Квинафар и Ранитидин

• артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с тиазидными диуретиками и бета-адреноблокаторами);
• хроническая сердечная недостаточность (в комбинации с диуретиками и/или сердечными гликозидами).

• лечение и профилактика обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВП;
• рефлюкс- эзофагит, эрозивный эзофагит;
• синдром Золлингера-Элллсона;
• лечение и профилактика послеоперационных, "стрессовых" язв верхних отделов ЖКТ;
• профилактика рецидивов кровотечений из верхних отделов ЖКТ;
• профилактика аспирации желудочного сока при операциях под общей анестезией (синдром Мендельсона).

Препарат принимают внутрь.

При монотерапии артериальной гипертензии начальная доза Квинафара у пациентов, не принимающих диуретики, составляет 10-20 мг 1 раз в сутки. Дозу препарата следует титровать в зависимости от клинического эффекта, увеличивая в 2 раза до поддерживающей дозы 20 мг/сут или 40 мг/сут, которую принимают в 1 прием или делят на две части. Изменять дозу следует, как правило, с интервалом в 4 недели. У большинства больных адекватный контроль АД при длительном лечении обеспечивается однократным приемом препарата. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

При артериальной гипертензии у пациентов, получающих диуретики, начальная доза Квинафара составляет 5 мг/сут. Дозу препарата следует титровать до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный антигипертензивный эффект. У больных артериальной гипертензией пожилого возраста начальная доза Квинафара составляет 10 мг/сут. Далее проводят титрование дозы до достижения оптимального эффекта.

При хронической сердечной недостаточности начальная доза Квинафара составляет 5 мг 1-2 раза/сут. После приема первой дозы препарата требуется наблюдение за больными с целью исключения артериальной гипотензии. Если переносимость начальной дозы Квинафара хорошая, то ее следует титровать до эффективной дозы, которая обычно составляет 10-40 мг/сут в 2 равных приема в сочетании с сопутствующей терапией диуретиками и/или сердечными гликозидами.

У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуемая начальная доза Квинафара составляет 5 мг при КК более 30 мл/мин, 2.5 мг – при КК менее 30 мл/мин. Если переносимость начальной дозы хорошая, то возможно назначение препарата 2 раза/сут. При отсутствии выраженной артериальной гипотензии или значительного ухудшения функции почек дозу можно увеличивать с недельными интервалами с учетом клинического и гемодинамического эффектов.

Максимальную рекомендуемую дозу определяют в зависимости от КК:

Ранитидин принимают независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Взрослые и дети старше 12 лет:

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. Для лечения обострений назначают по 150 мг 2 раза/сут (утром и вечером) или 300 мг на ночь. При необходимости - по 300 мг 2 раза/сут. Продолжительность курса лечения - 4-8 недель. Для профилактики обострений назначают по 150 мг на ночь, для курящих пациентов - 300 мг на ночь.

Язвы, связанные с приемом НПВП. Назначают по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг на ночь в течение 8-12 недель. Профилактика образования язв при приеме НПВП - по 150 мг 2 раза/сут.

Послеоперационные и "стрессовые" язвы. Назначают по 150 мг 2 раза/сут в течение 4-8 недель.

Эрозивный рефлюкс-эзофагит. Назначают по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг на ночь. При необходимости доза может быть увеличена до 150 мг 4 раза/сут. Курс лечения 8-12 недель. Длительная профилактическая терапия - 150 мг 2 раза/сут.

Синдром Золлингера-Эллисона. Начальная доза составляет 150 мг 3 раза/сут, при необходимости доза может быть увеличена.

Профилактика рецидивирующих кровотечений. По 150 мг 2 раза/сут.

Профилактика развития синдрома Мендельсона. Назначают в дозе 150 мг за 2 ч до наркоза, а также желательно 150 мг накануне вечером.

При наличии сопутствующего нарушения функции печени может потребоваться снижение дозы.

Больным с почечной недостаточностью при КК менее 50 мл/мин рекомендуемая доза составляет 150 мг/сут.

• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с лечением ингибиторами АПФ;
• гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов;
• гипертрофическая кардиомиопатия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• выраженные нарушения функции почек (КК менее 10 мл/мин);
• гемодиализ;
• состояние после трансплантации почек;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к хинаприлу или к любому компоненту препарата.

С осторожностью назначают при указаниях в анамнезе на ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, при симптоматической артериальной гипотензии у пациентов, ранее принимавших диуретики и соблюдающих диету с ограниченным потреблением соли, при тяжелой сердечной недостаточности у пациентов с высоким риском выраженной артериальной гипотензии; состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея); при гиперкалиемии; угнетении костномозгового кроветворения; аортальном стенозе; цереброваскулярных заболеваниях (резкое снижение АД на фоне терапии ингибиторами АПФ может ухудшить течение этих заболеваний); тяжелых аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани; нарушениях функции печени (особенно при одновременном применении с диуретиком); при комбинированной терапии с калийсберегающими диуретиками; сахарном диабете; обширных хирургических вмешательствах и при общей анестезии.

• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к ранитидину или другим компонентам препарата.

С осторожностью - почечная и/или печеночная недостаточность, цирроз печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе, острая порфирия (в т.ч. в анамнезе).

Со стороны: головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, повышенная утомляемость, депрессия, сонливость, астения, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация, постуральная гипотензия, тахикардия, стенокардия, сердцебиение, боли в области грудной клетки, транзиторные приступы ишемии, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, боли в области живота, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, панкреатит, холестаз, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, бронхит, бронхоспазм, кашель, ринит.

Со стороны кожного покрова: зуд, усиленное потоотделение, сыпь, алопеция.

Аллергические реакции: крапивница, дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизизация; редко - ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей, повышение содержания креатинина и азота мочевины крови.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз, нейтропепия, гемолитическая анемия,

Со стороны обмена веществ: редко - гиперкалиемия, отеки.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, боли в области спины, миалгия, артралгия.

Прочие: ослабление зрения, снижение потенции.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, сухость во рту, запор, рвота, диарея, абдоминальные боли; редко - гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный гепатит, острый панкреатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, гипо- и аплазия костного мозга, иммунная гемолитическая анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, брадикардия, аритмия, атрио-вентрикулярная блокада.

Со стороны нервной системы: повышенная утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение; редко — спутанность сознания, шум в ушах, раздражительность, галлюцинации (в основном у пожилых пациентов и тяжелых больных), непроизвольные движения.

Со стороны органов чувств: нечеткость зрительного восприятия, парез аккомодации.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, гинекомастия, аменорея, снижение либидо, импотенция.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм, мультиформная эритема.

Прочие: алопеция, гиперкреатининемия.

Антигипертензивный препарат, ингибитор АПФ. Хинаприл быстро метаболизируется с образованием хинаприлата (хинаприла диацид - основной метаболит), который является ингибитором АПФ. Механизм действия хинаприла заключается в ингибировании активности циркулирующего и тканевого АПФ, в результате чего снижается образование сосудосуживающего пептида ангиотензина II и альдостерона, что сопровождается понижением АД (антигипертензивным эффектом). Длительность антигипертензивного действия хинаприла превышает длительность ингибирующего эффекта на циркулирующий АПФ, в то время как ингибирование тканевого АПФ более тесно коррелирует с продолжительностью антигипертензивного действия препарата. Применение хинаприла в дозе 10-40 мг у больных с артериальной гипертензией приводит к снижению АД как в положении сидя, так и стоя, с минимальным воздействием на ЧСС. Антигипертензивное действие препарата проявляется в течение 1 ч после его приема внутрь, достигая максимума в течение 2-4 ч. У некоторых больных максимальный антигипергензивный эффект достигается только через 2 недели после начала лечения. В рекомендуемых дозах антигипертензивное действие препарата продолжается в течение 24 ч и сохраняется на фоне длительной терапии.

Применение хинаприла у больных хронической сердечной недостаточностью приводит к снижению ОПСС, среднего АД, систолического и диастолического АД, давления заклинивания легочных капилляров и повышению сердечного выброса.

Хинаприл, как и другие ингибиторы АПФ, может повышать чувствительность к инсулину

Ранитидин блокирует гистаминовые Н₂-рецепторы париетальных клеток слизистой оболочки желудка, снижает базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты, вызванную раздражением барорецепторов, пищевой нагрузкой, действием гормонов и биогенных стимуляторов (гастрин, гистамин, пентагастрин). Ранитидин уменьшает объем желудочного сока и содержание соляной кислоты в нем, повышает рН содержимого желудка, что приводит к снижению активности пепсина. После перорального приема в терапевтических дозах не влияет на уровень пролактина. Ингибирует микросомальные ферменты.

Продолжительность действия после однократного приема до 12 ч.

Всасывание

C_max хинаприла в плазме крови достигается через 1 ч после приема. Степень абсорбции составляет около 60% и на нее не влияет прием пищи. После всасывания хинаприл метаболизируется с образованием основного активного метаболита - хинаприлата и ряда неактивных метаболитов.

C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема внутрь хинаприла.

Хинаприл и его метаболиты не проникают через ГЭБ.

Выведение

T_1/2 хинаприла составляет приблизительно 1 ч.

Хинаприлат, в основном, выводится почками; эффективный T_1/2 составляет 3 ч. Примерно 97% хинаприла или хинаприлата циркулирует в плазме крови в связанном с белками виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с почечной недостаточностью T_1/2 хинаприлата увеличивается по мере снижения КК.

Снижение выведения хинаприлата наблюдается у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Концентрация хинаприлата снижается у больных с алкогольным циррозом печени в связи с нарушением метаболизма хинаприла.

Быстро всасывается, прием пищи не влияет на степень абсорбции. При приеме внутрь биодоступность ранитидина составляет примерно 50%. C_max в плазме достигаются через 2-3 ч после приема.

Связывание с белками плазмы не превышает 15%. Незначительно метаболизируется в печени с образованием десметилранитидина и S-окиси ранитидина.

Обладает эффектом первого прохождения через печень. Скорость и степень элиминации мало зависят от состояния печени.

T_1/2 после приема внутрь – 2.5 ч, при КК 20-30 мл/мин - 8-9 ч. Выводится в основном с мочой (60-70%, в неизмененном виде - 35%), незначительное количество - с калом. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает через плаценту. Выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке у женщин в период лактации выше, чем в плазме).

Применение Квинафара противопоказано при беременности. Ингибиторы АПФ, включая хинаприл, выводятся с грудным молоком.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований безопасности применения ранитидина при беременности не проводилось, в связи с чем применение при беременности противопоказано.

При необходимости применения ранитидина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Клинические данные по безопасности применения ранитидина в педиатрии ограничены.

Хинаприл не следует применять у больных с гемодинамически значимым стенозом устья аорты. У больных, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран, имеется высокая вероятность развития анафилактоидных реакций при одновременном применении ингибиторов АПФ. Поэтому следует избегать таких сочетаний и использовать альтернативные антигипертензивные средства или другие мембраны для гемодиализа. Подобные реакции наблюдались во время афереза ЛПНП с использованием декстрансульфата. Не рекомендуется использовать эти методы у пациентов, получающих хинаприл.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующей терапии с использованием яда перепончатых (геминоптера) иногда наблюдались анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни больного. Этих реакций можно избежать, если временно приостановить применение ингибиторов АПФ перед проведением десенсибилизирующей терапии.

У больных с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек во время проведения лечения, хотя в большинстве случаев хинаприл не влияет на почечную функцию или даже может ее улучшить.

У отдельных предрасположенных больных можно ожидать изменение функции почек в результате ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). У больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от РААС, терапия ингибиторами АПФ, включая хинаприл, может быть связана с олигурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях может вызвать острую почечную недостаточность и/или смерть.

T_1/2 хинаприла увеличивается при снижении КК. У больных с КК менее 60 мл/мин используют более низкую начальную дозу Квинафара. Затем проводят титрование этой дозы, повышая ее, на основании клинического эффекта, при этом следует внимательно следить за функцией почек. У больных с артериальной гипертензией и односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии после лечения ингибиторами АПФ наблюдается увеличение азота мочевины и креатинина в плазме крови. Эти увеличения обратимы после прекращения терапии ингибиторами АПФ и/или диуретиками. У этих больных в течение первых недель лечения хинаприлом необходимо следить за функцией почек.

У некоторых больных с артериальной гипертензией или хронической сердечной недостаточностью, у которых не было явных признаков патологии сосудов почек, может наблюдаться увеличение уровней азота мочевины и креатинина крови, которые обычно бывают незначительными и носят транзиторный характер, особенно, если хинаприл принимают вместе с диуретиками, что наблюдается у 4% и 3% больных, соответственно. Более часто это отмечается у больных с нарушениями функции почек. В этих случаях может потребоваться снижение дозы или прекращение приема диуретика и/или хинаприла.

У больных, получающих ингибиторы АПФ, может развиться ангионевротический отек. В случае развития ларингоспазма, ангионевротического отека лица, языка или надгортанника лечение Квинафаром следует немедленно прекратить, назначить соответствующее лечение и внимательно наблюдать за больным до исчезновения отека. Отек лица и губ обычно проходит без лечения; для купирования симптомов можно успешно использовать антигистаминные средства. Ангионевротический отек гортани может привести к летальному исходу. Если при отеке языка, надгортанника или гортани существует опасность развития обструкции дыхательных путей, то в этих случаях требуется соответствующая неотложная терапия, например, п/к введение эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл).

Артериальная гипотензия, сопровождающаяся клиническими симптомами, редко наблюдается у больных с артериальной гипертензией, получающих лечение хинаприлом. Однако артериальная гипотензия является возможным осложнением при применении ингибиторов АПФ, особенно у больных с гипонатриемией или находящихся на диализе. При возникновении симптомов артериальной гипотензии больного следует уложить на спину и, если необходимо, в/в вводят 0,9% раствор натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к продолжению терапии, однако следует рассмотреть возможность снижения дозы хинаприла или прекращения сопутствующей терапии диуретиком.

В редких случаях лечение ингибиторами АПФ больных с неосложненной артериальной гипертензией может сопровождаться агранулоцитозом и угнетением костного мозга, что чаще встречается у больных с нарушениями функции почек. Необходимо контролировать уровень лейкоцитов крови.

У больных, которым проводятся хирургические вмешательства или общая анестезия, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью, т. к. они блокируют образование ангиотензина II, в результате чего компенсаторно высвобождается ренин. Это может вызвать артериальную гипотензию, которую корректируют введением жидкостей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, особенно в начале лечения.

Лечение ранитидином может маскировать симптомы, связанные с карциномой желудка, поэтому перед началом лечения необходимо исключить наличие рака-язвы.

Ранитидин, как и все Н₂-гистаминоблокаторы, нежелательно резко отменять (синдром "рикошета").

При длительном лечении ослабленных больных в условиях стресса возможны бактериальные поражения желудка с последующим распространением инфекции.

Имеются сведения о том, что ранитидин может вызвать острые приступы порфирии.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов следует принимать через 2 часа после приема итраконазола или кетоконазола во избежание значительного уменьшения их всасывания.

Может повышать активность глутаматтранспептидазы.

Может быть причиной ложноположительной реакции на проведение пробы на белок в моче.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов могут противодействовать влиянию пентагастрина и гистамина на кислоторбразующую функцию желудка, поэтому в течение 24 ч, предшествующему тесту, применять блокаторы Н2- гистаминорецепторов не рекомендуется.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов могут подавлять кожную реакцию на гистамин, приводя таким образом к ложноположительным результатам (перед проведением диагностических кожкых проб для выявления аллергической кожной реакции немедленного типа использование блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов рекомендуется прекратить).

Во время лечения следует избегать употребления продуктов питания, напитков и других лекарственных средств, которые могут вызвать раздражение слизистой оболочки желудка.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность ранитидина у детей младше 12 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение тетрациклина с хинаприлом сопровождалось снижением всасывания тетрациклина на 28-37% за счет наличия магния карбоната в качестве неактивного компонента препарата. Следует избегать одновременного приема тетрациклина и хинаприла.

У больных, получающих диуретики, может наблюдаться чрезмерное снижение АД после начала терапии хинаприлом. Это гипотензивное действие можно свести к минимуму, если приостановить прием диуретика и увеличить прием соли перед приемом первой дозы хинаприла. Если нет возможности отменить прием диуретика, то необходимо наблюдать за больным в течение 2 ч после приема первой дозы препарата.

Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови при одновременном применении хинаприла и калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или его солей (комбинации следует применять с осторожностью под контролем уровня калия в плазме крови). Как и в случае приема других ингибиторов АПФ, у больных, принимающих хинаприл в качестве монотерапии, может наблюдаться гиперкалиемия. При комбинированном применении хинаприл может уменьшить гипокалиемию, вызваемую тиазидными диуретиками.

Имеются данные о повышенном содержании лития в плазме крови и о симптомах интоксикации литием у больных, одновременно получающих препараты лития и ингибиторы АПФ, за счет усиления выведения натрия под воздействием этих препаратов (комбинированную терапию проводить с осторожностью, под контролем концентрации лития в плазме крови). Если при этом применяются также и диуретики, это может увеличить риск интоксикации литием.

У некоторых больных одновременный прием НПВС может вызвать снижение антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Более того, было показано, что при одновременном применении НПВС и ингибиторов АПФ наблюдается дополнительное увеличение содержания калия в плазме крови; при этом функция почек может снизиться. Эти изменения являются обратимыми и обычно наблюдаются у больных с нарушениями функции почек.

Одновременный прием аллопуринола, цитотоксических и иммунодепрессивных средств, кортикостероидов системного действия и прокаинамида с ингибиторами АПФ может повысить риск развития лейкопении. При сочетанном применении с хинаприлом может наблюдаться усиление действия других антигипертензивных средств. Антациды могут снизить биодоступность хинаприла.

При одновременном применении с барбитуратами, средствами для наркоза, а также с алкоголем возможно потенцирование ортостатической артериальной гипотензии.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами (пероральные и инсулин) может потребоваться коррекция дозы последних.

При одновременном применении с антацидами возможно уменьшение абсорбции ранитидина.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно нарушение памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

Полагают, что блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов уменьшают ульцерогенное действие НПВС на слизистую оболочку желудка.

При одновременном применении с варфарином возможно уменьшение клиренса варфарина. Описан случай развития гипопротромбинемии и кровотечения у пациента, получающего варфарин.

При одновременном применении с висмута трикалия дицитратом возможно нежелательное повышение абсорбции висмута; с глибенкламидом - описаны случаи развития гипогликемии; с кетоконазолом, итраконазолом - уменьшается абсорбция кетоконазола, итраконазола.

При одновременном применении с метопрололом возможно повышение концентрации в плазме крови и увеличение AUC и T_1/2 метопролола.

При одновременном применении с сукральфатом в высоких дозах (2 г) возможно нарушение абсорбции ранитидина.

При одновременном применении с прокаинамидом возможно снижение выведения прокаинамида почками, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови.

Имеются данные о повышении абсорбции триазолама при его одновременном применении, по-видимому, в связи с изменением pH содержимого желудка под влиянием ранитидина.

Полагают, что при одновременном применении с фенитоином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и увеличение риска развития токсичности.

При одновременном применении с фуросемидом умеренно выражено повышение биодоступности фуросемида.

Описан случай развития желудочковой аритмии (бигеминии) при одновременном применении с хинидином; с цизапридом - описан случай развития кардиотоксичности.

Нельзя исключить некоторое повышение концентрации циклоспорина в плазме крови при его одновременном применении с ранитидином.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: в/в введение жидкости, проведение симптоматической терапии; гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают небольшое влияние на выведение хинаприла и хинаприлата.

Симптомы: судороги, брадикардия, желудочковые аритмии.

Лечение: симптоматическое. При развитии судорог - диазепам в/в, при брадикардии или желудочковых аритмиях - атропин, лидокаин. Гемодиализ - эффективен.