Кевзара и Плетакс

• в комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита умеренной или высокой степени активности у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) или при их непереносимости.

Препарат Кевзара можно применять в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или при нецелесообразности терапии метотрексатом.

Симптоматическое лечение перемежающейся хромоты.
Цилостазол применяется для увеличения максимального расстояния и расстояния, проходимого без боли, у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых нет болей в покое и отсутствуют признаки некроза периферических тканей (хроническая ишемия нижних конечностей II степени по классификации Фонтейна).

Цилостазол предназначен для применения в качестве терапии второго ряда у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых изменение образа жизни (в т.ч. прекращение курения и программы физической реабилитации) и другие надлежащие вмешательства оказались недостаточными для уменьшения симптомов перемежающейся хромоты.

Лечение препаратом Кевзара должно назначаться и проводиться под контролем специалистов, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита.

Рекомендуемая доза препарата Кевзара составляет 200 мг 1 раз каждые 2 недели.

При развитии нейтропении, тромбоцитопении, повышении активности печеночных ферментов рекомендуется уменьшить дозу с 200 мг 1 раз каждые 2 недели до 150 мг 1 раз каждые 2 недели.

Коррекция дозы

При развитии серьезных инфекций следует прекратить лечение препаратом Кевзара до установления контроля над инфекционным процессом.

Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) менее чем 2×10⁹/л.

Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов со снижением количества тромбоцитов ниже 150×10³/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или при повышении активности печеночных ферментов приведены ниже в таблицах.

Таблица 1. Низкое значение АЧН

Таблица 2. Снижение количества тромбоцитов

Таблица 3. Повышение активности печеночных ферментов

* Верхняя граница нормы.

Пропуск дозы

Если введение препарата Кевзара пропущено, и с момента пропуска введения препарата прошло 3 дня или менее, то следующую дозу необходимо ввести как можно скорее. Следующую очередную дозу вводят в обычное запланированное время.

Если с момента пропуска введения препарата прошло 4 дня или более, то следующую дозу вводят в следующее обычное запланированное время. При этом дозу нельзя удваивать.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Применение препарата Кевзара у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Безопасность и эффективность препарата Кевзара не изучались у пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBV) или вирус гепатита С (HCV).

У пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Не следует применять препарат Кевзара у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность препарата при ревматоидном артрите не установлены).

Способ применения

Препарат Кевзара вводят п/к.

Все содержимое (1.14 мл) предварительно заполненного шприца/предварительно заполненной шприц-ручки следует вводить п/к.

Места инъекций (область живота, наружная поверхность бедра, наружная поверхность плеча) следует чередовать при каждой инъекции.

Не следует вводить препарат в болезненную и поврежденную кожу, в места с кровоподтеками и рубцами.

Пациент может самостоятельно выполнять п/к инъекцию препарата Кевзара , также инъекцию может выполнять лицо, осуществляющее уход за пациентом. Пациент или лицо, осуществляющее уход за пациентом, до начала применения препарата Кевзара должны быть обучены подготовке и введению препарата.

Инструкция по использованию предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек

На рисунке показаны части предварительно заполненной шприц-ручки, содержащей препарат Кевзара .

Устройство представляет собой предварительно заполненную шприц-ручку (в инструкции называемую "шприц-ручка"), содержащую препарат Кевзара в разовых дозах 150 мг и 200 мг. Препарат вводят п/к 1 раз каждые 2 недели.

Перед первой инъекцией следует попросить лечащего врача показать, как правильно использовать шприц-ручку.

Что следует делать:

• перед использованием шприц-ручки внимательно прочитайте все инструкции;
• убедитесь в том, что Вы используете именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• неиспользованные шприц-ручки храните в оригинальной картонной пачке в холодильнике при температуре от 2° до 8°С;
• во время путешествия храните эту картонную пачку в термосумке со льдом;
• перед использованием оставьте шприц-ручку при комнатной температуре не менее чем на 60 мин для того, чтобы она нагрелась;
• используйте шприц-ручку в течение 14 дней после извлечения ее из холодильника или термосумки;
• храните шприц-ручку в невидимых и недоступных для детей местах.

Что не следует делать:

× не используйте шприц-ручку, если она повреждена, ее колпачок потерян или не прикреплен;

× не снимайте колпачок до тех пор, пока Вы не готовы сделать инъекцию;

× не нажимайте на желтый колпачок иглы и не прикасайтесь к нему пальцами;

× не пытайтесь надеть колпачок обратно на шприц-ручку;

× не используйте шприц-ручку повторно;

× не замораживайте и не нагревайте шприц-ручку;

× не храните шприц-ручку при температуре выше 25°С после того, как извлекли ее из холодильника;

× не подвергайте шприц-ручку воздействию прямых солнечных лучей;

× не делайте инъекцию через одежду.

Если у Вас имеются любые дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу или позвоните по номеру телефона компании, указанному в инструкции.

Шаг А. Подготовьтесь к инъекции.

1. На чистой ровной рабочей поверхности разложите все, что Вам понадобится.

• спирт, ватный или марлевый тампон, контейнер, резистентный к проколам;
• возьмите из упаковки одну шприц-ручку, удерживая ее за середину корпуса. Остальные шприц-ручки оставьте в картонной пачке в холодильнике.

2. Посмотрите на этикетку.

• проверьте, что у Вас именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• проверьте дату срока годности (Годен до), она указана на боковой стороне шприц-ручки.

Не используйте шприц-ручку после этой даты.

3. Посмотрите на контрольное окно.

• убедитесь, что жидкость в шприц-ручке прозрачная, от бесцветной до желтоватого цвета;
• если Вы заметили пузырьки воздуха, это нормальное явление;

× не вводите препарат, если жидкость мутная, другого цвета или содержит включения;

× не используйте шприц-ручку, если контрольное окно равномерно желтого цвета.

4. Положите шприц-ручку на ровную поверхность и оставьте ее не менее чем на 60 мин для того, чтобы она нагрелась до комнатной температуры (<25°С).

• использование шприц-ручки комнатной температуры может сделать инъекцию более комфортной;

× не используйте шприц-ручку, если она находилась вне холодильника более 14 дней;

× не нагревайте шприц-ручку; дайте ей нагреться самостоятельно;

× шприц-ручка не должна подвергаться воздействию прямых солнечных лучей.

5. Выберите место инъекции.

• вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка. Если инъекцию препарата делает другой человек, инъекцию также можно сделать в наружную поверхность плеча;
• каждый раз при введении препарата меняйте место инъекции;

× не вводите препарат в места с чувствительной, поврежденной кожей или в места с синяками или шрамами.

6. Подготовьте место инъекции.

• вымойте руки;
• протрите кожу в месте инъекции салфеткой, пропитанной спиртом;

× до введения препарата больше не прикасайтесь к месту инъекции.

Шаг Б. Выполните инъекцию (выполняйте Шаг Б только после завершения Шага А "Подготовьтесь к инъекции").

1. Поверните или потяните оранжевый колпачок.

× не снимайте колпачок с иглы до тех пор, пока не будете готовы выполнить инъекцию;

× не нажимайте на желтый колпачок иглы и не дотрагивайтесь до него пальцами;

× не надевайте оранжевый колпачок обратно.

2. Прижмите желтый колпачок иглы вертикально к коже примерно под углом 90°.

• убедитесь, что Вы видите контрольное окно.

3. Нажмите на кожу шприц-ручкой и удерживайте ее.

• когда начнется введение препарата, Вы услышите щелчок.

4. Продолжайте удерживать шприц-ручку, плотно прижав ее к коже.

• контрольное окно начнет желтеть;
• инъекция продолжается до 15 сек.

5. Вы услышите второй щелчок. Прежде чем удалить шприц-ручку, проверьте, стало ли контрольное окно полностью желтым.

• если Вы не услышали второй щелчок, продолжайте наблюдать за контрольным окном; оно должно стать полностью желтым;
• если контрольное окно не стало полностью желтым, не вводите вторую дозу без консультации лечащего врача.

6. Уберите шприц-ручку от кожи.

• если Вы заметили кровь, прижмите это место ватным тампоном или марлей;

× не растирайте кожу после инъекции.

7. Положите использованную шприц-ручку и колпачок в контейнер, резистентный к проколам, сразу же после инъекции.

• всегда храните этот контейнер в невидимых и недоступных для детей местах;

× не надевайте колпачок обратно;

× не выбрасывайте использованную шприц-ручку вместе с бытовыми отходами;

× не применяйте использованный контейнер, резистентный к проколам, для других целей;

× не выбрасывайте использованный контейнер, резистентный к проколам, вместе с бытовыми отходами, за исключением случаев, когда это разрешается местными правилами. Спросите лечащего врача, как выбрасывать (утилизировать) этот контейнер.

Инструкция по использованию предварительно заполненных одноразовых шприцев

На рисунке показаны части предварительно заполненного шприца, содержащего препарат Кевзара .

Устройство представляет собой предварительно заполненный шприц (в инструкции называемый "шприц"), содержащий препарат Кевзара в разовых дозах 150 мг и 200 мг. Препарат вводят п/к 1 раз каждые 2 недели.

Перед первой инъекцией следует попросить лечащего врача показать, как правильно использовать шприц.

Что следует делать

• перед использованием шприца внимательно прочитайте все инструкции;
• убедитесь в том, что Вы используете именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• неиспользованные шприцы храните в оригинальной картонной пачке в холодильнике при температуре от 2° до 8°С;
• во время путешествия храните эту картонную пачку в термосумке со льдом;
• перед использованием оставьте шприц не менее чем на 30 мин для того, чтобы он нагрелся до комнатной температуры;
• используйте шприц в течение 14 дней после извлечения его из холодильника или термосумки;
• храните шприц в невидимых и недоступных для детей местах.

Что не следует делать

× не используйте шприц, если он поврежден, или если колпачок иглы отсутствует или не прикреплен;

× не снимайте колпачок с иглы до тех пор, пока Вы не готовы сделать инъекцию;

× не прикасайтесь к игле;

× не пытайтесь надеть колпачок обратно на шприц;

× не используйте шприц повторно;

× не замораживайте и не нагревайте шприц;

× не храните шприц при температуре выше 25°С после того, как извлекли его из холодильника;

× не подвергайте шприц воздействию прямых солнечных лучей;

× не делайте инъекцию через одежду.

Если у Вас имеются любые дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу или позвоните по номеру телефона компании, указанному в инструкции.

Шаг А. Подготовьтесь к инъекции.

1. На чистой ровной рабочей поверхности разложите все, что Вам понадобится.

• спирт, ватный или марлевый тампон, контейнер, резистентный к проколам;
• возьмите из упаковки один шприц, удерживая его за середину корпуса;
• остальные шприцы оставьте в картонной пачке в холодильнике.

2. Посмотрите на этикетку.

• проверьте, что у Вас именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• проверьте срок годности (Годен до);

× не используйте предварительно заполненный шприц после этой даты.

3. Посмотрите на лекарственный препарат.

• убедитесь, что жидкость в шприце прозрачная, от бесцветной до желтоватого цвета;
• если Вы заметили пузырьки воздуха, это нормальное явление;

× не вводите препарат, если жидкость мутная, другого цвета или содержит включения.

4. Положите шприц на ровную поверхность и оставьте его не менее чем на 30 мин для того, чтобы он нагрелся до комнатной температуры (<25°С).

• использование шприца комнатной температуры может сделать инъекцию более комфортной;

× не используйте шприц, если он находился вне холодильника более 14 дней;

× не нагревайте шприц; дайте ему нагреться самостоятельно;

× шприц не должен подвергаться воздействию прямых солнечных лучей.

5. Выберите место инъекции.

• вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка. Если инъекцию препарата делает другой человек, инъекцию также можно сделать в наружную поверхность плеча;
• каждый раз при введении препарата меняйте место инъекции;

× не вводите препарат в места с чувствительной, поврежденной кожей или в места с синяками или шрамами.

6. Подготовьте место инъекции.

• вымойте руки;
• протрите кожу в месте инъекции салфеткой, пропитанной спиртом;

× до введения препарата больше не прикасайтесь к месту инъекции.

Шаг Б. Выполните инъекцию (выполняйте Шаг Б только после завершения Шага А "Подготовьтесь к инъекции").

1. Снимите колпачок с иглы.

• держите шприц за середину корпуса так, чтобы игла была направлена в сторону от Вас;

× не касайтесь поршня руками;

× не пытайтесь удалить пузырьки воздуха из шприца;

× не снимайте колпачок с иглы до тех пор, пока не будете готовы выполнить инъекцию;

× не надевайте колпачок обратно на иглу.

2. Зажмите кожу.

• большим и указательным пальцами слегка зажмите кожу в складку в месте инъекции.

3. Введите иглу в кожную складку под углом 45°.

4. Надавите на поршень.

• медленно надавливайте на поршень до тех пор, пока шприц не будет пустым.

5. Перед тем как извлечь иглу убедитесь, что шприц пустой.

• извлеките иглу под тем же углом, под которым она была введена для выполнения инъекции;
• если Вы заметили кровь, прижмите это место ватным тампоном или марлей;

× не растирайте кожу после инъекции.

6. Положите использованный шприц и колпачок в контейнер, резистентный к проколам, сразу же после инъекции.

• всегда храните этот контейнер в невидимых и недоступных для детей местах;

× не надевайте колпачок обратно на иглу;

× не выбрасывайте использованный шприц вместе с бытовыми отходами;

× не применяйте использованный контейнер, резистентный к проколам, для других целей;

× не выбрасывайте использованный контейнер, резистентный к проколам, вместе с бытовыми отходами, за исключением случаев, когда это разрешается местными правилами. Спросите лечащего врача, как выбрасывать (утилизировать) этот контейнер.

Подготовка и обращение с препаратом

Препараты для парентерального введения должны осматриваться визуально перед введением на предмет наличия видимых частиц и изменения цвета. Если раствор мутный, другого цвета или содержит видимые частицы, его не следует использовать.

После извлечения предварительно заполненной шприц-ручки или предварительно заполненного шприца из холодильника до введения препарата Кевзара их следует оставить на некоторое время для нагревания до комнатной температуры (<25°С).

После извлечения из холодильника препарат Кевзара следует использовать в течение 14 дней, препарат нельзя хранить при температуре выше 25°С.

Предварительно заполненные шприц-ручки или предварительно заполненные шприцы следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от прямых солнечных лучей.

Любое количество неиспользованного препарата или отходы после его использования должны быть утилизированы в соответствии с местными нормативными требованиями.

Внутрь.

Пациенты, получающие лечение цилостазолом, должны продолжать выполнять рекомендации по изменению образа жизни (отказ от курения, физические упражнения) и медикаментозную терапию (прием гиполипидемических и антиагрегантных лекарственных средств), направленные на уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Цилостазол не является заменой указанного лечения.

Терапию цилостазолом следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения перемежающей хромоты.

Рекомендуемая доза - 100 мг 2 раза/сут.

Врач должен повторно оценить состояние пациента через 3 месяца лечения. Если терапия цилостазолом не оказывает адекватного действия или не наблюдается уменьшения выраженности симптомов перемежающей хромоты, следует отменить цилостазол и рассмотреть другие способы лечения.

Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 wiltCYP2C19 У пациентов, получающих препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP3A4 (например, некоторые макролиды), или препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP2C19 (например, омепразол) следует уменьшить дозу цилостазола до 50 мг два раза в сутки.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата;
• активные серьезные инфекционные заболевания;
• возраст до 18 лет в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью у детей с ревматоидным артритом.

С осторожностью:

• у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией; серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; после контакта с больными туберкулезом; проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам (необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения);
• у пациентов с ВИЧ-инфекцией;
• у пациентов с повышенным риском развития перфорации ЖКТ;
• у пациентов пожилого возраста (в связи с более высокой частотой развития инфекций у данной категории пациентов);

Ограничения по применению препарата в зависимости от возраста пациента приведены в разделе "Режим дозирования".

Повышенная чувствительность к цилостазолу,
тяжелая почечная недостаточность (КК ≤25 мл/мин); умеренная или тяжелая печеночная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность; предрасположенность к кровотечениям (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно (в течение последних 6 месяцев) перенесенный геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая артериальная гипертензия); желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или политопная желудочковая экстрасистолия в анамнезе (вне зависимости от наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии); удлиненный интервал QT на ЭКГ; тяжелая тахиаритмия в анамнезе; нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; инвазивное вмешательство на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев; одновременный прием двух или более антиагрегантных или антикоагулянтных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, гепарина, варфарина, аценокумарола, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана); одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 (например, циметидина, дилтиазема, эритромицина, кетоконазола, лансопразола, омепразола и ингибиторов протеазы ВИЧ-1); беременность; период грудного вскармливания; возраст младше 18 лет.

С осторожностью: печеночная недостаточность легкой степени тяжести; хроническая ИБС (в частности, стабильная стенокардия напряжения); предсердная или желудочковая экстрасистолия, фибрилляции и трепетание предсердий; сахарный диабет; одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих АД; одновременное применение лекарственных препаратов, уменьшающих свертываемость крови; одновременное применение субстратов CYP3A4 или CYP2C19 (например, цизаприда, мидазолама, нифедипина, верапамила); пациенты пожилого возраста.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях, были нейтропения, повышение активности АЛТ, эритема в месте инъекции, инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были инфекции.

Безопасность препарата Кевзара в сочетании с БМАРП оценивалась на основании данных 7 клинических исследований, 2 из которых были плацебо-контролируемыми, с включением 2887 пациентов (выборка для оценки долгосрочной безопасности). Из них 2170 пациентов получали препарат Кевзара не менее 24 недель, 1546 пациентов - не менее 48 недель, 1020 пациентов - не менее 96 недель и 624 пациента - не менее 144 недель.

Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, герпес ротовой полости.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения; часто - тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны обмена веществ: часто - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Местные реакции: часто - эритема и зуд в месте введения препарата.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, распространенность инфекций составила 84.5, 81.0 и 75.1 случаев на 100 пациенто-лет для комбинаций препарата Кевзара в дозе 200 мг и БМАРП, препарата Кевзара в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно. Наиболее частыми инфекциями (от 5% до 7% пациентов) были инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и назофарингит. Частота серьезных инфекций составила 4.3, 3.0 и 3.1 случаев на 100 пациенто-лет для комбинаций препарата Кевзара в дозе 200 мг и БМАРП, Кевзара в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, частота инфекций и серьезных инфекций составила 57.3 и 3.4 случаев на 100 пациенто-лет соответственно. Наиболее частыми серьезными инфекциями были пневмонии и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Были зарегистрированы случаи оппортунистических инфекций.

Общая частота инфекций и серьезных инфекций в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов, получавших терапию препаратом Кевзара в сочетании с БМАРП.

Перфорация ЖКТ

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, у одного пациента, получавшего препарат Кевзара , развилась перфорация ЖКТ (0.11 случая на 100 пациенто-лет). При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, частота перфораций ЖКТ составила 0.14 случая на 100 пациенто-лет.

Сообщения о перфорации ЖКТ в основном регистрировали как осложнения дивертикулита, включая перфорацию нижних отделов ЖКТ и абсцесс. Большинство пациентов с развившейся перфорацией ЖКТ получали сопутствующую терапию НПВП, ГКС или метотрексатом. Неизвестно, как дополнительно влияют эти препараты на развитие перфорации ЖКТ при одновременном применении с препаратом Кевзара . В популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, о перфорациях ЖКТ не сообщалось.

Реакции гиперчувствительности

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, доля пациентов, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, была выше среди пациентов, получавших препарат Кевзара (0.9% - в группе пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг, 0.5% - в группе пациентов, получавших препарат в дозе 150 мг), чем в группе плацебо (0.2 %).

При оценке долгосрочной безопасности частота отмены препарата Кевзара из-за реакций гиперчувствительности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований. В плацебо-контролируемых исследованиях серьезные нежелательные реакции гиперчувствительности развились у 0.2% пациентов, которые получали препарат Кевзара в дозе 200 мг каждые 2 недели в сочетании с БМАРП, и ни одного случая не было отмечено в группе пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 150 мг каждые 2 недели в сочетании с БМАРП.

Реакции в месте введения препарата

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, реакции в месте введения препарата были зарегистрированы у 9.5%, 8% и 1.4% пациентов, получавших препарат Кевзара в дозах 200 мг, 150 мг и плацебо соответственно. У большинства пациентов реакции в месте введения (включая эритему и зуд) были легкой степени тяжести. В связи с реакциями в месте введения препарат Кевзара был преждевременно отменен у двух пациентов (0.2%).

Отклонения лабораторных показателей

Для того чтобы обеспечить прямое сравнение частоты отклонений лабораторных показателей между группами плацебо и активного лечения, были использованы данные, полученные за период 0-12 недель, поскольку они были получены до того, как пациентов можно было перевести с плацебо на препарат Кевзара .

Количество нейтрофилов. Снижение количества нейтрофилов <1×10⁹/л отмечалось у 6.4% и 3.6% пациентов в группах, принимавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно; в группе плацебо в сочетании с БМАРП данная нежелательная реакция не наблюдалась. Снижение количества нейтрофилов <0.5×10⁹/л отмечалось у 0.8% и 0.6% пациентов в группах, принимавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно. У пациентов со снижением АЧН изменение схемы лечения, например, прерывание терапии препаратом Кевзара или снижение дозы, приводило к увеличению или нормализации АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные инфекции.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию препаратом Кевзара , наблюдения относительно число нейтрофилов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Количество тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов <100×10³/мкл наблюдалось у 1.2% и у 0.6% пациентов в группах, принимавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно; в группе пациентов, получавших плацебо в сочетании с БМАРП, данная нежелательная реакция не наблюдалась.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию препаратом Кевзара , наблюдения относительно количества тромбоцитов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Кровотечений, связанных со снижением количества тромбоцитов, зарегистрировано не было.

Ферменты печени. Изменения показателей печеночных ферментов представлены в таблице 4. У пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз изменение схемы лечения, т.е. прерывание терапии препаратом Кевзара или снижение дозы, приводило к снижению или нормализации активности печеночных трансаминаз. Эти изменения не сопровождались ни клинически значимым повышением концентрации прямого билирубина, ни клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности.

Таблица 4. Частота повышения активности печеночных трансаминаз в контролируемых клинических исследованиях

Липиды. В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, параметры липидного профиля (ЛПНП, ЛПВП и триглицериды) впервые оценивались через 4 недели после начала лечения комбинацией препарата Кевзара и БМАРП. На 4-й неделе терапии среднее значение ЛПНП увеличилось на 14 мг/дл, среднее значение триглицеридов - на 23 мг/дл, среднее значение ЛПВП - на 3 мг/дл. После 4-й недели терапии дополнительного повышения этих показателей не наблюдалось. Значимых различий между дозами отмечено не было.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, данные показателей липидного профиля были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Иммуногенность

Как и все белковые лекарственные препараты, препарат Кевзара обладает потенциалом иммуногенности. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, у 4%, 5.6% и 2% пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП, препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП и комбинацию плацебо и БМАРП соответственно, выявлена положительная реакция на антитела к сарилумабу. Положительная реакция на нейтрализующие антитела обнаружена у 1%, 1.6% и 0.2% пациентов, получавших препарат Кевзара в дозах 200 мг, 150 мг и плацебо соответственно.

Данные в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, были сопоставимы с результатами популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП.

Образование антител к сарилумабу может повлиять на его фармакокинетику. Корреляции между образованием антител к сарилумабу и потерей эффективности терапии или развитием нежелательных реакций не наблюдалось.

Определение иммунного ответа во многом зависит от чувствительности и специфичности используемых методов, способа и времени забора образцов, сопутствующей терапии и основного заболевания. По этим причинам сравнение частоты выработки антител к сарилумабу с частотой выработки антител к другим препаратам может быть недостоверным.

Злокачественные новообразования

В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, частота развития злокачественных новообразований у пациентов, получавших либо препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, либо комбинацию плацебо и БМАРП, была одинаковой (1.0 случай на 100 пациенто-лет).

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, наблюдения относительно частоты злокачественных новообразований были сопоставимы с наблюдениями, полученными в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия,стенокардия, аритмия, желудочковая экстрасистолия, ортостатическая гипотензия; нечасто - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердия, хроническая сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, синкопальное состояние, приливы жара, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; частота неизвестна - полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" и удлинение интервала QTc (у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы).

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит, фарингит; нечасто - одышка (диспноэ), пневмония, кашель; частота неизвестна - интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, нарушения стула; часто - тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; нечасто - гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, отклонение показателей функции печени от нормальных значений, желтуха.

Со стороны нервной системы и психики: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - бессонница, нарушение сна (необычные сновидения), беспокойство; частота неизвестна - парез, гиперестезия.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - экхимозы, глазные кровоизлияния, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение; нечасто - внутричерепное кровотечение, легочное кровотечение, внутримышечные гематомы, кровотечение из дыхательных путей, подкожное кровоизлияние; редко - увеличение времени кровотечения; частота неизвестна - склонность к кровотечениям.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - тромбоцитоз; частота неизвестна - тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - звон в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, кожный зуд; нечасто - экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - отеки (периферические отеки, отек лица), анорексия; нечасто - гипергликемия, сахарный диабет; частота неизвестна - повышение содержания мочевой кислоты в крови, повышение содержания мочевины в крови, повышение содержания креатинина в крови.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность, нарушения функции почек; частота неизвестна - гематурия, поллакиурия.

Общие реакции: часто - боль в груди, астения; нечасто - озноб, недомогание; частота неизвестна - гипертермия, боль.

Механизм действия

Сарилумаб - человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα) и подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3).

В функциональных исследованиях на человеческих клетках было показано, что сарилумаб способен блокировать сигнальный путь ИЛ-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии ИЛ-6.

ИЛ-6 - плейотропный цитокин, который стимулирует различные клеточные ответы, такие как пролиферация, дифференцировка, выживаемость и апоптоз клеток; активирует высвобождение белков острой фазы воспаления в гепатоцитах, включая С-реактивный белок (СРВ) и сывороточный амилоид А. Повышенный уровень ИЛ-6, выявляемый в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом, играет важную роль как в развитии патологического воспаления, так и в развитии деструкции суставов, которые являются отличительными признаками ревматоидного артрита. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграция и активация Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, приводя к развитию системного воспаления, воспаления синовиальной оболочки суставов и развитию костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. Действие сарилумаба приводит к уменьшению воспаления и сопровождается изменениями лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и повышение концентрации липидов.

Фармакодинамические эффекты

После п/к введения сарилумаба в разовых дозах 150 мг и 200 мг у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня СРБ. Уровень СРБ снижался до нормальных значений уже через 4 дня после начала лечения. У пациентов с ревматоидным артритом после введения разовой дозы сарилумаба АЧН снижалось до минимального значения в течение 3-4 дней, а затем восстанавливалось до исходного уровня. Лечение сарилумабом приводило к снижению уровня фибриногена и сывороточного амилоида А, а также к повышению уровней гемоглобина и альбумина сыворотки крови.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Кевзара были оценены в трех рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях.

Плацебо-контролируемые исследования

В исследовании MOBILITY принимали участие 1197 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию метотрексатом. Пациенты получали препарат Кевзара в дозах 200 мг, 150 мг или плацебо каждые 2 недели одновременно с метотрексатом. В исследовании TARGET принимали участие 546 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию одним или несколькими антагонистами ФНОα или в случае их непереносимости. Пациенты получали препарат Кевзара в дозах 200 мг или 150 мг или плацебо в сочетании с традиционными болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами [тБМАРП] каждые 2 недели.

Клинический ответ

На 24-й неделе терапии в обоих исследованиях у пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 200 мг или 150 мг в сочетании с тБМАРП 1 раз каждые 2 недели частота ответа ACR20, ACR50 и ACR70 была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. В открытой продленной фазе исследования эти результаты сохранялись в течение 3 лет терапии.

В исследовании MOBILITY к 52-й неделе большая часть пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 200 мг или 150 мг 1 раз каждые 2 недели в сочетании с метотрексатом, достигла ремиссии, определяемой по DAS28-CPB < 2.6 (Индексу активности болезни по 28 суставам - С-реактивный белок), по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом.

В исследованиях MOBILITY и TARGET в группе активного лечения более высокая частота ответа по критериям ACR20 по сравнению с группой плацебо наблюдалась уже через 2 недели; результаты сохранялись на протяжении всего исследования.

Результаты исследования MOBILITY через 52 недели терапии были сходны с результатами исследования TARGET через 24 недели.

Рентгенологический ответ

В исследовании MOBILITY эффективность обеих доз препарата Кевзара в сочетании с метотрексатом превосходила эффективность комбинации плацебо и метотрексата в отношении структурных повреждений суставов, оцениваемых по изменению модифицированного счета Шарпа/ван дер Хейде по сравнению с исходным уровнем через 24 и через 52 недели.

Через 52 недели терапии препаратом Кевзара в дозе 200 мг и в дозе 150 мг в сочетании с метотрексатом было отмечено уменьшение прогрессирования структурных повреждений на 91% и 68% соответственно, по сравнению с комбинацией плацебо и метотрексата.

Изменения функционального статуса

В исследованиях MOBILITY и TARGET к 16-й и 12-й неделе неделе терапии соответственно было продемонстрировано более выраженное улучшение функционального статуса по HAQ-DI в группах препарата Кевзара по сравнению с плацебо, которое сохранялось до 52 недели в исследовании MOBILITY.

Исследование с использованием активного препарата в качестве контроля

Исследование MONARCH - 24-недельное рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное исследование, в котором сравнивали монотерапию препаратом Кевзара в дозе 200 мг с монотерапией адалимумабом в дозе 40 мг.

Препарат Кевзара в дозе 200 мг превосходил адалимумаб в дозе 40 мг в отношении снижения активности заболевания и улучшения функционального статуса.

Ингибитор ФДЭ 3 типа (ФДЭ3). Повышает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в различных органах и тканях.

В экспериментальных и небольших клинических исследованиях установлено, что цилостазол обладает вазодилатирующим действием. Цилостазол ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток человека и крыс в условиях in vitro.

В экспериментальных и клинических исследованиях в условиях in vivo и ex vivo установлено, что цилостазол увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах и вызывает обратимое антиагрегантное действие. Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4).

Кроме того, цилостазол снижает сывороточные концентрации ТГ и повышает концентрацию холестерина ЛПВП. В клиническом исследовании прием цилостазола в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 12 недель по сравнению с плацебо снижал содержание в крови триглицеридов в среднем на 0.33 ммоль/л (на 15%) и увеличивал содержание в крови холестерина ЛВП в среднем на 0.10 ммоль/л (на 10%).

Цилостазол обладает положительным инотропным действием. В экспериментальных исследованиях цилостазол оказывал видоспецифическое повреждающее воздействие на сердечно-сосудистую систему.

Установлено, что терапия цилостазолом в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 24 недель примерно в 2 раза увеличивает максимальное проходимое расстояние (с 60.4 м до 129.1 м; среднее абсолютное увеличение максимального проходимого расстояния составляет 42 м) и расстояние, проходимое до появления боли (с 47.3 м до 93.6 м).

Цилостазол расширяет преимущественно бедренные артерии, в меньшей степени - позвоночные, сонную и верхнюю брыжеечную артерии. Почечные артерии не чувствительны к воздействию цилостазола.

Эффективность цилостазола у пациентов с перемежающейся хромотой была подтверждена в 9 плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

Эффективность цилостазола у пациентов с сахарным диабетом оказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена.

Фармакокинетика сарилумаба исследовалась у 2186 пациентов с ревматоидным артритом, из которых 751 пациент получал препарат Кевзара в дозе 150 мг и 891 пациент - в дозе 200 мг п/к 1 раз каждые 2 недели в течение до 52 недель. Медиана максимальной концентрации достигалась через 2-4 дня после введения препарата.

Всасывание

В равновесном состоянии концентрация сарилумаба в интервалах между введениями, которая измерялась с помощью AUC, увеличивалась в 2 раза при повышении дозы со 150 мг до 200 мг при введении 1 раз каждые 2 недели. Равновесное состояние достигалось через 12-16 недель с 2-3-кратным накоплением по сравнению с концентрацией после введения разовой дозы. При введении в дозе дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, C_min и С_max сарилумаба составили 210±115 мг×сут/л, 6.95±7.6 мг/л и 20.4±8.27 мг/л соответственно.

При введении в дозе 200 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, C_min и С_max сарилумаба составили 396±194 мг×сут/л, 16.7±13.5 мг/л и 35.4±13.9 мг/л соответственно.

Распределение

У пациентов с ревматоидным артритом кажущийся V_d в равновесном состоянии составил 8.3 л.

У пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась более чем дозозависимое увеличение фармакокинетической экспозиции. В равновесном состоянии концентрация в перерывах между введениями препарата измерялась AUC, которая увеличивалась примерно в 2 раза с повышением дозы в 1.33 раза от 150 до 200 мг при введении препарата 1 раз каждые 2 недели.

Метаболизм

Метаболизм сарилумаба не изучен. Предполагается, что сарилумаб, как и другие моноклональные антитела, распадается на небольшие пептиды и аминокислоты через катаболизм таким же образом, как и эндогенный иммуноглобулин (IgG).

Симвастатин является субстратом изофермента CYP3A4 и транспортного белка ОАТР1В1. У 17 пациентов с ревматоидным артритом через неделю после разового п/к введения сарилумаба в дозе 200 мг экспозиция симвастатина и симвастатиновой кислоты уменьшилась на 45% и 36 соответственно.

Выведение

Выведение сарилумаба происходит одновременно двумя путями: линейным и нелинейным. При высоких концентрациях выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, в то время как при более низких концентрациях преобладает нелинейное, насыщаемое, опосредованное мишенями, выведение. Эти параллельные пути определяют начальный Т_1/2 от 8 до 10 дней и терминальный Т_1/2, зависящий от концентрации, от 2 до 4 дней.

После достижения равновесного состояния при введении последней дозы сарилумаба 150 мг и 200 мг медиана времени до неопределяемых концентраций, составляет 30 и 49 дней соответственно. Моноклональные антитела не выводятся почками и печенью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Популяционный анализ фармакокинетики у взрослых пациентов с ревматоидным артритом (возраст от 18 до 88 лет; 14% пациентов в возрасте старше 65 лет) показал, что возраст, пол и этническая принадлежность не оказывают значимого влияния на фармакокинетику сарилумаба. У пациентов с массой тела более 100 кг применение сарилумаба в обеих дозах (150 мг и 200 мг) продемонстрировало эффективность; однако пациенты с массой тела более 100 кг получили большую терапевтическую пользу при применении дозы 200 мг.

Каких-либо официальных исследований влияния почечной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось. Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику сарилумаба. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение сарилумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Каких-либо официальных исследований влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось.

У пациентов с окклюзионными заболеваниями периферических артерий при регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация препарата в крови достигается через 4 дня.
С_max) цилостазола и его основных метаболитов в плазме возрастает менее чем пропорционально увеличению дозы. При этом величина AUC цилостазола и его основных метаболитов возрастает примерно пропорционально увеличению дозы.

Связывание цилостазола с белками плазмы, в основном с альбумином, составляет 95-98%. Метаболизируется в печени в основном под действием изофермента CYP3A4, в меньшей степени - изоферментом CYP2C19, и в еще меньшей степени - изоферментом CYP1A2. Цилостазол не является индуктором печеночных микросомальных ферментов перекисного окисления.

Концентрация в плазме дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола (оцененная на основании AUC) составляет соответственно приблизительно 41% и приблизительно 12% от концентрации неизмененного цилостазола. Связывание с белками крови дегидроцилостазола и 4’-транс-гидроксицилостазола составляет соответственно на 97.4% и на 66%.

Цилостазол выводится из организма преимущественно почками (74%), оставшийся препарат выводится через кишечник. В моче неизмененный цилостазол практически не определяется. Менее 2% принятой дозы препарата выводится почками в форме дегидроцилостазола. Примерно 30% принятой дозы выводится почками в форме 4’-транс-гидроксицилостазола. Оставшийся препарат выводится в форме разнообразных метаболитов, каждый из которых составляет не более 5% от принятой дозы.

T_1/2 цилостазола составляет 10.5 ч. Два основных метаболита, дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, имеют сходные значения T_1/2.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола на 27% выше, а показатели С_max и AUC неизмененного цилостазола - соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Показатели С_max и AUC дегидроцилостазола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью соответственно на 41% и 47% ниже, чем пациентов с нормальной функцией почек. При этом показатели С_max и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола (основной экскретируемый почками метаболит) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью увеличиваются соответственно на 173% и на 209% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью С_max в плазме крови и AUC увеличивались на 25 и 10% соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью С_max и AUC увеличивались на 50 и 16% соответственно, по сравнению со здоровыми людьми.

Беременность

Данные по применению сарилумаба у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Известно, что моноклональные антитела проникают через плацентарный барьер, при этом большее количество антител проникает через плацентарный барьер в III триместре.

Исследования на животных не дают прямых или косвенных указаний на негативное влияние сарилумаба с точки зрения репродуктивной токсичности. Препарат Кевзара не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Кевзара и в течение 3 месяцев после ее окончания.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли сарилумаб с грудным молоком или подвергается системной абсорбции у новорожденного после грудного вскармливания. Информация относительно влияния сарилумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или продукцию грудного молока отсутствует. Поскольку IgG1 в небольших количествах могут экскретироваться с грудным молоком, следует с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене сарилумаба.

Фертильность

Данные о воздействии сарилумаба на фертильность у людей отсутствуют. Исследования на животных показали отсутствие негативного влияния на фертильность самок и самцов.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста (в связи с более высокой частотой развития инфекций у данной категории пациентов).

Серьезные инфекции

В период лечения препаратом Кевзара следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития симптомов и признаков инфекций. Поскольку среди пациентов пожилого возраста частота развития инфекций выше, следует с осторожностью проводить лечение данной категории пациентов.

Препарат Кевзара не следует применять у пациентов с активным течением инфекционного заболевания, включая локализованные инфекции. Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения препарата Кевзара у пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе;
• с ВИЧ-инфекцией;
• с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций;
• после контакта с больными туберкулезом;
• проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам.

Следует прервать лечение препаратом Кевзара , если у пациента отмечается развитие серьезной или оппортунистической инфекции.

Пациенту, у которого в период лечения препаратом Кевзара развилась инфекция, следует незамедлительно провести полное диагностическое обследование, предусмотренное для лиц с ослабленным иммунитетом; затем ему необходимо назначить адекватную антибактериальную терапию с последующим тщательным наблюдением.

У пациентов, получавших иммунодепрессивные препараты для лечения ревматоидного артрита, включая препарат Кевзара , были зарегистрированы серьезные инфекции, иногда с летальным исходом, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и другими оппортунистическими патогенами. Наиболее часто наблюдавшимися серьезными инфекциями при применении препарата Кевзара были пневмония и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Из оппортунистических инфекций при применении препарата Кевзара были зарегистрированы туберкулез, кандидоз и пневмоцистоз. В единичных случаях наблюдались диссеминированные, а не локализованные инфекции у пациентов, часто получающих сопутствующую терапию иммунодепрессивными препаратами, такими как метотрексат или ГКС, что в сочетании с ревматоидным артритом, может предрасполагать к развитию инфекции.

Туберкулез

До начала лечения препаратом Кевзара у пациентов необходимо оценить наличие факторов риска туберкулеза и провести обследование на латентную инфекцию. Пациентам с латентным или активным туберкулезом следует до начала лечения препаратом Кевзара провести стандартную противотуберкулезную терапию. У пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, у которых невозможно подтвердить, проводился ли необходимый курс терапии, и у пациентов с отрицательным результатом анализа на латентный туберкулез, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции, следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала лечения препаратом Кевзара . При решении вопроса о проведении противотуберкулезной терапии целесообразно проконсультироваться с фтизиатром.

Следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов, чей результат обследования на латентный туберкулез до начала терапии был отрицательным.

Реактивация вирусной инфекции

При применении иммунодепрессивных биологических препаратов сообщалось о реактивации вирусных инфекций. В клинических исследованиях препарата Кевзара отмечались случаи опоясывающего герпеса. В клинических исследованиях случаи реактивации вируса гепатита В зарегистрированы не были, однако из исследований были исключены пациенты, имеющие риск реактивации инфекции.

Лабораторные показатели

Количество нейтрофилов. При лечении препаратом Кевзара отмечалась более высокая частота снижения АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные инфекции. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов с АЧН <2×10⁹/л. У пациентов со снижением АЧН <0.5×10⁹/л лечение препаратом Кевзара следует отменить. Следует контролировать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии препаратом Кевзара и далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по изменению дозы на основании значений АЧН представлены в разделе "Режим дозирования". При изменении дозы препарата Кевзара следует ориентироваться на показатели, полученные в конце интервала между введениями препарата.

Количество тромбоцитов. В клинических исследованиях при лечении препаратом Кевзара отмечалось снижение количества тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечения. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов с количеством тромбоцитов <150×10³/мкл. При снижении количества тромбоцитов <50×10³/мкл терапию препаратом Кевзара следует отменить. Следует контролировать количество тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии и далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по изменению дозы препарата на основании количества тромбоцитов представлены в разделе "Режим дозирования".

Ферменты печени. При лечении препаратом Кевзара отмечалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов, что в клинических исследованиях носило транзиторный характер и не приводило к появлению каких-либо клинически выраженных симптомов повреждения печени. Увеличение частоты и выраженности повышения активности печеночных ферментов наблюдалось при применении препарата Кевзара в комбинации с потенциально гепатотоксичными препаратами (например, метотрексатом). Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз АЛТ или ACT >1.5×ВГН. При повышении активности АЛТ >5×ВГН терапию препаратом Кевзара следует отменить. Следует контролировать активность АЛТ и ACT через 4-8 недель после начала терапии и далее - каждые 3 месяца. В случае клинической необходимости следует рассмотреть возможность исследования других показателей функции печени, таких как билирубин. Рекомендации по изменению дозы па основании повышения активности печеночных трансаминаз представлены в разделе "Режим дозирования".

Изменение показателей липидного обмена. У пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями концентрации липидов в крови могут быть снижены. Лечение препаратом Кевзара сопровождалось повышением концентраций липидов, таких как холестерин-ЛПНП, холестерин-ЛПВП и/или триглицериды. Необходимо контролировать показатели липидного обмена приблизительно через 4-8 недель после начала терапии препаратом Кевзара , затем - примерно через каждые 6 месяцев. Лечение пациентов осуществляется согласно клиническим руководствам по ведению пациентов с гиперлипидемией.

Перфорация ЖКТ

В клинических исследованиях было зарегистрировано такое нежелательное явление, как перфорация ЖКТ, которая, прежде всего, является осложнением дивертикулита. Следует с осторожностью применять препарат Кевзара у пациентов, имеющих в анамнезе указания на язвы ЖКТ или дивертикулит. Необходимо незамедлительно обращать внимание на появление у пациентов новых абдоминальных симптомов, таких как стойкая боль и повышение температуры.

Злокачественные новообразования

Лечение иммунодепрессивными препаратами может приводить к увеличению риска развития злокачественных новообразований. Влияние терапии препаратом Кевзара на развитие злокачественных новообразований неизвестно, но в клинических исследованиях были зарегистрированы случаи злокачественных новообразований.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, связанных с приемом препарата Кевзара . Наиболее частыми реакциями гиперчувствительности были сыпь в месте введения препарата, кожная сыпь и крапивница. Пациента следует информировать о незамедлительном обращении к врачу в случае появления любых реакций гиперчувствительности. При развитии анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности введение препарата Кевзара следует прекратить немедленно. Препарат Кевзара не назначают пациентам с известной гиперчувствительностью к сарилумабу.

Нарушение функции печени

Пациентам с активными заболеваниями печени или нарушениями функции печени лечение препаратом Кевзара не рекомендуется.

Вакцинация

Следует избегать одновременного применения живых, а также живых аттенуированных вакцин во время лечения препаратом Кевзара , поскольку клиническая безопасность данного взаимодействия не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче возбудителей заболеваний от лиц, вакцинированных живыми вакцинами, пациентам, получающим препарат Кевзара . Перед началом лечения препаратом Кевзара рекомендуется, чтобы все пациенты были вакцинированы в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации. Интервал между вакцинацией живыми вакцинами и началом лечения препаратом Кевзара должен соответствовать действующим рекомендациям по вакцинации в отношении одновременного применения иммунодепрессивных препаратов.

Кардиоваскулярный риск

Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Факторы риска (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) необходимо учитывать в рамках проведения стандартной терапии.

Несовместимость

Ввиду отсутствия исследований на совместимость препарат Кевзара нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Использование в педиатрии

Не следует применять препарат Кевзара у детей и подростков в возрасте до 18 лет (в настоящий момент безопасность и эффективность препарата не установлены).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Кевзара не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Перед началом терапии цилостазолом следует оценить возможность назначения других способов лечения, таких как хирургическая реваскуляризация или консервативная терапия.

За счет механизма фармакологического действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. При приеме цилостазола ЧСС может увеличиваться на 5-7 уд./мин. У пациентов из группы риска (например, у пациентов со стабильной стенокардией) увеличение ЧСС может спровоцировать приступ стенокардии. Необходимо тщательно следить за состоянием таких пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с предсердной или желудочковой экстрасистолией, а также пациентам с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий.

Необходимо предупреждать пациентов о необходимости сообщать о любом случае кровотечения или появления синяка (подкожной гематомы) при небольшом ушибе. В случае развития кровоизлияния в сетчатке глаза прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов, повышается риск кровотечения при хирургических вмешательствах (включая малые инвазивные процедуры, такие как удаление зуба). При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) цилостазол следует отменить за 5 дней до операции.

Сообщалось о редких или очень редких случаях гематологических нарушений, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению или апластическую анемию. В большинстве случаев эти нарушения проходили после прекращения приема цилостазола. Однако в нескольких случаях панцитопения и апластическая анемия привели к летальному исходу.

Пациента следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, которые могут быть ранними проявлениями гематологических осложнений, таких как высокая лихорадка (пирексия) и ангина. Следует сделать развернутый анализ крови при подозрении на инфекцию или при появлении клинических симптомов гематологических осложнений. Следует немедленно прекратить прием цилостазола в случае появления клинических симптомов или лабораторных признаков гематологических осложнений.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с лекарственными препаратами, снижающими АД (возможность аддитивного гипотензивного действия с развитием рефлекторной тахикардии) а также уменьшающими свертываемость крови или ингибирующими агрегацию тромбоцитов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Цилостазол может вызывать головокружение. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период лечения.

Применение с другими препаратами для лечения ревматоидного артрита

Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию сарилумаба. Не ожидается также влияния сарилумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют.

Одновременное применение препарата Кевзара с ингибиторами янус-киназы (ингибиторами JAK) или другими биологическими БМАРП, такими как антагонисты ФНО, антагонисты рецептора интерлейкина-1 (HJI-1R), анти-СD20 моноклональные антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, не изучалось. Следует избегать одновременного применения препарата Кевзара с биологическими БМАРП.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450

Различные исследования in vitro и ограниченное количество исследований in vivo на человеке показали, что цитокины и модуляторы цитокинов могут влиять на экспрессию и активность специфических изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4) и, таким образом, имеют возможность изменять фармакокинетику одновременно принимаемых препаратов, являющихся субстратами для этих изоферментов. Повышение концентрации ИЛ-6 может снижать активность цитохрома Р450 у пациентов с ревматоидным артритом, и, следовательно, повышать у них концентрацию препаратов, являющихся субстратами цитохрома Р450, по сравнению с пациентами без ревматоидного артрита. Блокада сигнального пути ИЛ-6 антагонистами рецепторов ИЛ-6Rα, такими как сарилумаб, может устранить ингибирующее действие ИЛ-6 и восстановить активность цитохрома Р450, приводя к изменению концентрации лекарственных препаратов.

Изменение влияния ИЛ-6 на изоферменты цитохрома Р450 под действием сарилумаба может быть клинически значимо для субстратов цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном концентраций, для которых доза корректируется индивидуально. После начала применения или отмены препарата Кевзара пациентам, получающим лечение лекарственными препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450, следует проводить мониторинг терапевтического эффекта (например, для варфарина) или концентрации лекарственного препарата (например, для теофиллина) и корректировать дозу лекарственного препарата по мере необходимости.

Следует соблюдать осторожность при начале терапии препаратом Кевзара у пациентов, принимающих препараты, которые являются субстратами изофермента 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4) (например, пероральные контрацептивы или статины), т.к. сарилумаб может устранить ингибирующий эффект ИЛ-6 и восстанавливать активность изофермента CYP3A4, приводя к снижению экспозиции и активности субстратов CYP3A4. Взаимодействие сарилумаба с субстратами других изоферментов CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) не изучалось.

Краткосрочное (в течение < 4 дней) одновременное применение цилостазола и ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению блокирования на 23-25% АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. Не выявлено очевидной тенденции увеличения геморрагических побочных явлений у пациентов, получавших цилостазол и аспирин по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентную дозу ацетилсалициловой кислоты.

В исследовании у здоровых добровольцев одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не оказывало никакого влияния на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ. При применении клопидогрела как в виде монотерапии, так и в сочетании с цилостазолом, у здоровых добровольцев увеличивалось время кровотечения. Прием цилостазола не приводил к дополнительному значимому удлинению времени кровотечения. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Рекомендуется регулярно контролировать время кровотечения. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

В клиническом исследовании однократный прием цилостазола не ингибировал метаболизм варфарина и не оказывал влияния на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым антикоагулянтным препаратом. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

В печени цилостазол в основном метаболизируется под воздействием ферментов цитохрома Р450, преимущественно CYP3A4 и CYP2C19 и, в меньшей степени, CYP1A2. Считается, что дегидроцилостазол, в 4-7 раз превосходящий цилостазол по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном при участии CYP3A4. 4'-транс- гидроксицилостазол, обладающий в пять раз менее выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном под действием CYP2C19. Соответственно, препараты, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды [эритромицин, кларитромицин], азольные противогрибковые препараты [кетоконазол, итраконазол], ингибиторы протеаз) и CYP2C19 (например, ингибиторы протоновой помпы [омепразол, эзомепразол]) увеличивают общую фармакологическую активность цилостазола и могут способствовать усилению его нежелательных эффектов. Соответственно, пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, рекомендуется назначать цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут.

При одновременном приеме цилостазола с эритромицином (мощный ингибитор CYP3A4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 72%, на 6% и на 119%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с эритромицином увеличивается на 34%. На основании этих данных рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут одновременно с эритромицином или подобными лекарственными средствами (например, кларитромицином).

При одновременном приеме цилостазола с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4) AUC цилостазола увеличивается на 117%, AUC дегидроцилостазола уменьшается на 15%, AUC 4'-транс-гидроксицилостазола увеличивается на 87%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с кетоконазолом увеличивается на 35%. На основании этих данных, рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут при одновременном приеме с кетоконазолом или подобными лекарственными препаратами (например, итраконазолом).

При одновременном приеме цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 44%, на 4% и на 43%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом увеличивается на 19%. Коррекция дозы цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом не требуется.

При однократном приеме 100 мг цилостазола одновременно с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) существенного изменения фармакокинетических показателей цилостазола не отмечалось. Коррекция дозы цилостазола не требуется. Тем не менее, прием грейпфрутового сока в большем количестве может оказывать влияние на фармакокинетику цилостазола.

При одновременном приеме цилостазола с омепразолом (мощный ингибитор CYP2C19) AUC цилостазола и дегидроцилостазола увеличиваются соответственно на 22% и на 68%, при этом AUC 4'-транс-гидроксицилостазола уменьшается на 36%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с омепразолом увеличивается на 47%. Рекомендуется уменьшение дозы цилостазола до 50 мг 2 раза/сут при одновременном применении с омепразолом.

Цилостазол увеличивает показатели AUC ловастатина (субстрат CYP3A4) и его бета-гидроксильного метаболита на 70%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), метаболизирующими при участии CYP3A4 (симвастатин, аторвастатин и ловастатин).

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, алкалоиды спорыньи).

Воздействие на фармакокинетику цилостазола препаратов, увеличивающих активность CYP3A4 и CYP2C19, таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного, не изучалось. При одновременном приеме теоретически возможно снижение антиагрегантного эффекта цилостазола, поэтому необходимо регулярно контролировать время кровотечения.

В клинических исследованиях установлено, что курение (фактор, усиливающий активность CYP1A2) уменьшает концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении цилостазола с гипотензивными препаратами, а также любыми другими препаратами, которые потенциально снижают АД (в т.ч. нитратами и ингибиторами ФДЭ 5), поскольку возможен аддитивный гипотензивный эффект с развитием рефлекторной тахикардии.

Увеличение частоты сердцебиения и периферических отеков отмечено при одновременном применении цилостазола и других вазодилатирующих средств, например, блокаторов кальциевых каналов производных дигидропиридина.

Имеются ограниченные данные по передозировке препарат Кевзара .

Лечение: специфического лечения при передозировке препарата Кевзара не существует. В случае передозировки следует тщательно контролировать состояние пациента, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.