Квинафар и Протуб-Ломе

• артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с тиазидными диуретиками и бета-адреноблокаторами);
• хроническая сердечная недостаточность (в комбинации с диуретиками и/или сердечными гликозидами).

• остро прогрессирующее течение туберкулеза;
• туберкулез с сопутствующими воспалительными заболеваниями, вызванными неспецифической патогенной флорой, чувствительной к ломефлоксацину.

Препарат принимают внутрь.

При монотерапии артериальной гипертензии начальная доза Квинафара у пациентов, не принимающих диуретики, составляет 10-20 мг 1 раз в сутки. Дозу препарата следует титровать в зависимости от клинического эффекта, увеличивая в 2 раза до поддерживающей дозы 20 мг/сут или 40 мг/сут, которую принимают в 1 прием или делят на две части. Изменять дозу следует, как правило, с интервалом в 4 недели. У большинства больных адекватный контроль АД при длительном лечении обеспечивается однократным приемом препарата. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

При артериальной гипертензии у пациентов, получающих диуретики, начальная доза Квинафара составляет 5 мг/сут. Дозу препарата следует титровать до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный антигипертензивный эффект. У больных артериальной гипертензией пожилого возраста начальная доза Квинафара составляет 10 мг/сут. Далее проводят титрование дозы до достижения оптимального эффекта.

При хронической сердечной недостаточности начальная доза Квинафара составляет 5 мг 1-2 раза/сут. После приема первой дозы препарата требуется наблюдение за больными с целью исключения артериальной гипотензии. Если переносимость начальной дозы Квинафара хорошая, то ее следует титровать до эффективной дозы, которая обычно составляет 10-40 мг/сут в 2 равных приема в сочетании с сопутствующей терапией диуретиками и/или сердечными гликозидами.

У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуемая начальная доза Квинафара составляет 5 мг при КК более 30 мл/мин, 2.5 мг – при КК менее 30 мл/мин. Если переносимость начальной дозы хорошая, то возможно назначение препарата 2 раза/сут. При отсутствии выраженной артериальной гипотензии или значительного ухудшения функции почек дозу можно увеличивать с недельными интервалами с учетом клинического и гемодинамического эффектов.

Максимальную рекомендуемую дозу определяют в зависимости от КК:

Режим дозирования: внутрь, независимо от приема пищи 1 раз в сут, предпочтительнее в первую половину дня. Протуб-ломе дозируется по ломефлоксацину 13.2 мг/кг массы тела, но не более 5 таблеток. Продолжительность лечения - 3 месяца. При большой массе тела 80 кг дополнительно назначается изониазид в вечернее время (общая суточная доза изониазида до 10 мг/кг). По показаниям Протуб-ломе сочетается со стрептомицином (в/м в дозе 16 мг/кг 1 раз в сут в течение 3 месяцев).

• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с лечением ингибиторами АПФ;
• гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов;
• гипертрофическая кардиомиопатия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• выраженные нарушения функции почек (КК менее 10 мл/мин);
• гемодиализ;
• состояние после трансплантации почек;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к хинаприлу или к любому компоненту препарата.

С осторожностью назначают при указаниях в анамнезе на ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, при симптоматической артериальной гипотензии у пациентов, ранее принимавших диуретики и соблюдающих диету с ограниченным потреблением соли, при тяжелой сердечной недостаточности у пациентов с высоким риском выраженной артериальной гипотензии; состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея); при гиперкалиемии; угнетении костномозгового кроветворения; аортальном стенозе; цереброваскулярных заболеваниях (резкое снижение АД на фоне терапии ингибиторами АПФ может ухудшить течение этих заболеваний); тяжелых аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани; нарушениях функции печени (особенно при одновременном применении с диуретиком); при комбинированной терапии с калийсберегающими диуретиками; сахарном диабете; обширных хирургических вмешательствах и при общей анестезии.

• гиперчувствительность к ломефлоксацину, изониазиду, пиразинамиду, этамбутолу, пиридоксину;
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 18 лет (период формировании и роста скелета);
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
• язвенный колит;
• острый гепатит, цирроз печени;
• заболевания центральной нервной системы (эпилепсия и другие болезни со склонностью к судорожным припадкам);
• заболевания органов зрения (воспаление зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз);
• подагра;
• тромбофлебит.

Со стороны: головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, повышенная утомляемость, депрессия, сонливость, астения, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация, постуральная гипотензия, тахикардия, стенокардия, сердцебиение, боли в области грудной клетки, транзиторные приступы ишемии, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, боли в области живота, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, панкреатит, холестаз, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, бронхит, бронхоспазм, кашель, ринит.

Со стороны кожного покрова: зуд, усиленное потоотделение, сыпь, алопеция.

Аллергические реакции: крапивница, дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизизация; редко - ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей, повышение содержания креатинина и азота мочевины крови.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз, нейтропепия, гемолитическая анемия,

Со стороны обмена веществ: редко - гиперкалиемия, отеки.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, боли в области спины, миалгия, артралгия.

Прочие: ослабление зрения, снижение потенции.

Изониазид

Со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головная боль, головокружение, редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Ломефлоксацин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, гастралгия, боль в животе, диареи или запоры, метеоризм, псевдомембранозный энтероколит, дисфагия, изменение цвета языка, снижение аппетита или булимия, извращение вкуса, дисбактериоз, повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT), щелочной фосфатазы).

Со стороны нервной системы: утомляемость, недомогание, астения, головная боль, головокружение, обморочные состояния, бессонница, галлюцинации, судороги, гиперкинез, тремор, парестезии, нервозность, тревожность, депрессия, возбуждение.

Со стороны мочеполовой системы: гломерулонефрит, дизурия, полиурия, анурия, альбуминурия, уретральные кровотечения, кристаллурия, гематурия, задержка мочи, отеки; у женщин- вагинит, лейкорея, межменструальные кровотечения, боли в промежности, вагинальный кандидоз; у мужчин - орхит, эпидидимит.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, подагра.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, васкулит, судороги икроножных мышц, боли в спине и груди.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: кровотечения из органов ЖКТ, тромбоцитопения, пурпура, повышение фибринолиза, носовое кровотечение, лимфаденопатия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, респираторные инфекции, бронхоспазм, кашель, гиперсекреция мокроты, гриппоподобные симптомы.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, боль и шум в ушах, боль в глазах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, аритмии, прогрессирование сердечной недостаточности и стенокардии, тромбоэмболия легочной артерии, миокардиопатия, флебит.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, фотосенсибилизация, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Влияние на плод: в эксперименте описано фетотоксичное действие (артропатия),

Прочие: кандидоз, усиление потоотделения, озноб, жажда, суперинфекция.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головная боль, нарушении сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны нервной системы и органов чувств: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени - повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT), щелочной фосфатазы).

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

Пиридоксин

Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления в конечностях - симптом ''чулок" и "перчаток", редко - кожная сыпь, зуд кожи.

Антигипертензивный препарат, ингибитор АПФ. Хинаприл быстро метаболизируется с образованием хинаприлата (хинаприла диацид - основной метаболит), который является ингибитором АПФ. Механизм действия хинаприла заключается в ингибировании активности циркулирующего и тканевого АПФ, в результате чего снижается образование сосудосуживающего пептида ангиотензина II и альдостерона, что сопровождается понижением АД (антигипертензивным эффектом). Длительность антигипертензивного действия хинаприла превышает длительность ингибирующего эффекта на циркулирующий АПФ, в то время как ингибирование тканевого АПФ более тесно коррелирует с продолжительностью антигипертензивного действия препарата. Применение хинаприла в дозе 10-40 мг у больных с артериальной гипертензией приводит к снижению АД как в положении сидя, так и стоя, с минимальным воздействием на ЧСС. Антигипертензивное действие препарата проявляется в течение 1 ч после его приема внутрь, достигая максимума в течение 2-4 ч. У некоторых больных максимальный антигипергензивный эффект достигается только через 2 недели после начала лечения. В рекомендуемых дозах антигипертензивное действие препарата продолжается в течение 24 ч и сохраняется на фоне длительной терапии.

Применение хинаприла у больных хронической сердечной недостаточностью приводит к снижению ОПСС, среднего АД, систолического и диастолического АД, давления заклинивания легочных капилляров и повышению сердечного выброса.

Хинаприл, как и другие ингибиторы АПФ, может повышать чувствительность к инсулину

Комбинированное противотуберкулезное средство.

Изониазид

Оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза минимальная подавляющая концентрация препарата составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Ломефлоксацин

Противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию, образует комплекс с ее тетрамером (субъединицы гиразы А2В2) и нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, приводит к гибели микробной клетки.

Бета-лактамазы, продуцируемые возбудителями, не оказывают влияния на активность ломефлоксацина. Высоко активен в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli , Citrobacter diversus , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter cloacae , Proteus vulgaris , Salmonella spp ., Shigella spp , Moraxella catarrhalis , Morganella morganii , Haemophilus influenzae и parainfluenzae , Legionella pneumophila , Pseudomonas aeruginosa . Умеренно чувствительны к препарату Staphylococcus aureus. Staphylococcus epidemidis, Serratia liguifaciens и marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia trachomatis, Hafnia alvei, Citrobacter freundii, Aeromonas hydrophila, Proteus mirabilis и Proteus stuartii , Providencia rettgeri и Providencia alcalifaciens, Klebsiella oxytoca , Klebsiella ozaenae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans. Устойчивы к препарату Streptococcus spp., Pseudomonas cepacia, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии. Действует как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis , сокращает сроки их выделения из организма, обеспечивает более быстрое рассасывание инфильтратов. На большинство микроорганизмов действует в низких концентрациях (концентрация, необходимая для подавления роста 90% штаммов, обычно не более 1 мкг/мл). Резистентность развивается редко.

Пиразинамид

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях pH. Хорошо проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Подвергается ферментативному превращению в активную форму - пиразиноевую кислоту. При кислых значениях pH минимальная подавляющая концентрация пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Этамбутол

Бактериостатический препарат, эффективен в отношении типичных и атипичных микобактерий туберкулеза. Механизм действия препарата связан с нарушением синтеза РНК в бактериальных клетках, он подавляет синтез клеточной стенки, блокируя включение в нее миколиевых кислот. Этамбутол активен в отношении быстро- и медленнорастущих атипичных микобактерий. Минимальная подавляющая концентрация этамбутола составляет – 0.78-2.0 мг/л, На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы этамбутол не действует.

Пиридоксин

Витаминное средство. Участвует в обмене веществ. Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. При туберкулезной инфекции наступает дефицит пиридоксина. В связи с этим суточная доза витамина повышается до 60 мг. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом, ломефлоксацином, пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях. Снижает нейротоксичность противотуберкулезных лекарственных средств.

Всасывание

C_max хинаприла в плазме крови достигается через 1 ч после приема. Степень абсорбции составляет около 60% и на нее не влияет прием пищи. После всасывания хинаприл метаболизируется с образованием основного активного метаболита - хинаприлата и ряда неактивных метаболитов.

C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема внутрь хинаприла.

Хинаприл и его метаболиты не проникают через ГЭБ.

Выведение

T_1/2 хинаприла составляет приблизительно 1 ч.

Хинаприлат, в основном, выводится почками; эффективный T_1/2 составляет 3 ч. Примерно 97% хинаприла или хинаприлата циркулирует в плазме крови в связанном с белками виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с почечной недостаточностью T_1/2 хинаприлата увеличивается по мере снижения КК.

Снижение выведения хинаприлата наблюдается у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Концентрация хинаприлата снижается у больных с алкогольным циррозом печени в связи с нарушением метаболизма хинаприла.

Изониазид

Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения'' через печень. Время достижения C_max в крови - 1-2 ч, C_max в крови после приема внутрь однократной дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная - до 10%. V_d - 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N -ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования смешанной оксидазной системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована: у людей с "медленным" ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. Период полувыведения из крови (T_1/2) для "быстрых ацетиляторов" - 0.5-1.6 ч; для "медленных" - 2-5 ч. При почечной недостаточности T_1/2 может возрастать до 6.7 ч. Т_1/2 для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет – 2.3-4.9 ч, а у новорожденных - 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель T_1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T_1/2 составляет 3 ч (прием внутрь (600 мг) и 5.1 ч (900 мг). При повторных назначениях T_1/2 укорачивается до 2-3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов - N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у "быстрых ацетиляторов" содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у "медленных" - не более 63%. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

Ломефлоксацин. Активные компоненты, входящие в состав Протуб-ломе, не влияют на скорость всасывания ломефлоксацина из ЖКТ. Биодоступность ломефлоксацина - более 90%. Препарат после приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. C_max составляет 5.1 мг/л, время достижения - через 1-1.5 ч. Длительно циркулирует в организме: период полувыведения - 8-9 ч. Связь с белками крови незначительная - 10%. Хорошо проникает в различные органы и ткани, где создаются концентрации, в 9-13 раз превышающие сывороточные. В небольших количествах подвергается биотрансформации в печени с образова нием 5 метаболитов, обладающих незначительной антимикробной активностью. В 80% выводится почками, в 20% с фекалиями, потом и слюной. Печеночная недостаточность не оказывает влияния на биотрансформацию ломефлоксацина.

Пиразинамид. После приема внутрь быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Связь с белками плазмы - 10-20%. Время достижения C_max в крови - 1-2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы.

Метаболизируется в печени, где вначале образуется активный метаболит - пиразиноевая кислота, которая в дальнейшем превращается в неактивный метаболит - 5-гидроксипиразиноевую кислоту. Период полувыведения из крови T_1/2 - 8-9 ч.

Выводится почками: в неизмененном виде – 3%, в виде пиразиноевой кислоты - 33%, в виде других метаболитов - 36%. Удаляется при гемодиализе.

Этамбутол. Абсорбция - высокая; биодоступность - 75-80%. После приема внутрь дозы 25 мг время достижения C_max в крови - 2-4 ч, C_max в крови - 1-5 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 20-30%

Хорошо проникает в ткани и органы, а также в биологические жидкости, за исключением асцитической и плевральной (в спинномозговой жидкости только при менингите). Наибольшие концентрации создаются в почках, легких, слюне, моче. Проникает в грудное молоко. Не проходит через неповрежденный гематоэнцефалический барьер.

Частично метаболизируется в печени (15%) с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 - 3-4 ч, при нарушении функции почек - 8 ч. Выводится почками - 80-90% (50% - в неизмененном виде, 15% - в виде неактивных метаболитов) через желудочно-кишечный тракт - 10-20% (в неизмененном виде). Выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Пиридоксин. Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается па 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - вмышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Период полувыведения - 5-20 дней. Выводится почками.

Применение Квинафара противопоказано при беременности. Ингибиторы АПФ, включая хинаприл, выводятся с грудным молоком.

Хинаприл не следует применять у больных с гемодинамически значимым стенозом устья аорты. У больных, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран, имеется высокая вероятность развития анафилактоидных реакций при одновременном применении ингибиторов АПФ. Поэтому следует избегать таких сочетаний и использовать альтернативные антигипертензивные средства или другие мембраны для гемодиализа. Подобные реакции наблюдались во время афереза ЛПНП с использованием декстрансульфата. Не рекомендуется использовать эти методы у пациентов, получающих хинаприл.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующей терапии с использованием яда перепончатых (геминоптера) иногда наблюдались анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни больного. Этих реакций можно избежать, если временно приостановить применение ингибиторов АПФ перед проведением десенсибилизирующей терапии.

У больных с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек во время проведения лечения, хотя в большинстве случаев хинаприл не влияет на почечную функцию или даже может ее улучшить.

У отдельных предрасположенных больных можно ожидать изменение функции почек в результате ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). У больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от РААС, терапия ингибиторами АПФ, включая хинаприл, может быть связана с олигурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях может вызвать острую почечную недостаточность и/или смерть.

T_1/2 хинаприла увеличивается при снижении КК. У больных с КК менее 60 мл/мин используют более низкую начальную дозу Квинафара. Затем проводят титрование этой дозы, повышая ее, на основании клинического эффекта, при этом следует внимательно следить за функцией почек. У больных с артериальной гипертензией и односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии после лечения ингибиторами АПФ наблюдается увеличение азота мочевины и креатинина в плазме крови. Эти увеличения обратимы после прекращения терапии ингибиторами АПФ и/или диуретиками. У этих больных в течение первых недель лечения хинаприлом необходимо следить за функцией почек.

У некоторых больных с артериальной гипертензией или хронической сердечной недостаточностью, у которых не было явных признаков патологии сосудов почек, может наблюдаться увеличение уровней азота мочевины и креатинина крови, которые обычно бывают незначительными и носят транзиторный характер, особенно, если хинаприл принимают вместе с диуретиками, что наблюдается у 4% и 3% больных, соответственно. Более часто это отмечается у больных с нарушениями функции почек. В этих случаях может потребоваться снижение дозы или прекращение приема диуретика и/или хинаприла.

У больных, получающих ингибиторы АПФ, может развиться ангионевротический отек. В случае развития ларингоспазма, ангионевротического отека лица, языка или надгортанника лечение Квинафаром следует немедленно прекратить, назначить соответствующее лечение и внимательно наблюдать за больным до исчезновения отека. Отек лица и губ обычно проходит без лечения; для купирования симптомов можно успешно использовать антигистаминные средства. Ангионевротический отек гортани может привести к летальному исходу. Если при отеке языка, надгортанника или гортани существует опасность развития обструкции дыхательных путей, то в этих случаях требуется соответствующая неотложная терапия, например, п/к введение эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл).

Артериальная гипотензия, сопровождающаяся клиническими симптомами, редко наблюдается у больных с артериальной гипертензией, получающих лечение хинаприлом. Однако артериальная гипотензия является возможным осложнением при применении ингибиторов АПФ, особенно у больных с гипонатриемией или находящихся на диализе. При возникновении симптомов артериальной гипотензии больного следует уложить на спину и, если необходимо, в/в вводят 0,9% раствор натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к продолжению терапии, однако следует рассмотреть возможность снижения дозы хинаприла или прекращения сопутствующей терапии диуретиком.

В редких случаях лечение ингибиторами АПФ больных с неосложненной артериальной гипертензией может сопровождаться агранулоцитозом и угнетением костного мозга, что чаще встречается у больных с нарушениями функции почек. Необходимо контролировать уровень лейкоцитов крови.

У больных, которым проводятся хирургические вмешательства или общая анестезия, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью, т. к. они блокируют образование ангиотензина II, в результате чего компенсаторно высвобождается ренин. Это может вызвать артериальную гипотензию, которую корректируют введением жидкостей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, особенно в начале лечения.

Лечение больных многокомпонентным препаратом снижает медикаментозную нагрузку на пациента в 3 раза, что способствует улучшению переносимости лекарств.

Применение тетрациклина с хинаприлом сопровождалось снижением всасывания тетрациклина на 28-37% за счет наличия магния карбоната в качестве неактивного компонента препарата. Следует избегать одновременного приема тетрациклина и хинаприла.

У больных, получающих диуретики, может наблюдаться чрезмерное снижение АД после начала терапии хинаприлом. Это гипотензивное действие можно свести к минимуму, если приостановить прием диуретика и увеличить прием соли перед приемом первой дозы хинаприла. Если нет возможности отменить прием диуретика, то необходимо наблюдать за больным в течение 2 ч после приема первой дозы препарата.

Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови при одновременном применении хинаприла и калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или его солей (комбинации следует применять с осторожностью под контролем уровня калия в плазме крови). Как и в случае приема других ингибиторов АПФ, у больных, принимающих хинаприл в качестве монотерапии, может наблюдаться гиперкалиемия. При комбинированном применении хинаприл может уменьшить гипокалиемию, вызваемую тиазидными диуретиками.

Имеются данные о повышенном содержании лития в плазме крови и о симптомах интоксикации литием у больных, одновременно получающих препараты лития и ингибиторы АПФ, за счет усиления выведения натрия под воздействием этих препаратов (комбинированную терапию проводить с осторожностью, под контролем концентрации лития в плазме крови). Если при этом применяются также и диуретики, это может увеличить риск интоксикации литием.

У некоторых больных одновременный прием НПВС может вызвать снижение антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Более того, было показано, что при одновременном применении НПВС и ингибиторов АПФ наблюдается дополнительное увеличение содержания калия в плазме крови; при этом функция почек может снизиться. Эти изменения являются обратимыми и обычно наблюдаются у больных с нарушениями функции почек.

Одновременный прием аллопуринола, цитотоксических и иммунодепрессивных средств, кортикостероидов системного действия и прокаинамида с ингибиторами АПФ может повысить риск развития лейкопении. При сочетанном применении с хинаприлом может наблюдаться усиление действия других антигипертензивных средств. Антациды могут снизить биодоступность хинаприла.

При одновременном применении с барбитуратами, средствами для наркоза, а также с алкоголем возможно потенцирование ортостатической артериальной гипотензии.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами (пероральные и инсулин) может потребоваться коррекция дозы последних.

Изониазид

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации и крови. Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила. Циклосерин и дисульфирам усиливает неблагоприятные центральные эффекты изониазида. Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действии.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома Р450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирование фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

Ломефлоксацин

Не влияет на фармакокинетику изониазида. Не взаимодействует с теофиллином, кофеином. Повышает активность пероральных антикоагулянтов и увеличивает токсичность нестероидных противовоспалительных средств. Образует с антацидными лекарственными средствами и сукральфатом хелатные соединения, что снижает его биодоступность. При лечении больных с туберкулезом ломефлоксацин используют совместно с изониазидом, пиразинамидом, стрептомицином и этамбутолом. Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют его выведение. Отсутствует перекрестная устойчивость с пенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами, ко-тримоксазолом, метронидазолом.

Витамины с минеральными добавками следует принимать за 2 ч до или через 2ч после применения ломефлоксацина.

Пиразинамид

Совместим с другими противотуберкулезными лекарственными средствами: при хронических деструктивных формах пиразинамид рекомендуется сочетать с рифампицином или этамбутолом (лучше переносимость, чем при сочетании с рифампицином, но слабее эффект).

Вероятность развития гепатотоксического действия увеличивается при совместном применении с рифампицином.

При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Этамбутол

Гидроксид алюминия снижает абсорбцию этамбутола. Прием этамбутола с аминогликозидами, ципрофлоксацином, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия препарата. Этамбутол усиливает антимикробную активность других противотуберкулезных препаратов.

Пиридоксин

Ослабляет действие леводопы при совместном их применении. Пиридоксин снижает риск развития токсического действия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервную систему.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: в/в введение жидкости, проведение симптоматической терапии; гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают небольшое влияние на выведение хинаприла и хинаприлата.

Изониазид

Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентации, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.

Лечение: периферическая полиневропатия (витамины: пиридоксин, тиамин, глутаминовая кислота, никотинамид, массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид - 200-250 мг, в/м 25% раствор магния сульфата - 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, тиоктовая кислота, цианокобаламин).

Ломефлоксацин

Лечение: индукция рвоты или промывание желудка, адекватная гидратация, симптоматическая терапия. Гемо- и перитонеальный диализ при передозировке малоэффективны (выводится менее 3%).

Пиразинамид

Симптомы: нарушение функции печени, усиление выраженности побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.

Лечение: симптоматическое.

Этамбутол

Симптомы: тошнота, рвота, галлюцинации, полиневрит.

Лечение: симптоматическое.