у больных с гипонатриемией или находящихся на диализе. При возникновении симптомов артериальной гипотензии больного следует уложить на спину и, если необходимо, в/в вводят 0,9% раствор натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к продолжению терапии, однако следует рассмотреть возможность снижения дозы хинаприла или прекращения сопутствующей терапии диуретиком.

В редких случаях лечение ингибиторами АПФ больных с неосложненной артериальной гипертензией может сопровождаться агранулоцитозом и угнетением костного мозга, что чаще встречается у больных с нарушениями функции почек. Необходимо контролировать уровень лейкоцитов крови.

У больных, которым проводятся хирургические вмешательства или общая анестезия, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью, т. к. они блокируют образование ангиотензина II, в результате чего компенсаторно высвобождается ренин. Это может вызвать артериальную гипотензию, которую корректируют введением жидкостей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, особенно в начале лечения.

Гиперкалиемия

При лечении препаратом Эспиро может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, у пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения препаратом Эспиро не рекомендуется. Снижение дозы препарата Эспиро приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению концентрации калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии. В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Эспиро противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5-6 и 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5.5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать содержание электролитов. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение препарата Эспиро с сильными индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время лечения препаратом Эспиро следует избегать назначения этих средств.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Эспиро на способность управлять автотранспортом или пользоваться сложной техникой не изучалось. Однако, учитывая возможность препарата вызывать головокружение и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами или использовании сложной техники на фоне приема препарата Эспиро.

Применение тетрациклина с хинаприлом сопровождалось снижением всасывания тетрациклина на 28-37% за счет наличия магния карбоната в качестве неактивного компонента препарата. Следует избегать одновременного приема тетрациклина и хинаприла.

У больных, получающих диуретики, может наблюдаться чрезмерное снижение АД после начала терапии хинаприлом. Это гипотензивное действие можно свести к минимуму, если приостановить прием диуретика и увеличить прием соли перед приемом первой дозы хинаприла. Если нет возможности отменить прием диуретика, то необходимо наблюдать за больным в течение 2 ч после приема первой дозы препарата.

Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови при одновременном применении хинаприла и калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или его солей (комбинации следует применять с осторожностью под контролем уровня калия в плазме крови). Как и в случае приема других ингибиторов АПФ, у больных, принимающих хинаприл в качестве монотерапии, может наблюдаться гиперкалиемия. При комбинированном применении хинаприл может уменьшить гипокалиемию, вызваемую тиазидными диуретиками.

Имеются данные о повышенном содержании лития в плазме крови и о симптомах интоксикации литием у больных, одновременно получающих препараты лития и ингибиторы АПФ, за счет усиления выведения натрия под воздействием этих препаратов (комбинированную терапию проводить с осторожностью, под контролем концентрации лития в плазме крови). Если при этом применяются также и диуретики, это может увеличить риск интоксикации литием.

У некоторых больных одновременный прием НПВС может вызвать снижение антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Более того, было показано, что при одновременном применении НПВС и ингибиторов АПФ наблюдается дополнительное увеличение содержания калия в плазме крови; при этом функция почек может снизиться. Эти изменения являются обратимыми и обычно наблюдаются у больных с нарушениями функции почек.

Одновременный прием аллопуринола, цитотоксических и иммунодепрессивных средств, кортикостероидов системного действия и прокаинамида с ингибиторами АПФ может повысить риск развития лейкопении. При сочетанном применении с хинаприлом может наблюдаться усиление действия других антигипертензивных средств. Антациды могут снизить биодоступность хинаприла.

При одновременном применении с барбитуратами, средствами для наркоза, а также с алкоголем возможно потенцирование ортостатической артериальной гипотензии.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами (пероральные и инсулин) может потребоваться коррекция дозы последних.

Фармакодинамическое взаимодействие

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипертензивных препаратов и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек.

НПВС: лечение НПВС может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: при применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и АРА II с эплереноном.

Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем рекомендуется контролировать АД при перемене положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4-30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты CYP3A4: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы CYP3A4:

• сильные ингибиторы CYP3A4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Сильный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано;
• слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг.

Индукторы CYP3A4: одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный (сильный индуктор CYP3A4), с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более сильных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих зверобой продырявленный) не рекомендуется.

Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: в/в введение жидкости, проведение симптоматической терапии; гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают небольшое влияние на выведение хинаприла и хинаприлата.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть чрезмерное снижение АД и гиперкалиемия.

Лечение: при чрезмерном снижении АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.