Кевзара и Топиромат

• в комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита умеренной или высокой степени активности у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) или при их непереносимости.

Препарат Кевзара можно применять в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или при нецелесообразности терапии метотрексатом.

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии:

Топирамат применяется у взрослых и детей старше 3-х лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

В составе комплексной терапии:

Топирамат применяется у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Лечение препаратом Кевзара должно назначаться и проводиться под контролем специалистов, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита.

Рекомендуемая доза препарата Кевзара составляет 200 мг 1 раз каждые 2 недели.

При развитии нейтропении, тромбоцитопении, повышении активности печеночных ферментов рекомендуется уменьшить дозу с 200 мг 1 раз каждые 2 недели до 150 мг 1 раз каждые 2 недели.

Коррекция дозы

При развитии серьезных инфекций следует прекратить лечение препаратом Кевзара до установления контроля над инфекционным процессом.

Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) менее чем 2×10⁹/л.

Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов со снижением количества тромбоцитов ниже 150×10³/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или при повышении активности печеночных ферментов приведены ниже в таблицах.

Таблица 1. Низкое значение АЧН

Таблица 2. Снижение количества тромбоцитов

Таблица 3. Повышение активности печеночных ферментов

* Верхняя граница нормы.

Пропуск дозы

Если введение препарата Кевзара пропущено, и с момента пропуска введения препарата прошло 3 дня или менее, то следующую дозу необходимо ввести как можно скорее. Следующую очередную дозу вводят в обычное запланированное время.

Если с момента пропуска введения препарата прошло 4 дня или более, то следующую дозу вводят в следующее обычное запланированное время. При этом дозу нельзя удваивать.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Применение препарата Кевзара у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Безопасность и эффективность препарата Кевзара не изучались у пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBV) или вирус гепатита С (HCV).

У пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Не следует применять препарат Кевзара у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность препарата при ревматоидном артрите не установлены).

Способ применения

Препарат Кевзара вводят п/к.

Все содержимое (1.14 мл) предварительно заполненного шприца/предварительно заполненной шприц-ручки следует вводить п/к.

Места инъекций (область живота, наружная поверхность бедра, наружная поверхность плеча) следует чередовать при каждой инъекции.

Не следует вводить препарат в болезненную и поврежденную кожу, в места с кровоподтеками и рубцами.

Пациент может самостоятельно выполнять п/к инъекцию препарата Кевзара , также инъекцию может выполнять лицо, осуществляющее уход за пациентом. Пациент или лицо, осуществляющее уход за пациентом, до начала применения препарата Кевзара должны быть обучены подготовке и введению препарата.

Инструкция по использованию предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек

На рисунке показаны части предварительно заполненной шприц-ручки, содержащей препарат Кевзара .

Устройство представляет собой предварительно заполненную шприц-ручку (в инструкции называемую "шприц-ручка"), содержащую препарат Кевзара в разовых дозах 150 мг и 200 мг. Препарат вводят п/к 1 раз каждые 2 недели.

Перед первой инъекцией следует попросить лечащего врача показать, как правильно использовать шприц-ручку.

Что следует делать:

• перед использованием шприц-ручки внимательно прочитайте все инструкции;
• убедитесь в том, что Вы используете именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• неиспользованные шприц-ручки храните в оригинальной картонной пачке в холодильнике при температуре от 2° до 8°С;
• во время путешествия храните эту картонную пачку в термосумке со льдом;
• перед использованием оставьте шприц-ручку при комнатной температуре не менее чем на 60 мин для того, чтобы она нагрелась;
• используйте шприц-ручку в течение 14 дней после извлечения ее из холодильника или термосумки;
• храните шприц-ручку в невидимых и недоступных для детей местах.

Что не следует делать:

× не используйте шприц-ручку, если она повреждена, ее колпачок потерян или не прикреплен;

× не снимайте колпачок до тех пор, пока Вы не готовы сделать инъекцию;

× не нажимайте на желтый колпачок иглы и не прикасайтесь к нему пальцами;

× не пытайтесь надеть колпачок обратно на шприц-ручку;

× не используйте шприц-ручку повторно;

× не замораживайте и не нагревайте шприц-ручку;

× не храните шприц-ручку при температуре выше 25°С после того, как извлекли ее из холодильника;

× не подвергайте шприц-ручку воздействию прямых солнечных лучей;

× не делайте инъекцию через одежду.

Если у Вас имеются любые дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу или позвоните по номеру телефона компании, указанному в инструкции.

Шаг А. Подготовьтесь к инъекции.

1. На чистой ровной рабочей поверхности разложите все, что Вам понадобится.

• спирт, ватный или марлевый тампон, контейнер, резистентный к проколам;
• возьмите из упаковки одну шприц-ручку, удерживая ее за середину корпуса. Остальные шприц-ручки оставьте в картонной пачке в холодильнике.

2. Посмотрите на этикетку.

• проверьте, что у Вас именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• проверьте дату срока годности (Годен до), она указана на боковой стороне шприц-ручки.

Не используйте шприц-ручку после этой даты.

3. Посмотрите на контрольное окно.

• убедитесь, что жидкость в шприц-ручке прозрачная, от бесцветной до желтоватого цвета;
• если Вы заметили пузырьки воздуха, это нормальное явление;

× не вводите препарат, если жидкость мутная, другого цвета или содержит включения;

× не используйте шприц-ручку, если контрольное окно равномерно желтого цвета.

4. Положите шприц-ручку на ровную поверхность и оставьте ее не менее чем на 60 мин для того, чтобы она нагрелась до комнатной температуры (<25°С).

• использование шприц-ручки комнатной температуры может сделать инъекцию более комфортной;

× не используйте шприц-ручку, если она находилась вне холодильника более 14 дней;

× не нагревайте шприц-ручку; дайте ей нагреться самостоятельно;

× шприц-ручка не должна подвергаться воздействию прямых солнечных лучей.

5. Выберите место инъекции.

• вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка. Если инъекцию препарата делает другой человек, инъекцию также можно сделать в наружную поверхность плеча;
• каждый раз при введении препарата меняйте место инъекции;

× не вводите препарат в места с чувствительной, поврежденной кожей или в места с синяками или шрамами.

6. Подготовьте место инъекции.

• вымойте руки;
• протрите кожу в месте инъекции салфеткой, пропитанной спиртом;

× до введения препарата больше не прикасайтесь к месту инъекции.

Шаг Б. Выполните инъекцию (выполняйте Шаг Б только после завершения Шага А "Подготовьтесь к инъекции").

1. Поверните или потяните оранжевый колпачок.

× не снимайте колпачок с иглы до тех пор, пока не будете готовы выполнить инъекцию;

× не нажимайте на желтый колпачок иглы и не дотрагивайтесь до него пальцами;

× не надевайте оранжевый колпачок обратно.

2. Прижмите желтый колпачок иглы вертикально к коже примерно под углом 90°.

• убедитесь, что Вы видите контрольное окно.

3. Нажмите на кожу шприц-ручкой и удерживайте ее.

• когда начнется введение препарата, Вы услышите щелчок.

4. Продолжайте удерживать шприц-ручку, плотно прижав ее к коже.

• контрольное окно начнет желтеть;
• инъекция продолжается до 15 сек.

5. Вы услышите второй щелчок. Прежде чем удалить шприц-ручку, проверьте, стало ли контрольное окно полностью желтым.

• если Вы не услышали второй щелчок, продолжайте наблюдать за контрольным окном; оно должно стать полностью желтым;
• если контрольное окно не стало полностью желтым, не вводите вторую дозу без консультации лечащего врача.

6. Уберите шприц-ручку от кожи.

• если Вы заметили кровь, прижмите это место ватным тампоном или марлей;

× не растирайте кожу после инъекции.

7. Положите использованную шприц-ручку и колпачок в контейнер, резистентный к проколам, сразу же после инъекции.

• всегда храните этот контейнер в невидимых и недоступных для детей местах;

× не надевайте колпачок обратно;

× не выбрасывайте использованную шприц-ручку вместе с бытовыми отходами;

× не применяйте использованный контейнер, резистентный к проколам, для других целей;

× не выбрасывайте использованный контейнер, резистентный к проколам, вместе с бытовыми отходами, за исключением случаев, когда это разрешается местными правилами. Спросите лечащего врача, как выбрасывать (утилизировать) этот контейнер.

Инструкция по использованию предварительно заполненных одноразовых шприцев

На рисунке показаны части предварительно заполненного шприца, содержащего препарат Кевзара .

Устройство представляет собой предварительно заполненный шприц (в инструкции называемый "шприц"), содержащий препарат Кевзара в разовых дозах 150 мг и 200 мг. Препарат вводят п/к 1 раз каждые 2 недели.

Перед первой инъекцией следует попросить лечащего врача показать, как правильно использовать шприц.

Что следует делать

• перед использованием шприца внимательно прочитайте все инструкции;
• убедитесь в том, что Вы используете именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• неиспользованные шприцы храните в оригинальной картонной пачке в холодильнике при температуре от 2° до 8°С;
• во время путешествия храните эту картонную пачку в термосумке со льдом;
• перед использованием оставьте шприц не менее чем на 30 мин для того, чтобы он нагрелся до комнатной температуры;
• используйте шприц в течение 14 дней после извлечения его из холодильника или термосумки;
• храните шприц в невидимых и недоступных для детей местах.

Что не следует делать

× не используйте шприц, если он поврежден, или если колпачок иглы отсутствует или не прикреплен;

× не снимайте колпачок с иглы до тех пор, пока Вы не готовы сделать инъекцию;

× не прикасайтесь к игле;

× не пытайтесь надеть колпачок обратно на шприц;

× не используйте шприц повторно;

× не замораживайте и не нагревайте шприц;

× не храните шприц при температуре выше 25°С после того, как извлекли его из холодильника;

× не подвергайте шприц воздействию прямых солнечных лучей;

× не делайте инъекцию через одежду.

Если у Вас имеются любые дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу или позвоните по номеру телефона компании, указанному в инструкции.

Шаг А. Подготовьтесь к инъекции.

1. На чистой ровной рабочей поверхности разложите все, что Вам понадобится.

• спирт, ватный или марлевый тампон, контейнер, резистентный к проколам;
• возьмите из упаковки один шприц, удерживая его за середину корпуса;
• остальные шприцы оставьте в картонной пачке в холодильнике.

2. Посмотрите на этикетку.

• проверьте, что у Вас именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• проверьте срок годности (Годен до);

× не используйте предварительно заполненный шприц после этой даты.

3. Посмотрите на лекарственный препарат.

• убедитесь, что жидкость в шприце прозрачная, от бесцветной до желтоватого цвета;
• если Вы заметили пузырьки воздуха, это нормальное явление;

× не вводите препарат, если жидкость мутная, другого цвета или содержит включения.

4. Положите шприц на ровную поверхность и оставьте его не менее чем на 30 мин для того, чтобы он нагрелся до комнатной температуры (<25°С).

• использование шприца комнатной температуры может сделать инъекцию более комфортной;

× не используйте шприц, если он находился вне холодильника более 14 дней;

× не нагревайте шприц; дайте ему нагреться самостоятельно;

× шприц не должен подвергаться воздействию прямых солнечных лучей.

5. Выберите место инъекции.

• вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка. Если инъекцию препарата делает другой человек, инъекцию также можно сделать в наружную поверхность плеча;
• каждый раз при введении препарата меняйте место инъекции;

× не вводите препарат в места с чувствительной, поврежденной кожей или в места с синяками или шрамами.

6. Подготовьте место инъекции.

• вымойте руки;
• протрите кожу в месте инъекции салфеткой, пропитанной спиртом;

× до введения препарата больше не прикасайтесь к месту инъекции.

Шаг Б. Выполните инъекцию (выполняйте Шаг Б только после завершения Шага А "Подготовьтесь к инъекции").

1. Снимите колпачок с иглы.

• держите шприц за середину корпуса так, чтобы игла была направлена в сторону от Вас;

× не касайтесь поршня руками;

× не пытайтесь удалить пузырьки воздуха из шприца;

× не снимайте колпачок с иглы до тех пор, пока не будете готовы выполнить инъекцию;

× не надевайте колпачок обратно на иглу.

2. Зажмите кожу.

• большим и указательным пальцами слегка зажмите кожу в складку в месте инъекции.

3. Введите иглу в кожную складку под углом 45°.

4. Надавите на поршень.

• медленно надавливайте на поршень до тех пор, пока шприц не будет пустым.

5. Перед тем как извлечь иглу убедитесь, что шприц пустой.

• извлеките иглу под тем же углом, под которым она была введена для выполнения инъекции;
• если Вы заметили кровь, прижмите это место ватным тампоном или марлей;

× не растирайте кожу после инъекции.

6. Положите использованный шприц и колпачок в контейнер, резистентный к проколам, сразу же после инъекции.

• всегда храните этот контейнер в невидимых и недоступных для детей местах;

× не надевайте колпачок обратно на иглу;

× не выбрасывайте использованный шприц вместе с бытовыми отходами;

× не применяйте использованный контейнер, резистентный к проколам, для других целей;

× не выбрасывайте использованный контейнер, резистентный к проколам, вместе с бытовыми отходами, за исключением случаев, когда это разрешается местными правилами. Спросите лечащего врача, как выбрасывать (утилизировать) этот контейнер.

Подготовка и обращение с препаратом

Препараты для парентерального введения должны осматриваться визуально перед введением на предмет наличия видимых частиц и изменения цвета. Если раствор мутный, другого цвета или содержит видимые частицы, его не следует использовать.

После извлечения предварительно заполненной шприц-ручки или предварительно заполненного шприца из холодильника до введения препарата Кевзара их следует оставить на некоторое время для нагревания до комнатной температуры (<25°С).

После извлечения из холодильника препарат Кевзара следует использовать в течение 14 дней, препарат нельзя хранить при температуре выше 25°С.

Предварительно заполненные шприц-ручки или предварительно заполненные шприцы следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от прямых солнечных лучей.

Любое количество неиспользованного препарата или отходы после его использования должны быть утилизированы в соответствии с местными нормативными требованиями.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Монотерапия.

При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующую противосудорожную терапию по соображениям безопасности, рекомендуется снижать дозу сопутствующего лекарственного препарата на одну треть каждые 2 недели. При отмене лекарственных препаратов, являющихся индукторами «печеночных» ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу топирамата можно снизить.

Взрослые пациенты в начале проведения монотерапии должны принимать по 25 мг топирамата 1 раз в сут перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости пациентом такого режима повышения дозы можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

Рекомендуемая доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100 мг в сут, а максимальная суточная доза - 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1 г/сут.

Детям старше 3-х лет при монотерапии в первую неделю лечения – 0.5-1 мг/кг массы тела в сутки, перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0.5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. При подборе дозы и скорости ее повышения необходимо руководствоваться клинической эффективностью.

Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 3-х лет составляет 3-6 мг/кг в сут. Максимальная суточная доза для детей с недавно диагностированными парциальными припадками не превышает 500 мг в сут.

Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами

У взрослых начальная доза - 50 мг 1 раз в сут на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг в 1-2 недели до достижения эффективной дозы. Обычно средняя суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в два приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сут.

Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 3-х лет. Рекомендуемая суммарная дневная доза топирамата в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в два приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день), на ночь, в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг в 1-2 недели и принимать ее в два приема. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

В дни проведения гемодиализа топирамат следует применять дополнительно в дозе, равной 1/2 суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры).

Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков (на 100 мг/нед).

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата;
• активные серьезные инфекционные заболевания;
• возраст до 18 лет в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью у детей с ревматоидным артритом.

С осторожностью:

• у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией; серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; после контакта с больными туберкулезом; проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам (необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения);
• у пациентов с ВИЧ-инфекцией;
• у пациентов с повышенным риском развития перфорации ЖКТ;
• у пациентов пожилого возраста (в связи с более высокой частотой развития инфекций у данной категории пациентов);

Ограничения по применению препарата в зависимости от возраста пациента приведены в разделе "Режим дозирования".

Повышенная чувствительность, беременность, период лактации. Топирамат в данной лекарственной форме (таблетки), из-за трудностей при проглатывании не рекомендуется для применения у детей до 3 лет.

С осторожностью. При почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурии.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях, были нейтропения, повышение активности АЛТ, эритема в месте инъекции, инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были инфекции.

Безопасность препарата Кевзара в сочетании с БМАРП оценивалась на основании данных 7 клинических исследований, 2 из которых были плацебо-контролируемыми, с включением 2887 пациентов (выборка для оценки долгосрочной безопасности). Из них 2170 пациентов получали препарат Кевзара не менее 24 недель, 1546 пациентов - не менее 48 недель, 1020 пациентов - не менее 96 недель и 624 пациента - не менее 144 недель.

Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, герпес ротовой полости.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения; часто - тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны обмена веществ: часто - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Местные реакции: часто - эритема и зуд в месте введения препарата.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, распространенность инфекций составила 84.5, 81.0 и 75.1 случаев на 100 пациенто-лет для комбинаций препарата Кевзара в дозе 200 мг и БМАРП, препарата Кевзара в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно. Наиболее частыми инфекциями (от 5% до 7% пациентов) были инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и назофарингит. Частота серьезных инфекций составила 4.3, 3.0 и 3.1 случаев на 100 пациенто-лет для комбинаций препарата Кевзара в дозе 200 мг и БМАРП, Кевзара в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, частота инфекций и серьезных инфекций составила 57.3 и 3.4 случаев на 100 пациенто-лет соответственно. Наиболее частыми серьезными инфекциями были пневмонии и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Были зарегистрированы случаи оппортунистических инфекций.

Общая частота инфекций и серьезных инфекций в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов, получавших терапию препаратом Кевзара в сочетании с БМАРП.

Перфорация ЖКТ

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, у одного пациента, получавшего препарат Кевзара , развилась перфорация ЖКТ (0.11 случая на 100 пациенто-лет). При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, частота перфораций ЖКТ составила 0.14 случая на 100 пациенто-лет.

Сообщения о перфорации ЖКТ в основном регистрировали как осложнения дивертикулита, включая перфорацию нижних отделов ЖКТ и абсцесс. Большинство пациентов с развившейся перфорацией ЖКТ получали сопутствующую терапию НПВП, ГКС или метотрексатом. Неизвестно, как дополнительно влияют эти препараты на развитие перфорации ЖКТ при одновременном применении с препаратом Кевзара . В популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, о перфорациях ЖКТ не сообщалось.

Реакции гиперчувствительности

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, доля пациентов, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, была выше среди пациентов, получавших препарат Кевзара (0.9% - в группе пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг, 0.5% - в группе пациентов, получавших препарат в дозе 150 мг), чем в группе плацебо (0.2 %).

При оценке долгосрочной безопасности частота отмены препарата Кевзара из-за реакций гиперчувствительности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований. В плацебо-контролируемых исследованиях серьезные нежелательные реакции гиперчувствительности развились у 0.2% пациентов, которые получали препарат Кевзара в дозе 200 мг каждые 2 недели в сочетании с БМАРП, и ни одного случая не было отмечено в группе пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 150 мг каждые 2 недели в сочетании с БМАРП.

Реакции в месте введения препарата

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, реакции в месте введения препарата были зарегистрированы у 9.5%, 8% и 1.4% пациентов, получавших препарат Кевзара в дозах 200 мг, 150 мг и плацебо соответственно. У большинства пациентов реакции в месте введения (включая эритему и зуд) были легкой степени тяжести. В связи с реакциями в месте введения препарат Кевзара был преждевременно отменен у двух пациентов (0.2%).

Отклонения лабораторных показателей

Для того чтобы обеспечить прямое сравнение частоты отклонений лабораторных показателей между группами плацебо и активного лечения, были использованы данные, полученные за период 0-12 недель, поскольку они были получены до того, как пациентов можно было перевести с плацебо на препарат Кевзара .

Количество нейтрофилов. Снижение количества нейтрофилов <1×10⁹/л отмечалось у 6.4% и 3.6% пациентов в группах, принимавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно; в группе плацебо в сочетании с БМАРП данная нежелательная реакция не наблюдалась. Снижение количества нейтрофилов <0.5×10⁹/л отмечалось у 0.8% и 0.6% пациентов в группах, принимавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно. У пациентов со снижением АЧН изменение схемы лечения, например, прерывание терапии препаратом Кевзара или снижение дозы, приводило к увеличению или нормализации АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные инфекции.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию препаратом Кевзара , наблюдения относительно число нейтрофилов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Количество тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов <100×10³/мкл наблюдалось у 1.2% и у 0.6% пациентов в группах, принимавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно; в группе пациентов, получавших плацебо в сочетании с БМАРП, данная нежелательная реакция не наблюдалась.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию препаратом Кевзара , наблюдения относительно количества тромбоцитов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Кровотечений, связанных со снижением количества тромбоцитов, зарегистрировано не было.

Ферменты печени. Изменения показателей печеночных ферментов представлены в таблице 4. У пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз изменение схемы лечения, т.е. прерывание терапии препаратом Кевзара или снижение дозы, приводило к снижению или нормализации активности печеночных трансаминаз. Эти изменения не сопровождались ни клинически значимым повышением концентрации прямого билирубина, ни клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности.

Таблица 4. Частота повышения активности печеночных трансаминаз в контролируемых клинических исследованиях

Липиды. В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, параметры липидного профиля (ЛПНП, ЛПВП и триглицериды) впервые оценивались через 4 недели после начала лечения комбинацией препарата Кевзара и БМАРП. На 4-й неделе терапии среднее значение ЛПНП увеличилось на 14 мг/дл, среднее значение триглицеридов - на 23 мг/дл, среднее значение ЛПВП - на 3 мг/дл. После 4-й недели терапии дополнительного повышения этих показателей не наблюдалось. Значимых различий между дозами отмечено не было.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, данные показателей липидного профиля были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Иммуногенность

Как и все белковые лекарственные препараты, препарат Кевзара обладает потенциалом иммуногенности. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, у 4%, 5.6% и 2% пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП, препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП и комбинацию плацебо и БМАРП соответственно, выявлена положительная реакция на антитела к сарилумабу. Положительная реакция на нейтрализующие антитела обнаружена у 1%, 1.6% и 0.2% пациентов, получавших препарат Кевзара в дозах 200 мг, 150 мг и плацебо соответственно.

Данные в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, были сопоставимы с результатами популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП.

Образование антител к сарилумабу может повлиять на его фармакокинетику. Корреляции между образованием антител к сарилумабу и потерей эффективности терапии или развитием нежелательных реакций не наблюдалось.

Определение иммунного ответа во многом зависит от чувствительности и специфичности используемых методов, способа и времени забора образцов, сопутствующей терапии и основного заболевания. По этим причинам сравнение частоты выработки антител к сарилумабу с частотой выработки антител к другим препаратам может быть недостоверным.

Злокачественные новообразования

В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, частота развития злокачественных новообразований у пациентов, получавших либо препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, либо комбинацию плацебо и БМАРП, была одинаковой (1.0 случай на 100 пациенто-лет).

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, наблюдения относительно частоты злокачественных новообразований были сопоставимы с наблюдениями, полученными в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000 и <1/100), редкие (>1/10000 и < 1/1000) и очень редкие (<1/10000).

Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела; часто - астения, беспокойство, у детей повышенная температура тела; нечасто - отек лица, метаболический ацидоз, полидипсия, похолодание конечностей; очень редко - генерализованный отек, гриппоподобный синдром.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто - атаксия (нарушение координации движений), снижение способности к концентрации внимания, головокружение, парестезии; часто - сонливость, нарушение мышления; редко - нистагм, эмоциональная лабильность, тремор, амнезия, извращение вкусовых ощущений, нарушение речи (афазия, дизартрия).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита; часто - тошнота, диарея, запор, диспепсия, сухость во рту, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - метеоризм, неприятный запах изо рта, повышенное слюноотделение, жажда.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - артралгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, миалгия, в том числе грудной клетки; нечасто - скованность мышц; очень редко - припухлость суставов, дискомфорт в конечностях.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия;

Со стороны органов чувств: Со стороны органа зрения, часто - нарушение зрения, (диплопия), повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота, снижение остроты зрения; очень редко - конъюнктивальный отек, через 1 месяц от начала терапии возможно развитие внутриглазной гипертензии, как следствие - миопия, закрытоугольная глаукома.Со стороны органа слуха: часто - боли в ушах, звон в ушах, у детей вертиго; нечасто - дискомфорт в ушах, нарушение слуха, глухота, в том числе иейросенсорная глухота и односторонняя глухота.

Со стороны дыхательной системы: часто - затрудненное дыхание, носовое кровотечение; нечасто - заложенность носа, гиперсекреция в околоносовых пазухах, у детей ринорея.

Со стороны кожных покровов: часто - алопеция, зуд.

Аллергические реакции: нечасто - аллергический дерматит, крапивница.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: редко - камнеобразование в почках (нефролитиаз), нарушения мочеиспускания.

Лабораторные показатели: нечасто - в крови увеличение количества лейкоцитов, тромбоцитов (лейкопения, тромбоцитопения), у детей в крови - увеличение количества эозинофилов (эозинофилия), снижение концентрации гидрокарбоната, концентрации калия в крови, обнаружение кристаллов в моче (кристаллурия); очень редко - (уменьшение количества нейтрофилов (нейтропения).

Механизм действия

Сарилумаб - человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα) и подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3).

В функциональных исследованиях на человеческих клетках было показано, что сарилумаб способен блокировать сигнальный путь ИЛ-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии ИЛ-6.

ИЛ-6 - плейотропный цитокин, который стимулирует различные клеточные ответы, такие как пролиферация, дифференцировка, выживаемость и апоптоз клеток; активирует высвобождение белков острой фазы воспаления в гепатоцитах, включая С-реактивный белок (СРВ) и сывороточный амилоид А. Повышенный уровень ИЛ-6, выявляемый в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом, играет важную роль как в развитии патологического воспаления, так и в развитии деструкции суставов, которые являются отличительными признаками ревматоидного артрита. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграция и активация Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, приводя к развитию системного воспаления, воспаления синовиальной оболочки суставов и развитию костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. Действие сарилумаба приводит к уменьшению воспаления и сопровождается изменениями лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и повышение концентрации липидов.

Фармакодинамические эффекты

После п/к введения сарилумаба в разовых дозах 150 мг и 200 мг у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня СРБ. Уровень СРБ снижался до нормальных значений уже через 4 дня после начала лечения. У пациентов с ревматоидным артритом после введения разовой дозы сарилумаба АЧН снижалось до минимального значения в течение 3-4 дней, а затем восстанавливалось до исходного уровня. Лечение сарилумабом приводило к снижению уровня фибриногена и сывороточного амилоида А, а также к повышению уровней гемоглобина и альбумина сыворотки крови.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Кевзара были оценены в трех рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях.

Плацебо-контролируемые исследования

В исследовании MOBILITY принимали участие 1197 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию метотрексатом. Пациенты получали препарат Кевзара в дозах 200 мг, 150 мг или плацебо каждые 2 недели одновременно с метотрексатом. В исследовании TARGET принимали участие 546 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию одним или несколькими антагонистами ФНОα или в случае их непереносимости. Пациенты получали препарат Кевзара в дозах 200 мг или 150 мг или плацебо в сочетании с традиционными болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами [тБМАРП] каждые 2 недели.

Клинический ответ

На 24-й неделе терапии в обоих исследованиях у пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 200 мг или 150 мг в сочетании с тБМАРП 1 раз каждые 2 недели частота ответа ACR20, ACR50 и ACR70 была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. В открытой продленной фазе исследования эти результаты сохранялись в течение 3 лет терапии.

В исследовании MOBILITY к 52-й неделе большая часть пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 200 мг или 150 мг 1 раз каждые 2 недели в сочетании с метотрексатом, достигла ремиссии, определяемой по DAS28-CPB < 2.6 (Индексу активности болезни по 28 суставам - С-реактивный белок), по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом.

В исследованиях MOBILITY и TARGET в группе активного лечения более высокая частота ответа по критериям ACR20 по сравнению с группой плацебо наблюдалась уже через 2 недели; результаты сохранялись на протяжении всего исследования.

Результаты исследования MOBILITY через 52 недели терапии были сходны с результатами исследования TARGET через 24 недели.

Рентгенологический ответ

В исследовании MOBILITY эффективность обеих доз препарата Кевзара в сочетании с метотрексатом превосходила эффективность комбинации плацебо и метотрексата в отношении структурных повреждений суставов, оцениваемых по изменению модифицированного счета Шарпа/ван дер Хейде по сравнению с исходным уровнем через 24 и через 52 недели.

Через 52 недели терапии препаратом Кевзара в дозе 200 мг и в дозе 150 мг в сочетании с метотрексатом было отмечено уменьшение прогрессирования структурных повреждений на 91% и 68% соответственно, по сравнению с комбинацией плацебо и метотрексата.

Изменения функционального статуса

В исследованиях MOBILITY и TARGET к 16-й и 12-й неделе неделе терапии соответственно было продемонстрировано более выраженное улучшение функционального статуса по HAQ-DI в группах препарата Кевзара по сравнению с плацебо, которое сохранялось до 52 недели в исследовании MOBILITY.

Исследование с использованием активного препарата в качестве контроля

Исследование MONARCH - 24-недельное рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное исследование, в котором сравнивали монотерапию препаратом Кевзара в дозе 200 мг с монотерапией адалимумабом в дозе 40 мг.

Препарат Кевзара в дозе 200 мг превосходил адалимумаб в дозе 40 мг в отношении снижения активности заболевания и улучшения функционального статуса.

Противоэпилептический препарат.

Уменьшает частоту возникновения повторных потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, блокируя натриевые каналы. Повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК[А]-рецепторов), а также модулирует активность самих рецепторов; препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (а-амнио-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект не является основным в противоэпилептической активности топирамата.

Фармакокинетика сарилумаба исследовалась у 2186 пациентов с ревматоидным артритом, из которых 751 пациент получал препарат Кевзара в дозе 150 мг и 891 пациент - в дозе 200 мг п/к 1 раз каждые 2 недели в течение до 52 недель. Медиана максимальной концентрации достигалась через 2-4 дня после введения препарата.

Всасывание

В равновесном состоянии концентрация сарилумаба в интервалах между введениями, которая измерялась с помощью AUC, увеличивалась в 2 раза при повышении дозы со 150 мг до 200 мг при введении 1 раз каждые 2 недели. Равновесное состояние достигалось через 12-16 недель с 2-3-кратным накоплением по сравнению с концентрацией после введения разовой дозы. При введении в дозе дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, C_min и С_max сарилумаба составили 210±115 мг×сут/л, 6.95±7.6 мг/л и 20.4±8.27 мг/л соответственно.

При введении в дозе 200 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, C_min и С_max сарилумаба составили 396±194 мг×сут/л, 16.7±13.5 мг/л и 35.4±13.9 мг/л соответственно.

Распределение

У пациентов с ревматоидным артритом кажущийся V_d в равновесном состоянии составил 8.3 л.

У пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась более чем дозозависимое увеличение фармакокинетической экспозиции. В равновесном состоянии концентрация в перерывах между введениями препарата измерялась AUC, которая увеличивалась примерно в 2 раза с повышением дозы в 1.33 раза от 150 до 200 мг при введении препарата 1 раз каждые 2 недели.

Метаболизм

Метаболизм сарилумаба не изучен. Предполагается, что сарилумаб, как и другие моноклональные антитела, распадается на небольшие пептиды и аминокислоты через катаболизм таким же образом, как и эндогенный иммуноглобулин (IgG).

Симвастатин является субстратом изофермента CYP3A4 и транспортного белка ОАТР1В1. У 17 пациентов с ревматоидным артритом через неделю после разового п/к введения сарилумаба в дозе 200 мг экспозиция симвастатина и симвастатиновой кислоты уменьшилась на 45% и 36 соответственно.

Выведение

Выведение сарилумаба происходит одновременно двумя путями: линейным и нелинейным. При высоких концентрациях выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, в то время как при более низких концентрациях преобладает нелинейное, насыщаемое, опосредованное мишенями, выведение. Эти параллельные пути определяют начальный Т_1/2 от 8 до 10 дней и терминальный Т_1/2, зависящий от концентрации, от 2 до 4 дней.

После достижения равновесного состояния при введении последней дозы сарилумаба 150 мг и 200 мг медиана времени до неопределяемых концентраций, составляет 30 и 49 дней соответственно. Моноклональные антитела не выводятся почками и печенью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Популяционный анализ фармакокинетики у взрослых пациентов с ревматоидным артритом (возраст от 18 до 88 лет; 14% пациентов в возрасте старше 65 лет) показал, что возраст, пол и этническая принадлежность не оказывают значимого влияния на фармакокинетику сарилумаба. У пациентов с массой тела более 100 кг применение сарилумаба в обеих дозах (150 мг и 200 мг) продемонстрировало эффективность; однако пациенты с массой тела более 100 кг получили большую терапевтическую пользу при применении дозы 200 мг.

Каких-либо официальных исследований влияния почечной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось. Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику сарилумаба. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение сарилумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Каких-либо официальных исследований влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось.

Всасывание: Топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность - 80%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность. C_max в плазме крови достигается через 2 ч.

Распределение: С белками плазмы связывается 13-17% топирамата. V_d (после однократного перорального приема 1.2 г) составляет 0.55-0.8 л/кг, зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин. Проникает в грудное молоко.

Метаболизм: Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, гидролиза, глюкуронирования с образованием шести фармакологически неактивных метаболитов.

После перорального введения плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек для достижения равновесной концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней.

Выведение: После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза у сут T_1/2 топирамата из плазмы в среднем составил 21 час. Основным путем выведения неизмененного топирамата (70%) и его метаболитов являются почки. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) и тяжелой печеночной недостаточности плазменный и почечный клиренс снижаются. Топирамат эффективно удаляется из плазмы путем гемодиализа.

Беременность

Данные по применению сарилумаба у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Известно, что моноклональные антитела проникают через плацентарный барьер, при этом большее количество антител проникает через плацентарный барьер в III триместре.

Исследования на животных не дают прямых или косвенных указаний на негативное влияние сарилумаба с точки зрения репродуктивной токсичности. Препарат Кевзара не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Кевзара и в течение 3 месяцев после ее окончания.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли сарилумаб с грудным молоком или подвергается системной абсорбции у новорожденного после грудного вскармливания. Информация относительно влияния сарилумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или продукцию грудного молока отсутствует. Поскольку IgG1 в небольших количествах могут экскретироваться с грудным молоком, следует с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене сарилумаба.

Фертильность

Данные о воздействии сарилумаба на фертильность у людей отсутствуют. Исследования на животных показали отсутствие негативного влияния на фертильность самок и самцов.

В связи с отсутствием клинических данных, не применяется для лечения беременных женщин.

Топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин. Прием препарата противопоказан женщинам в период кормления грудью. Если необходим прием препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста (в связи с более высокой частотой развития инфекций у данной категории пациентов).

Серьезные инфекции

В период лечения препаратом Кевзара следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития симптомов и признаков инфекций. Поскольку среди пациентов пожилого возраста частота развития инфекций выше, следует с осторожностью проводить лечение данной категории пациентов.

Препарат Кевзара не следует применять у пациентов с активным течением инфекционного заболевания, включая локализованные инфекции. Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения препарата Кевзара у пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе;
• с ВИЧ-инфекцией;
• с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций;
• после контакта с больными туберкулезом;
• проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам.

Следует прервать лечение препаратом Кевзара , если у пациента отмечается развитие серьезной или оппортунистической инфекции.

Пациенту, у которого в период лечения препаратом Кевзара развилась инфекция, следует незамедлительно провести полное диагностическое обследование, предусмотренное для лиц с ослабленным иммунитетом; затем ему необходимо назначить адекватную антибактериальную терапию с последующим тщательным наблюдением.

У пациентов, получавших иммунодепрессивные препараты для лечения ревматоидного артрита, включая препарат Кевзара , были зарегистрированы серьезные инфекции, иногда с летальным исходом, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и другими оппортунистическими патогенами. Наиболее часто наблюдавшимися серьезными инфекциями при применении препарата Кевзара были пневмония и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Из оппортунистических инфекций при применении препарата Кевзара были зарегистрированы туберкулез, кандидоз и пневмоцистоз. В единичных случаях наблюдались диссеминированные, а не локализованные инфекции у пациентов, часто получающих сопутствующую терапию иммунодепрессивными препаратами, такими как метотрексат или ГКС, что в сочетании с ревматоидным артритом, может предрасполагать к развитию инфекции.

Туберкулез

До начала лечения препаратом Кевзара у пациентов необходимо оценить наличие факторов риска туберкулеза и провести обследование на латентную инфекцию. Пациентам с латентным или активным туберкулезом следует до начала лечения препаратом Кевзара провести стандартную противотуберкулезную терапию. У пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, у которых невозможно подтвердить, проводился ли необходимый курс терапии, и у пациентов с отрицательным результатом анализа на латентный туберкулез, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции, следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала лечения препаратом Кевзара . При решении вопроса о проведении противотуберкулезной терапии целесообразно проконсультироваться с фтизиатром.

Следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов, чей результат обследования на латентный туберкулез до начала терапии был отрицательным.

Реактивация вирусной инфекции

При применении иммунодепрессивных биологических препаратов сообщалось о реактивации вирусных инфекций. В клинических исследованиях препарата Кевзара отмечались случаи опоясывающего герпеса. В клинических исследованиях случаи реактивации вируса гепатита В зарегистрированы не были, однако из исследований были исключены пациенты, имеющие риск реактивации инфекции.

Лабораторные показатели

Количество нейтрофилов. При лечении препаратом Кевзара отмечалась более высокая частота снижения АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные инфекции. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов с АЧН <2×10⁹/л. У пациентов со снижением АЧН <0.5×10⁹/л лечение препаратом Кевзара следует отменить. Следует контролировать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии препаратом Кевзара и далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по изменению дозы на основании значений АЧН представлены в разделе "Режим дозирования". При изменении дозы препарата Кевзара следует ориентироваться на показатели, полученные в конце интервала между введениями препарата.

Количество тромбоцитов. В клинических исследованиях при лечении препаратом Кевзара отмечалось снижение количества тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечения. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов с количеством тромбоцитов <150×10³/мкл. При снижении количества тромбоцитов <50×10³/мкл терапию препаратом Кевзара следует отменить. Следует контролировать количество тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии и далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по изменению дозы препарата на основании количества тромбоцитов представлены в разделе "Режим дозирования".

Ферменты печени. При лечении препаратом Кевзара отмечалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов, что в клинических исследованиях носило транзиторный характер и не приводило к появлению каких-либо клинически выраженных симптомов повреждения печени. Увеличение частоты и выраженности повышения активности печеночных ферментов наблюдалось при применении препарата Кевзара в комбинации с потенциально гепатотоксичными препаратами (например, метотрексатом). Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз АЛТ или ACT >1.5×ВГН. При повышении активности АЛТ >5×ВГН терапию препаратом Кевзара следует отменить. Следует контролировать активность АЛТ и ACT через 4-8 недель после начала терапии и далее - каждые 3 месяца. В случае клинической необходимости следует рассмотреть возможность исследования других показателей функции печени, таких как билирубин. Рекомендации по изменению дозы па основании повышения активности печеночных трансаминаз представлены в разделе "Режим дозирования".

Изменение показателей липидного обмена. У пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями концентрации липидов в крови могут быть снижены. Лечение препаратом Кевзара сопровождалось повышением концентраций липидов, таких как холестерин-ЛПНП, холестерин-ЛПВП и/или триглицериды. Необходимо контролировать показатели липидного обмена приблизительно через 4-8 недель после начала терапии препаратом Кевзара , затем - примерно через каждые 6 месяцев. Лечение пациентов осуществляется согласно клиническим руководствам по ведению пациентов с гиперлипидемией.

Перфорация ЖКТ

В клинических исследованиях было зарегистрировано такое нежелательное явление, как перфорация ЖКТ, которая, прежде всего, является осложнением дивертикулита. Следует с осторожностью применять препарат Кевзара у пациентов, имеющих в анамнезе указания на язвы ЖКТ или дивертикулит. Необходимо незамедлительно обращать внимание на появление у пациентов новых абдоминальных симптомов, таких как стойкая боль и повышение температуры.

Злокачественные новообразования

Лечение иммунодепрессивными препаратами может приводить к увеличению риска развития злокачественных новообразований. Влияние терапии препаратом Кевзара на развитие злокачественных новообразований неизвестно, но в клинических исследованиях были зарегистрированы случаи злокачественных новообразований.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, связанных с приемом препарата Кевзара . Наиболее частыми реакциями гиперчувствительности были сыпь в месте введения препарата, кожная сыпь и крапивница. Пациента следует информировать о незамедлительном обращении к врачу в случае появления любых реакций гиперчувствительности. При развитии анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности введение препарата Кевзара следует прекратить немедленно. Препарат Кевзара не назначают пациентам с известной гиперчувствительностью к сарилумабу.

Нарушение функции печени

Пациентам с активными заболеваниями печени или нарушениями функции печени лечение препаратом Кевзара не рекомендуется.

Вакцинация

Следует избегать одновременного применения живых, а также живых аттенуированных вакцин во время лечения препаратом Кевзара , поскольку клиническая безопасность данного взаимодействия не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче возбудителей заболеваний от лиц, вакцинированных живыми вакцинами, пациентам, получающим препарат Кевзара . Перед началом лечения препаратом Кевзара рекомендуется, чтобы все пациенты были вакцинированы в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации. Интервал между вакцинацией живыми вакцинами и началом лечения препаратом Кевзара должен соответствовать действующим рекомендациям по вакцинации в отношении одновременного применения иммунодепрессивных препаратов.

Кардиоваскулярный риск

Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Факторы риска (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) необходимо учитывать в рамках проведения стандартной терапии.

Несовместимость

Ввиду отсутствия исследований на совместимость препарат Кевзара нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Использование в педиатрии

Не следует применять препарат Кевзара у детей и подростков в возрасте до 18 лет (в настоящий момент безопасность и эффективность препарата не установлены).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Кевзара не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Топирамат следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50-100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии. У детей в клинических исследованиях Топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена Топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента

Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е., степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Нефролитиаз. У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в ночках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемое жидкости.

Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. Лечение включает прекращение приема топирамата и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. Снижение концентрации обычно слабое или умеренное (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг в день на кг массы тела при использовании в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л. У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата. Усиленное питание.

Если пациент теряет массу тела при лечении Топираматом, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Топирамат действует па центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение, нарушение зрения и другие симптомы. Поэтому в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение с другими препаратами для лечения ревматоидного артрита

Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию сарилумаба. Не ожидается также влияния сарилумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют.

Одновременное применение препарата Кевзара с ингибиторами янус-киназы (ингибиторами JAK) или другими биологическими БМАРП, такими как антагонисты ФНО, антагонисты рецептора интерлейкина-1 (HJI-1R), анти-СD20 моноклональные антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, не изучалось. Следует избегать одновременного применения препарата Кевзара с биологическими БМАРП.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450

Различные исследования in vitro и ограниченное количество исследований in vivo на человеке показали, что цитокины и модуляторы цитокинов могут влиять на экспрессию и активность специфических изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4) и, таким образом, имеют возможность изменять фармакокинетику одновременно принимаемых препаратов, являющихся субстратами для этих изоферментов. Повышение концентрации ИЛ-6 может снижать активность цитохрома Р450 у пациентов с ревматоидным артритом, и, следовательно, повышать у них концентрацию препаратов, являющихся субстратами цитохрома Р450, по сравнению с пациентами без ревматоидного артрита. Блокада сигнального пути ИЛ-6 антагонистами рецепторов ИЛ-6Rα, такими как сарилумаб, может устранить ингибирующее действие ИЛ-6 и восстановить активность цитохрома Р450, приводя к изменению концентрации лекарственных препаратов.

Изменение влияния ИЛ-6 на изоферменты цитохрома Р450 под действием сарилумаба может быть клинически значимо для субстратов цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном концентраций, для которых доза корректируется индивидуально. После начала применения или отмены препарата Кевзара пациентам, получающим лечение лекарственными препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450, следует проводить мониторинг терапевтического эффекта (например, для варфарина) или концентрации лекарственного препарата (например, для теофиллина) и корректировать дозу лекарственного препарата по мере необходимости.

Следует соблюдать осторожность при начале терапии препаратом Кевзара у пациентов, принимающих препараты, которые являются субстратами изофермента 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4) (например, пероральные контрацептивы или статины), т.к. сарилумаб может устранить ингибирующий эффект ИЛ-6 и восстанавливать активность изофермента CYP3A4, приводя к снижению экспозиции и активности субстратов CYP3A4. Взаимодействие сарилумаба с субстратами других изоферментов CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) не изучалось.

Влияние топирамата на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидол) не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. У каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сут. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг в сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Воздействие других противоэпилептических препаратов на концентрацию топирамата

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации Топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы Топирамата.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании при одновременном приеме Топирамата с использованием однократной дозы дигоксина AUC дигоксина в плазме уменьшалась на 12%. При применении или отмене Топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить рутинному мониторированного концентрации дигоксина в сыворотке.

Не рекомендуется принимать Топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Пероральные контрацептивы: Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах Топирамата 200-800 мг в день. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с Топираматом. Больным, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена далее при отсутствии прорывных кровотечений.

Препараты лития: При одновременном применении топирамата и препаратов лития следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Рисперидон: При одновременном применении топиратама в дозах 250 или 400 мг в сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сут, снижается соответственно на 16% и 33%. Суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно.

Гидрохлоротиазид: При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Применение гидрохлоротиазида у пациентов, принимающих топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

Метформин: При одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение максимальной концентрации и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял па время достижения максимальной концентрации метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топирамата у пациентов, получающих метформин, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Пиоглитазон: В клинических испытаниях выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения максимальной концентрации препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. При совместном применении пациентам Топирамата и пиоглитазона, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Глибенкламид: было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг в сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сут) у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При применении топирамата у больных, получающих глибенкламид (или применении глибенкламида у больных, получающих топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты: одновременное использование Топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках.

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия показали: Амитриптилин: при одновременном применении амитриптилина с топираматом происходит увеличение максимальной концентрации и AUC метаболита нортриптилина на 20%;

Галоперидол: при одновременном применении галоперидола с топираматом происходит увеличение AUC галоперидола на 31 %;

Дилтиазем: при одновременном применении дилтиазема с топираматом происходит уменьшение AUC дилтиазема на 25%, увеличение AUC топирамата на 20%.

Имеются ограниченные данные по передозировке препарат Кевзара .

Лечение: специфического лечения при передозировке препарата Кевзара не существует. В случае передозировки следует тщательно контролировать состояние пациента, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Симптомы передозировки: усиление дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: при острой передозировке необходимо сразу же промыть желудок. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.