Кевзара и Релвар Эллипта

• в комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита умеренной или высокой степени активности у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) или при их непереносимости.

Препарат Кевзара можно применять в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или при нецелесообразности терапии метотрексатом.

• бронхиальная астма (в качестве поддерживающей терапии);
• ХОБЛ (в качестве поддерживающей терапии обструкции дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и/или эмфизему легких). Применение препарата Релвар Эллипта позволяет сократить число обострений ХОБЛ у пациентов с повторными обострениями в анамнезе.

Лечение препаратом Кевзара должно назначаться и проводиться под контролем специалистов, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита.

Рекомендуемая доза препарата Кевзара составляет 200 мг 1 раз каждые 2 недели.

При развитии нейтропении, тромбоцитопении, повышении активности печеночных ферментов рекомендуется уменьшить дозу с 200 мг 1 раз каждые 2 недели до 150 мг 1 раз каждые 2 недели.

Коррекция дозы

При развитии серьезных инфекций следует прекратить лечение препаратом Кевзара до установления контроля над инфекционным процессом.

Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) менее чем 2×10⁹/л.

Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов со снижением количества тромбоцитов ниже 150×10³/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или при повышении активности печеночных ферментов приведены ниже в таблицах.

Таблица 1. Низкое значение АЧН

Таблица 2. Снижение количества тромбоцитов

Таблица 3. Повышение активности печеночных ферментов

* Верхняя граница нормы.

Пропуск дозы

Если введение препарата Кевзара пропущено, и с момента пропуска введения препарата прошло 3 дня или менее, то следующую дозу необходимо ввести как можно скорее. Следующую очередную дозу вводят в обычное запланированное время.

Если с момента пропуска введения препарата прошло 4 дня или более, то следующую дозу вводят в следующее обычное запланированное время. При этом дозу нельзя удваивать.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Применение препарата Кевзара у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Безопасность и эффективность препарата Кевзара не изучались у пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBV) или вирус гепатита С (HCV).

У пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Не следует применять препарат Кевзара у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность препарата при ревматоидном артрите не установлены).

Способ применения

Препарат Кевзара вводят п/к.

Все содержимое (1.14 мл) предварительно заполненного шприца/предварительно заполненной шприц-ручки следует вводить п/к.

Места инъекций (область живота, наружная поверхность бедра, наружная поверхность плеча) следует чередовать при каждой инъекции.

Не следует вводить препарат в болезненную и поврежденную кожу, в места с кровоподтеками и рубцами.

Пациент может самостоятельно выполнять п/к инъекцию препарата Кевзара , также инъекцию может выполнять лицо, осуществляющее уход за пациентом. Пациент или лицо, осуществляющее уход за пациентом, до начала применения препарата Кевзара должны быть обучены подготовке и введению препарата.

Инструкция по использованию предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек

На рисунке показаны части предварительно заполненной шприц-ручки, содержащей препарат Кевзара .

Устройство представляет собой предварительно заполненную шприц-ручку (в инструкции называемую "шприц-ручка"), содержащую препарат Кевзара в разовых дозах 150 мг и 200 мг. Препарат вводят п/к 1 раз каждые 2 недели.

Перед первой инъекцией следует попросить лечащего врача показать, как правильно использовать шприц-ручку.

Что следует делать:

• перед использованием шприц-ручки внимательно прочитайте все инструкции;
• убедитесь в том, что Вы используете именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• неиспользованные шприц-ручки храните в оригинальной картонной пачке в холодильнике при температуре от 2° до 8°С;
• во время путешествия храните эту картонную пачку в термосумке со льдом;
• перед использованием оставьте шприц-ручку при комнатной температуре не менее чем на 60 мин для того, чтобы она нагрелась;
• используйте шприц-ручку в течение 14 дней после извлечения ее из холодильника или термосумки;
• храните шприц-ручку в невидимых и недоступных для детей местах.

Что не следует делать:

× не используйте шприц-ручку, если она повреждена, ее колпачок потерян или не прикреплен;

× не снимайте колпачок до тех пор, пока Вы не готовы сделать инъекцию;

× не нажимайте на желтый колпачок иглы и не прикасайтесь к нему пальцами;

× не пытайтесь надеть колпачок обратно на шприц-ручку;

× не используйте шприц-ручку повторно;

× не замораживайте и не нагревайте шприц-ручку;

× не храните шприц-ручку при температуре выше 25°С после того, как извлекли ее из холодильника;

× не подвергайте шприц-ручку воздействию прямых солнечных лучей;

× не делайте инъекцию через одежду.

Если у Вас имеются любые дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу или позвоните по номеру телефона компании, указанному в инструкции.

Шаг А. Подготовьтесь к инъекции.

1. На чистой ровной рабочей поверхности разложите все, что Вам понадобится.

• спирт, ватный или марлевый тампон, контейнер, резистентный к проколам;
• возьмите из упаковки одну шприц-ручку, удерживая ее за середину корпуса. Остальные шприц-ручки оставьте в картонной пачке в холодильнике.

2. Посмотрите на этикетку.

• проверьте, что у Вас именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• проверьте дату срока годности (Годен до), она указана на боковой стороне шприц-ручки.

Не используйте шприц-ручку после этой даты.

3. Посмотрите на контрольное окно.

• убедитесь, что жидкость в шприц-ручке прозрачная, от бесцветной до желтоватого цвета;
• если Вы заметили пузырьки воздуха, это нормальное явление;

× не вводите препарат, если жидкость мутная, другого цвета или содержит включения;

× не используйте шприц-ручку, если контрольное окно равномерно желтого цвета.

4. Положите шприц-ручку на ровную поверхность и оставьте ее не менее чем на 60 мин для того, чтобы она нагрелась до комнатной температуры (<25°С).

• использование шприц-ручки комнатной температуры может сделать инъекцию более комфортной;

× не используйте шприц-ручку, если она находилась вне холодильника более 14 дней;

× не нагревайте шприц-ручку; дайте ей нагреться самостоятельно;

× шприц-ручка не должна подвергаться воздействию прямых солнечных лучей.

5. Выберите место инъекции.

• вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка. Если инъекцию препарата делает другой человек, инъекцию также можно сделать в наружную поверхность плеча;
• каждый раз при введении препарата меняйте место инъекции;

× не вводите препарат в места с чувствительной, поврежденной кожей или в места с синяками или шрамами.

6. Подготовьте место инъекции.

• вымойте руки;
• протрите кожу в месте инъекции салфеткой, пропитанной спиртом;

× до введения препарата больше не прикасайтесь к месту инъекции.

Шаг Б. Выполните инъекцию (выполняйте Шаг Б только после завершения Шага А "Подготовьтесь к инъекции").

1. Поверните или потяните оранжевый колпачок.

× не снимайте колпачок с иглы до тех пор, пока не будете готовы выполнить инъекцию;

× не нажимайте на желтый колпачок иглы и не дотрагивайтесь до него пальцами;

× не надевайте оранжевый колпачок обратно.

2. Прижмите желтый колпачок иглы вертикально к коже примерно под углом 90°.

• убедитесь, что Вы видите контрольное окно.

3. Нажмите на кожу шприц-ручкой и удерживайте ее.

• когда начнется введение препарата, Вы услышите щелчок.

4. Продолжайте удерживать шприц-ручку, плотно прижав ее к коже.

• контрольное окно начнет желтеть;
• инъекция продолжается до 15 сек.

5. Вы услышите второй щелчок. Прежде чем удалить шприц-ручку, проверьте, стало ли контрольное окно полностью желтым.

• если Вы не услышали второй щелчок, продолжайте наблюдать за контрольным окном; оно должно стать полностью желтым;
• если контрольное окно не стало полностью желтым, не вводите вторую дозу без консультации лечащего врача.

6. Уберите шприц-ручку от кожи.

• если Вы заметили кровь, прижмите это место ватным тампоном или марлей;

× не растирайте кожу после инъекции.

7. Положите использованную шприц-ручку и колпачок в контейнер, резистентный к проколам, сразу же после инъекции.

• всегда храните этот контейнер в невидимых и недоступных для детей местах;

× не надевайте колпачок обратно;

× не выбрасывайте использованную шприц-ручку вместе с бытовыми отходами;

× не применяйте использованный контейнер, резистентный к проколам, для других целей;

× не выбрасывайте использованный контейнер, резистентный к проколам, вместе с бытовыми отходами, за исключением случаев, когда это разрешается местными правилами. Спросите лечащего врача, как выбрасывать (утилизировать) этот контейнер.

Инструкция по использованию предварительно заполненных одноразовых шприцев

На рисунке показаны части предварительно заполненного шприца, содержащего препарат Кевзара .

Устройство представляет собой предварительно заполненный шприц (в инструкции называемый "шприц"), содержащий препарат Кевзара в разовых дозах 150 мг и 200 мг. Препарат вводят п/к 1 раз каждые 2 недели.

Перед первой инъекцией следует попросить лечащего врача показать, как правильно использовать шприц.

Что следует делать

• перед использованием шприца внимательно прочитайте все инструкции;
• убедитесь в том, что Вы используете именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• неиспользованные шприцы храните в оригинальной картонной пачке в холодильнике при температуре от 2° до 8°С;
• во время путешествия храните эту картонную пачку в термосумке со льдом;
• перед использованием оставьте шприц не менее чем на 30 мин для того, чтобы он нагрелся до комнатной температуры;
• используйте шприц в течение 14 дней после извлечения его из холодильника или термосумки;
• храните шприц в невидимых и недоступных для детей местах.

Что не следует делать

× не используйте шприц, если он поврежден, или если колпачок иглы отсутствует или не прикреплен;

× не снимайте колпачок с иглы до тех пор, пока Вы не готовы сделать инъекцию;

× не прикасайтесь к игле;

× не пытайтесь надеть колпачок обратно на шприц;

× не используйте шприц повторно;

× не замораживайте и не нагревайте шприц;

× не храните шприц при температуре выше 25°С после того, как извлекли его из холодильника;

× не подвергайте шприц воздействию прямых солнечных лучей;

× не делайте инъекцию через одежду.

Если у Вас имеются любые дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу или позвоните по номеру телефона компании, указанному в инструкции.

Шаг А. Подготовьтесь к инъекции.

1. На чистой ровной рабочей поверхности разложите все, что Вам понадобится.

• спирт, ватный или марлевый тампон, контейнер, резистентный к проколам;
• возьмите из упаковки один шприц, удерживая его за середину корпуса;
• остальные шприцы оставьте в картонной пачке в холодильнике.

2. Посмотрите на этикетку.

• проверьте, что у Вас именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• проверьте срок годности (Годен до);

× не используйте предварительно заполненный шприц после этой даты.

3. Посмотрите на лекарственный препарат.

• убедитесь, что жидкость в шприце прозрачная, от бесцветной до желтоватого цвета;
• если Вы заметили пузырьки воздуха, это нормальное явление;

× не вводите препарат, если жидкость мутная, другого цвета или содержит включения.

4. Положите шприц на ровную поверхность и оставьте его не менее чем на 30 мин для того, чтобы он нагрелся до комнатной температуры (<25°С).

• использование шприца комнатной температуры может сделать инъекцию более комфортной;

× не используйте шприц, если он находился вне холодильника более 14 дней;

× не нагревайте шприц; дайте ему нагреться самостоятельно;

× шприц не должен подвергаться воздействию прямых солнечных лучей.

5. Выберите место инъекции.

• вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка. Если инъекцию препарата делает другой человек, инъекцию также можно сделать в наружную поверхность плеча;
• каждый раз при введении препарата меняйте место инъекции;

× не вводите препарат в места с чувствительной, поврежденной кожей или в места с синяками или шрамами.

6. Подготовьте место инъекции.

• вымойте руки;
• протрите кожу в месте инъекции салфеткой, пропитанной спиртом;

× до введения препарата больше не прикасайтесь к месту инъекции.

Шаг Б. Выполните инъекцию (выполняйте Шаг Б только после завершения Шага А "Подготовьтесь к инъекции").

1. Снимите колпачок с иглы.

• держите шприц за середину корпуса так, чтобы игла была направлена в сторону от Вас;

× не касайтесь поршня руками;

× не пытайтесь удалить пузырьки воздуха из шприца;

× не снимайте колпачок с иглы до тех пор, пока не будете готовы выполнить инъекцию;

× не надевайте колпачок обратно на иглу.

2. Зажмите кожу.

• большим и указательным пальцами слегка зажмите кожу в складку в месте инъекции.

3. Введите иглу в кожную складку под углом 45°.

4. Надавите на поршень.

• медленно надавливайте на поршень до тех пор, пока шприц не будет пустым.

5. Перед тем как извлечь иглу убедитесь, что шприц пустой.

• извлеките иглу под тем же углом, под которым она была введена для выполнения инъекции;
• если Вы заметили кровь, прижмите это место ватным тампоном или марлей;

× не растирайте кожу после инъекции.

6. Положите использованный шприц и колпачок в контейнер, резистентный к проколам, сразу же после инъекции.

• всегда храните этот контейнер в невидимых и недоступных для детей местах;

× не надевайте колпачок обратно на иглу;

× не выбрасывайте использованный шприц вместе с бытовыми отходами;

× не применяйте использованный контейнер, резистентный к проколам, для других целей;

× не выбрасывайте использованный контейнер, резистентный к проколам, вместе с бытовыми отходами, за исключением случаев, когда это разрешается местными правилами. Спросите лечащего врача, как выбрасывать (утилизировать) этот контейнер.

Подготовка и обращение с препаратом

Препараты для парентерального введения должны осматриваться визуально перед введением на предмет наличия видимых частиц и изменения цвета. Если раствор мутный, другого цвета или содержит видимые частицы, его не следует использовать.

После извлечения предварительно заполненной шприц-ручки или предварительно заполненного шприца из холодильника до введения препарата Кевзара их следует оставить на некоторое время для нагревания до комнатной температуры (<25°С).

После извлечения из холодильника препарат Кевзара следует использовать в течение 14 дней, препарат нельзя хранить при температуре выше 25°С.

Предварительно заполненные шприц-ручки или предварительно заполненные шприцы следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от прямых солнечных лучей.

Любое количество неиспользованного препарата или отходы после его использования должны быть утилизированы в соответствии с местными нормативными требованиями.

Препарат Релвар Эллипта предназначен только для ингаляционного применения.

Препарат Релвар Эллипта следует применять 1 раз/сут в одно и то же время, утром или вечером.

После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая.

Бронхиальная астма

Пациент должен быть проинформирован о необходимости регулярного применения препарата Релвар Эллипта даже в случае бессимптомного течения заболевания.

При возникновении симптомов заболевания в период между приемами препарата в качестве неотложной терапии следует применять ингаляционные формы бета₂-агонистов короткого действия.

Врач должен регулярно оценивать состояние пациента, чтобы обеспечить своевременное назначение оптимальной дозы препарата Релвар Эллипта. Доза может быть изменена только по рекомендации врача.

Взрослые и подростки 12 лет и старше

Рекомендуемая доза препарата Релвар Эллипта:

• 1 ингаляция 22 мкг+92 мкг 1 раз/сут

или

• 1 ингаляция 22 мкг+184 мкг 1 раз/сут.

Начальная доза препарата Релвар Эллипта 22 мкг+92 мкг назначается пациентам, которым требуются низкие или средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов, применяемых в комбинации с бета₂-агонистами длительного действия.

Препарат Релвар Эллипта в дозировке 22 мкг+184 мкг следует назначать пациентам, которым требуется более высокая доза ингаляционных ГКС, применяемых в комбинации с бета₂-агонистами длительного действия.

Если препарат Релвар Эллипта в дозировке 22 мкг+92 мкг не обеспечивает адекватного контроля заболевания, рассматривается вопрос об увеличении дозы до 22 мкг+184 мкг, что может улучшить уровень контроля над течением бронхиальной астмы.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Релвар Эллипта у детей младше 12 лет не установлена.

ХОБЛ

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Релвар Эллипта 1 ингаляция 22 мкг+92 мкг 1 раз/сут.

Препарат Релвар Эллипта в дозировке 22 мкг+184 мкг не показан для лечения пациентов с ХОБЛ.

Дети

Препарат по показанию ХОБЛ у детей не применяется.

Особые группы пациентов

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется коррекция дозы препарата.

Пациентам с нарушением функции почек не требуется коррекция дозы препарата.

По данным клинико-фармакологического исследования у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени наблюдается трехкратное возрастание степени системной экспозиции флутиказона фуроата (AUC). Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, у которых риск развития системных нежелательных реакций, вызванных приемом ГКС, более высок. Для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени максимальная доза составляет 22 мкг+92 мкг.

Рекомендации по применению

При первом использовании ингалятора Эллипта нет необходимости в проверке правильности его работы или специальной подготовки ингалятора к эксплуатации. Просто необходимо последовательно соблюдать рекомендации но применению.

Ингалятор Эллипта упакован в контейнер. Не открывайте контейнер до тех пор, пока не будете готовы осуществить ингаляцию лекарственного препарата. Когда будете готовы использовать ингалятор, снимите крышку с контейнера. Контейнер содержит пакетик с осушителем для снижения влажности. Не вскрывайте пакетик, он не предназначен для еды или ингаляций, его следует выбросить.

Когда Вы достаете ингалятор из контейнера, его крышка находится в закрытом положении. Не открывайте ее до тех пор, пока Вы не будете готовы к приему препарата.

В специально отведенном поле "Использовать до" на этикетке ингалятора напишите дату, которая будетсоответствовать дате вскрытия плюс 6 недель. Не следует использовать ингалятор после этой даты.

Ниже приведены пошаговые инструкции использования ингалятора Эллипта:

I. Прочитайте следующую информацию перед использованием

При открытии и закрытии крышки ингалятора Эллипта без приема лекарственного препарата происходит потеря одной дозы. Эта доза остается закрытой внутри ингалятора, но она будет недоступна для приема. Невозможно случайно получить большую дозу или двойную дозу за одну ингаляцию.

Одна доза лекарственного препарата готова к ингаляции после каждого открытия крышки.

Счетчик доз показывает, сколько доз лекарственного препарата осталось в ингаляторе.

Перед началом использования ингалятора счетчик доз показывает число 30.

При каждом открытии крышки количество доз уменьшается на 1.

Когда остается менее 10 доз, половина счетчика становится красной.

После того, как израсходована последняя доза препарата, половина счетчика выделена красным цветом, счетчик показывает цифру 0. Это означает, что ингалятор пуст.

Если Вы откроете крышку после этого, счетчик доз станет полностью красным.

II. Подготовка дозы

Не открывайте крышку, пока Вы не будете готовы к приему препарата. Не встряхивайте ингалятор.

1. Опустите крышку вниз до щелчка.

2. Доза препарата готова к ингаляция, и в подтверждение этого счетчик доз уменьшает число доз на единицу.

3. Если счетчик доз не уменьшил число доз после того, как Вы услышали щелчок, то ингалятор не готов к подаче дозы лекарственного препарата. В этом случае следует обратиться по телефону или адресу, указанному в разделе "За дополнительной информацией обращаться".

4. Никогда не встряхивайте ингалятор.

III. Ингаляция лекарственного препарата

1. Удерживая ингалятор на некотором расстоянии ото рта. сделайте выдох максимальной глубины. Не выдыхайте в ингалятор.

2. Поместите мундштук между губами и плотно обхватите его губами. Не закрывайте пальцами вентиляционное отверстие.

3. Сделайте один глубокий, долгий, равномерный вдох через рот. Задержите дыхание насколько возможно (по крайней мере, на 3—4 сек).

4. Уберите ингалятор изо рта.

5. Медленно и спокойно выдохните.

Вы можете не почувствовать вкус или не ощутить поступление лекарственного препарата даже при правильном использовании ингалятора.

IV. Закрытие ингалятора и полоскание ротовой полости

Если Вы хотите протереть мундштук, используйте сухую салфетку перед закрытием крышки.

1. Поднимите крышку до упора, добившись полного закрытия мундштука.

2. После ингаляции следует прополоскать рот водой. Это снизит вероятность развития таких побочных явлений, как боль в горле и полости рта.

При хранении в холодильнике ингалятор следует выдержать при комнатной температуре не менее часа перед использованием.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата;
• активные серьезные инфекционные заболевания;
• возраст до 18 лет в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью у детей с ревматоидным артритом.

С осторожностью:

• у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией; серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; после контакта с больными туберкулезом; проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам (необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения);
• у пациентов с ВИЧ-инфекцией;
• у пациентов с повышенным риском развития перфорации ЖКТ;
• у пациентов пожилого возраста (в связи с более высокой частотой развития инфекций у данной категории пациентов);

Ограничения по применению препарата в зависимости от возраста пациента приведены в разделе "Режим дозирования".

• пациентам, имеющим в анамнезе тяжелые аллергические реакции на молочный белок или повышенную чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• детям до 12 лет для лечения бронхиальной астмы;
• препарат Релвар Эллипта в дозе 22 мкг+184 мкг/доза не показан для лечения ХОБЛ.

С осторожностью: при приеме симпатомиметиков, включая препарат Релвар Эллипта, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные явления, как аритмия (например, наджелудочковая тахикардия и экстрасистолия). В связи с этим пациентам, страдающим тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний, препарат Релвар Эллипта следует назначать с осторожностью.

Как и другие лекарственные средства, в состав которых входят ГКС, препарат Релвар Эллипта следует с осторожностью назначать пациентам с туберкулезом легких, а также пациентам с хроническими или невылеченными инфекциями.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях, были нейтропения, повышение активности АЛТ, эритема в месте инъекции, инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были инфекции.

Безопасность препарата Кевзара в сочетании с БМАРП оценивалась на основании данных 7 клинических исследований, 2 из которых были плацебо-контролируемыми, с включением 2887 пациентов (выборка для оценки долгосрочной безопасности). Из них 2170 пациентов получали препарат Кевзара не менее 24 недель, 1546 пациентов - не менее 48 недель, 1020 пациентов - не менее 96 недель и 624 пациента - не менее 144 недель.

Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, герпес ротовой полости.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения; часто - тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны обмена веществ: часто - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Местные реакции: часто - эритема и зуд в месте введения препарата.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, распространенность инфекций составила 84.5, 81.0 и 75.1 случаев на 100 пациенто-лет для комбинаций препарата Кевзара в дозе 200 мг и БМАРП, препарата Кевзара в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно. Наиболее частыми инфекциями (от 5% до 7% пациентов) были инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и назофарингит. Частота серьезных инфекций составила 4.3, 3.0 и 3.1 случаев на 100 пациенто-лет для комбинаций препарата Кевзара в дозе 200 мг и БМАРП, Кевзара в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, частота инфекций и серьезных инфекций составила 57.3 и 3.4 случаев на 100 пациенто-лет соответственно. Наиболее частыми серьезными инфекциями были пневмонии и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Были зарегистрированы случаи оппортунистических инфекций.

Общая частота инфекций и серьезных инфекций в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов, получавших терапию препаратом Кевзара в сочетании с БМАРП.

Перфорация ЖКТ

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, у одного пациента, получавшего препарат Кевзара , развилась перфорация ЖКТ (0.11 случая на 100 пациенто-лет). При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, частота перфораций ЖКТ составила 0.14 случая на 100 пациенто-лет.

Сообщения о перфорации ЖКТ в основном регистрировали как осложнения дивертикулита, включая перфорацию нижних отделов ЖКТ и абсцесс. Большинство пациентов с развившейся перфорацией ЖКТ получали сопутствующую терапию НПВП, ГКС или метотрексатом. Неизвестно, как дополнительно влияют эти препараты на развитие перфорации ЖКТ при одновременном применении с препаратом Кевзара . В популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, о перфорациях ЖКТ не сообщалось.

Реакции гиперчувствительности

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, доля пациентов, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, была выше среди пациентов, получавших препарат Кевзара (0.9% - в группе пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг, 0.5% - в группе пациентов, получавших препарат в дозе 150 мг), чем в группе плацебо (0.2 %).

При оценке долгосрочной безопасности частота отмены препарата Кевзара из-за реакций гиперчувствительности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований. В плацебо-контролируемых исследованиях серьезные нежелательные реакции гиперчувствительности развились у 0.2% пациентов, которые получали препарат Кевзара в дозе 200 мг каждые 2 недели в сочетании с БМАРП, и ни одного случая не было отмечено в группе пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 150 мг каждые 2 недели в сочетании с БМАРП.

Реакции в месте введения препарата

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, реакции в месте введения препарата были зарегистрированы у 9.5%, 8% и 1.4% пациентов, получавших препарат Кевзара в дозах 200 мг, 150 мг и плацебо соответственно. У большинства пациентов реакции в месте введения (включая эритему и зуд) были легкой степени тяжести. В связи с реакциями в месте введения препарат Кевзара был преждевременно отменен у двух пациентов (0.2%).

Отклонения лабораторных показателей

Для того чтобы обеспечить прямое сравнение частоты отклонений лабораторных показателей между группами плацебо и активного лечения, были использованы данные, полученные за период 0-12 недель, поскольку они были получены до того, как пациентов можно было перевести с плацебо на препарат Кевзара .

Количество нейтрофилов. Снижение количества нейтрофилов <1×10⁹/л отмечалось у 6.4% и 3.6% пациентов в группах, принимавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно; в группе плацебо в сочетании с БМАРП данная нежелательная реакция не наблюдалась. Снижение количества нейтрофилов <0.5×10⁹/л отмечалось у 0.8% и 0.6% пациентов в группах, принимавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно. У пациентов со снижением АЧН изменение схемы лечения, например, прерывание терапии препаратом Кевзара или снижение дозы, приводило к увеличению или нормализации АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные инфекции.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию препаратом Кевзара , наблюдения относительно число нейтрофилов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Количество тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов <100×10³/мкл наблюдалось у 1.2% и у 0.6% пациентов в группах, принимавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно; в группе пациентов, получавших плацебо в сочетании с БМАРП, данная нежелательная реакция не наблюдалась.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию препаратом Кевзара , наблюдения относительно количества тромбоцитов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Кровотечений, связанных со снижением количества тромбоцитов, зарегистрировано не было.

Ферменты печени. Изменения показателей печеночных ферментов представлены в таблице 4. У пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз изменение схемы лечения, т.е. прерывание терапии препаратом Кевзара или снижение дозы, приводило к снижению или нормализации активности печеночных трансаминаз. Эти изменения не сопровождались ни клинически значимым повышением концентрации прямого билирубина, ни клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности.

Таблица 4. Частота повышения активности печеночных трансаминаз в контролируемых клинических исследованиях

Липиды. В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, параметры липидного профиля (ЛПНП, ЛПВП и триглицериды) впервые оценивались через 4 недели после начала лечения комбинацией препарата Кевзара и БМАРП. На 4-й неделе терапии среднее значение ЛПНП увеличилось на 14 мг/дл, среднее значение триглицеридов - на 23 мг/дл, среднее значение ЛПВП - на 3 мг/дл. После 4-й недели терапии дополнительного повышения этих показателей не наблюдалось. Значимых различий между дозами отмечено не было.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, данные показателей липидного профиля были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Иммуногенность

Как и все белковые лекарственные препараты, препарат Кевзара обладает потенциалом иммуногенности. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, у 4%, 5.6% и 2% пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП, препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП и комбинацию плацебо и БМАРП соответственно, выявлена положительная реакция на антитела к сарилумабу. Положительная реакция на нейтрализующие антитела обнаружена у 1%, 1.6% и 0.2% пациентов, получавших препарат Кевзара в дозах 200 мг, 150 мг и плацебо соответственно.

Данные в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, были сопоставимы с результатами популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП.

Образование антител к сарилумабу может повлиять на его фармакокинетику. Корреляции между образованием антител к сарилумабу и потерей эффективности терапии или развитием нежелательных реакций не наблюдалось.

Определение иммунного ответа во многом зависит от чувствительности и специфичности используемых методов, способа и времени забора образцов, сопутствующей терапии и основного заболевания. По этим причинам сравнение частоты выработки антител к сарилумабу с частотой выработки антител к другим препаратам может быть недостоверным.

Злокачественные новообразования

В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, частота развития злокачественных новообразований у пациентов, получавших либо препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, либо комбинацию плацебо и БМАРП, была одинаковой (1.0 случай на 100 пациенто-лет).

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, наблюдения относительно частоты злокачественных новообразований были сопоставимы с наблюдениями, полученными в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Для определения частоты развития нежелательных реакций, связанных с приемом препарата Релвар Эллипта, использовались данные крупных клинических исследований среди пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой. Программа клинической разработки препарата для лечения бронхиальной астмы включала 7034 пациента, у которых проводилась комплексная оценка нежелательных реакций. В программе клинической разработки препарата для лечения ХОБЛ принимали участие 6237 пациентов, у которых проводилась комплексная оценка нежелательных реакций.

Исключая пневмонию и переломы, профили безопасности препарата у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой были схожи. По данным клинических исследований пневмония и переломы более часто наблюдались у пациентов, страдающих ХОБЛ.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости, согласно классификации ВОЗ определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, грипп, кандидоз полости рта и глотки.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - экстрасистолия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - назофарингит; часто - орофарингеальная боль, синусит, фарингит, ринит, кашель, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, переломы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка.

Данные пострегистрационного наблюдения

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница.

Нарушения психики: редко - тревожность.

Со стороны нервной системы: редко - тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - учащенное сердцебиение, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечный спазм.

Механизм действия

Сарилумаб - человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα) и подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3).

В функциональных исследованиях на человеческих клетках было показано, что сарилумаб способен блокировать сигнальный путь ИЛ-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии ИЛ-6.

ИЛ-6 - плейотропный цитокин, который стимулирует различные клеточные ответы, такие как пролиферация, дифференцировка, выживаемость и апоптоз клеток; активирует высвобождение белков острой фазы воспаления в гепатоцитах, включая С-реактивный белок (СРВ) и сывороточный амилоид А. Повышенный уровень ИЛ-6, выявляемый в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом, играет важную роль как в развитии патологического воспаления, так и в развитии деструкции суставов, которые являются отличительными признаками ревматоидного артрита. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграция и активация Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, приводя к развитию системного воспаления, воспаления синовиальной оболочки суставов и развитию костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. Действие сарилумаба приводит к уменьшению воспаления и сопровождается изменениями лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и повышение концентрации липидов.

Фармакодинамические эффекты

После п/к введения сарилумаба в разовых дозах 150 мг и 200 мг у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня СРБ. Уровень СРБ снижался до нормальных значений уже через 4 дня после начала лечения. У пациентов с ревматоидным артритом после введения разовой дозы сарилумаба АЧН снижалось до минимального значения в течение 3-4 дней, а затем восстанавливалось до исходного уровня. Лечение сарилумабом приводило к снижению уровня фибриногена и сывороточного амилоида А, а также к повышению уровней гемоглобина и альбумина сыворотки крови.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Кевзара были оценены в трех рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях.

Плацебо-контролируемые исследования

В исследовании MOBILITY принимали участие 1197 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию метотрексатом. Пациенты получали препарат Кевзара в дозах 200 мг, 150 мг или плацебо каждые 2 недели одновременно с метотрексатом. В исследовании TARGET принимали участие 546 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию одним или несколькими антагонистами ФНОα или в случае их непереносимости. Пациенты получали препарат Кевзара в дозах 200 мг или 150 мг или плацебо в сочетании с традиционными болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами [тБМАРП] каждые 2 недели.

Клинический ответ

На 24-й неделе терапии в обоих исследованиях у пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 200 мг или 150 мг в сочетании с тБМАРП 1 раз каждые 2 недели частота ответа ACR20, ACR50 и ACR70 была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. В открытой продленной фазе исследования эти результаты сохранялись в течение 3 лет терапии.

В исследовании MOBILITY к 52-й неделе большая часть пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 200 мг или 150 мг 1 раз каждые 2 недели в сочетании с метотрексатом, достигла ремиссии, определяемой по DAS28-CPB < 2.6 (Индексу активности болезни по 28 суставам - С-реактивный белок), по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом.

В исследованиях MOBILITY и TARGET в группе активного лечения более высокая частота ответа по критериям ACR20 по сравнению с группой плацебо наблюдалась уже через 2 недели; результаты сохранялись на протяжении всего исследования.

Результаты исследования MOBILITY через 52 недели терапии были сходны с результатами исследования TARGET через 24 недели.

Рентгенологический ответ

В исследовании MOBILITY эффективность обеих доз препарата Кевзара в сочетании с метотрексатом превосходила эффективность комбинации плацебо и метотрексата в отношении структурных повреждений суставов, оцениваемых по изменению модифицированного счета Шарпа/ван дер Хейде по сравнению с исходным уровнем через 24 и через 52 недели.

Через 52 недели терапии препаратом Кевзара в дозе 200 мг и в дозе 150 мг в сочетании с метотрексатом было отмечено уменьшение прогрессирования структурных повреждений на 91% и 68% соответственно, по сравнению с комбинацией плацебо и метотрексата.

Изменения функционального статуса

В исследованиях MOBILITY и TARGET к 16-й и 12-й неделе неделе терапии соответственно было продемонстрировано более выраженное улучшение функционального статуса по HAQ-DI в группах препарата Кевзара по сравнению с плацебо, которое сохранялось до 52 недели в исследовании MOBILITY.

Исследование с использованием активного препарата в качестве контроля

Исследование MONARCH - 24-недельное рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное исследование, в котором сравнивали монотерапию препаратом Кевзара в дозе 200 мг с монотерапией адалимумабом в дозе 40 мг.

Препарат Кевзара в дозе 200 мг превосходил адалимумаб в дозе 40 мг в отношении снижения активности заболевания и улучшения функционального статуса.

Механизм действия

Вилантерол и флутиказона фуроат относятся к двум различным классам лекарственных препаратов - синтетический глюкокортикоид и селективный бета₂-адреномиметик длительного действия.

Фармакодинамические эффекты

Вилантерола трифенатат относится к классу селективных бета₂-адреномиметиков длительного действия (ДДБА).

Фармакологические эффекты агонистов β₂-адренорецепторов, включая вилантерола трифенатат, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Флутиказона фуроат является синтетическим трехфтористым глюкокортикоидом с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия, позволяющий купировать симптомы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), неизвестен. Глюкокортикоиды продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокины и хемокины, участвующие в процессе воспаления).

Между глюкокортикоидами и ДДБА происходят молекулярные взаимодействия, в результате которых стероидные гормоны активируют ген β₂-адренорецептора, повышая число восприимчивых адренорецепторов. ДДБА связываются с глюкокортикоидным рецептором, обеспечивая его стероидозависимую активацию и стимулируя транслокацию в ядро клетки. Эти синергические взаимодействия приводят к усилению противовоспалительной активности, что было продемонстрировано в экспериментах in vitro и in vivo с различными клетками воспаления, участвующими в патофизиологических процессах развития бронхиальной астмы и ХОБЛ. Результаты клинических исследований с использованием биоптатов дыхательных путей также продемонстрировали синергию глюкокортикоидов и ДДБА, возникающую при назначении этих препаратов пациентам с ХОБЛ в терапевтических дозах.

Фармакокинетика сарилумаба исследовалась у 2186 пациентов с ревматоидным артритом, из которых 751 пациент получал препарат Кевзара в дозе 150 мг и 891 пациент - в дозе 200 мг п/к 1 раз каждые 2 недели в течение до 52 недель. Медиана максимальной концентрации достигалась через 2-4 дня после введения препарата.

Всасывание

В равновесном состоянии концентрация сарилумаба в интервалах между введениями, которая измерялась с помощью AUC, увеличивалась в 2 раза при повышении дозы со 150 мг до 200 мг при введении 1 раз каждые 2 недели. Равновесное состояние достигалось через 12-16 недель с 2-3-кратным накоплением по сравнению с концентрацией после введения разовой дозы. При введении в дозе дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, C_min и С_max сарилумаба составили 210±115 мг×сут/л, 6.95±7.6 мг/л и 20.4±8.27 мг/л соответственно.

При введении в дозе 200 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, C_min и С_max сарилумаба составили 396±194 мг×сут/л, 16.7±13.5 мг/л и 35.4±13.9 мг/л соответственно.

Распределение

У пациентов с ревматоидным артритом кажущийся V_d в равновесном состоянии составил 8.3 л.

У пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась более чем дозозависимое увеличение фармакокинетической экспозиции. В равновесном состоянии концентрация в перерывах между введениями препарата измерялась AUC, которая увеличивалась примерно в 2 раза с повышением дозы в 1.33 раза от 150 до 200 мг при введении препарата 1 раз каждые 2 недели.

Метаболизм

Метаболизм сарилумаба не изучен. Предполагается, что сарилумаб, как и другие моноклональные антитела, распадается на небольшие пептиды и аминокислоты через катаболизм таким же образом, как и эндогенный иммуноглобулин (IgG).

Симвастатин является субстратом изофермента CYP3A4 и транспортного белка ОАТР1В1. У 17 пациентов с ревматоидным артритом через неделю после разового п/к введения сарилумаба в дозе 200 мг экспозиция симвастатина и симвастатиновой кислоты уменьшилась на 45% и 36 соответственно.

Выведение

Выведение сарилумаба происходит одновременно двумя путями: линейным и нелинейным. При высоких концентрациях выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, в то время как при более низких концентрациях преобладает нелинейное, насыщаемое, опосредованное мишенями, выведение. Эти параллельные пути определяют начальный Т_1/2 от 8 до 10 дней и терминальный Т_1/2, зависящий от концентрации, от 2 до 4 дней.

После достижения равновесного состояния при введении последней дозы сарилумаба 150 мг и 200 мг медиана времени до неопределяемых концентраций, составляет 30 и 49 дней соответственно. Моноклональные антитела не выводятся почками и печенью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Популяционный анализ фармакокинетики у взрослых пациентов с ревматоидным артритом (возраст от 18 до 88 лет; 14% пациентов в возрасте старше 65 лет) показал, что возраст, пол и этническая принадлежность не оказывают значимого влияния на фармакокинетику сарилумаба. У пациентов с массой тела более 100 кг применение сарилумаба в обеих дозах (150 мг и 200 мг) продемонстрировало эффективность; однако пациенты с массой тела более 100 кг получили большую терапевтическую пользу при применении дозы 200 мг.

Каких-либо официальных исследований влияния почечной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось. Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику сарилумаба. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение сарилумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Каких-либо официальных исследований влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составила в среднем 27.3% и 15.2% соответственно. Пероральная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата была низкой, и в среднем составляла <2% и 1.26% соответственно. Принимая во внимание низкую пероральную биодоступность, системное действие вилантерола и флутиказона фуроата после ингаляционного приема в первую очередь обусловлено всасыванием части ингаляционной дозы, поступившей в легкие.

Распределение

После в/в введения вилантерол и флутиказона фуроат активно распределяются в организме, при этом средние V_d в равновесном состоянии составляют 165 л и 661 л соответственно.

Оба вещества - вилантерол и флутиказона фуроат - обладают низкой способностью связываться с эритроцитами. В исследованиях in vitro связывание вилантерола и флутиказона фуроата с белками плазмы человека было высоким и достигало в среднем 93.9% и >99.6% соответственно. Степень связывания с белками плазмы in vitro не уменьшалась у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

Несмотря на то, что вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), при одновременном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата с ингибиторами P-gp изменение системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата считается маловероятным, т.к. оба вещества обладают хорошей абсорбционной способностью.

Метаболизм

На основании данных in vitro экспериментов можно заключить, что основные пути метаболизма вилантерола и флутиказона фуроата в организме человека в первую очередь опосредованы изоферментом CYP3A4.

Вилантерол преимущественно метаболизируется путем О-деалкилирования с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁- и бета₂-адреномиметической активностью.

Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, имеющих значительно более низкую глюкокортикоидную активность.

Было проведено клиническое исследование лекарственных взаимодействий препарата с изоферментом цитохрома CYP3A4 при непрерывном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг+184 мкг/доза) и сильного ингибитора изофермента цитохрома CYP3A4 - кетоконазола (400 мг) на примере здоровых добровольцев. Введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата привело к увеличению средней AUC_(0-24) и средней C_max флутиказона фуроата на 36% и 33% соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было ассоциировано со снижением средней концентрации сывороточного кортизола на 27%, измеренного за период 0-24 ч.

Введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата и кетоконазола привело к увеличению средних значений AUC_(0-t) и C_max вилантерола на 65% и 22% соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета-агонистов системных эффектов в отношении ЧСС, содержания калия в крови или корригированного интервала QT (QT_cF).

Выведение

После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека метаболизировался, главным образом с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через ЖКТ, за исключением дозы радиоактивного вещества <1%, выведенной с мочой. T_1/2 из плазмы флутиказона фуроата после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 24 ч.

После перорального приема вилантерол в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые экскретировались с мочой и фекалиями, в соотношении приблизительно 70% и 30% дозы радиоактивного вещества, соответственно. T_1/2 из плазмы вилантерола после ингаляционного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составлял в среднем 2.5 ч.

Особые группы пациентов

В ходе третьей фазы клинических исследований проводился популяционный мета-анализ фармакокинетики вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. В рамках популяционного фармакокинетического анализа оценивалось влияние демографических ковариат (возраст, пол, вес, ИМТ, расовая и этническая принадлежность) на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата.

Раса

Пациенты с бронхиальной астмой и ХОБЛ восточноазиатского, японского и юго-восточноазиатского происхождения (12–14% пациентов) имели в среднем более высокие показатели AUC_(0–24) (выше не более чем на 53%) в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этих популяциях не обнаружено признаков более высокой системной экспозиции, связанной с более выраженным влиянием на экскрецию кортизола с мочой за 24-часовой период. У пациентов, страдающих ХОБЛ, влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры вилантерола не выявлено.

В среднем, по результатам оценки C_max вилантерола была на 220-287% выше, a AUC_(0-24) была сопоставима у пациентов азиатского происхождения по сравнению с показателями у других расовых групп. Тем не менее, более высокая C_max вилантерола не имела клинически значимого влияния на ЧСС.

Дети

Для подростков (12 лет или старше) рекомендации но изменению режима дозирования отсутствуют.

Фармакокинетика комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов младше 12 лет не изучалась. Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у детей младше 12 лет пока не установлена.

Пациенты пожилого возраста

Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата изучалось в третьей фазе клинических исследований, включавших пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой.

У пациентов с бронхиальной астмой, не было обнаружено признаков влияния возраста (12-84 лет) на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата и вилантерола.

Несмотря на увеличение (37%) AUC_(0-24) вилантерола у пациентов с ХОБЛ на протяжении всего наблюдаемого возрастного диапазона от 41 до 84 лет, признаков влияния возраста пациентов на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не выявлено. У пожилого пациента (в возрасте 84 года) с низкой массой тела (35 кг) AUC_(0-24) вилантерола ожидается на 35% выше результата, рассчитанного для популяции (в среднем, пациент с ХОБЛ в возрасте 60 лет и массой тела 70 кг), в то время как C_max вилантерола останется неизмененной. Маловероятно, что эти различия являются клинически релевантными.

Пациенты с нарушением функции почек

По данным клинико-фармакологического исследования для вилантерола и флутиказона фуроата тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин) не приводит к значительному увеличению системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата или к развитию более выраженных системных эффектов глюкокортикостероидов или бета₂-агонистов в сравнении со здоровыми добровольцами. Коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Влияние гемодиализа не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени (согласно классификации цирроза печени по Чайлд-Пью: стадии цирроза А, В или С) наблюдалось увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата (по измеренной AUC_(0–24) до трех раз) в сравнении со здоровыми добровольцами. Повышение системной экспозиции флутиказона фуроата (при назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг+184 мкг/доза) у пациентов с нарушением функции печени средней степени (стадия В по классификации Чайлд-Пью) было ассоциировано со снижением концентрации сывороточного кортизола в среднем на 34% в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (стадия С по классификации Чайлд-Пью), получавших более низкую дозу 11 мкг+92 мкг, не наблюдалось снижения концентрации сывороточного кортизола. Для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени максимальная доза составляет 22 мкг+92 мкг.

После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (стадии А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не отмечалось значительного увеличения системной экспозиции вилантерола (по C_max и AUC).

В сравнении со здоровыми добровольцами пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (принимавших вилантерол в дозе 22 мкг) или тяжелой степени (принимавших вилантерол в дозе 11 мкг) не наблюдалось клинически значимых бета-адренергических системных эффектов (изменение ЧСС или концентрации сывороточного калия), вызванных приемом комбинации вилантерола и флутиказона фуроата.

Пол, масса тела, ИМТ

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных третьей фазы клинических исследований, включавшей 1213 пациентов с бронхиальной астмой (712 женщин) и 1225 пациентов с ХОБЛ (392 женщины), признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не обнаружено.

По данным популяционного анализа фармакокинетики с участием 856 пациентов с бронхиальной астмой (500 женщин) и 1091 пациента с ХОБЛ (340 женщин) признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокинетический профиль вилантерола не обнаружено.

Не требуется коррекции дозы на основании данных о половой принадлежности, массе тела или ИМТ.

Беременность

Данные по применению сарилумаба у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Известно, что моноклональные антитела проникают через плацентарный барьер, при этом большее количество антител проникает через плацентарный барьер в III триместре.

Исследования на животных не дают прямых или косвенных указаний на негативное влияние сарилумаба с точки зрения репродуктивной токсичности. Препарат Кевзара не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Кевзара и в течение 3 месяцев после ее окончания.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли сарилумаб с грудным молоком или подвергается системной абсорбции у новорожденного после грудного вскармливания. Информация относительно влияния сарилумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или продукцию грудного молока отсутствует. Поскольку IgG1 в небольших количествах могут экскретироваться с грудным молоком, следует с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене сарилумаба.

Фертильность

Данные о воздействии сарилумаба на фертильность у людей отсутствуют. Исследования на животных показали отсутствие негативного влияния на фертильность самок и самцов.

Фертильность

Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия вилантерола и флутиказона фуроата на фертильность не обнаружено.

Беременность

Данные о применении препарата во время беременности ограничены.

Применение препарата Релвар Эллипта у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данных об экскреции вилантерола или флутиказона фуроата или их метаболитов в грудное молоко человека недостаточно. Однако другие глюкокортикоиды и бета₂-агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорожденного или ребенка не может быть исключен.

Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка, необходимо решить вопрос либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста (в связи с более высокой частотой развития инфекций у данной категории пациентов).

Серьезные инфекции

В период лечения препаратом Кевзара следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития симптомов и признаков инфекций. Поскольку среди пациентов пожилого возраста частота развития инфекций выше, следует с осторожностью проводить лечение данной категории пациентов.

Препарат Кевзара не следует применять у пациентов с активным течением инфекционного заболевания, включая локализованные инфекции. Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения препарата Кевзара у пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе;
• с ВИЧ-инфекцией;
• с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций;
• после контакта с больными туберкулезом;
• проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам.

Следует прервать лечение препаратом Кевзара , если у пациента отмечается развитие серьезной или оппортунистической инфекции.

Пациенту, у которого в период лечения препаратом Кевзара развилась инфекция, следует незамедлительно провести полное диагностическое обследование, предусмотренное для лиц с ослабленным иммунитетом; затем ему необходимо назначить адекватную антибактериальную терапию с последующим тщательным наблюдением.

У пациентов, получавших иммунодепрессивные препараты для лечения ревматоидного артрита, включая препарат Кевзара , были зарегистрированы серьезные инфекции, иногда с летальным исходом, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и другими оппортунистическими патогенами. Наиболее часто наблюдавшимися серьезными инфекциями при применении препарата Кевзара были пневмония и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Из оппортунистических инфекций при применении препарата Кевзара были зарегистрированы туберкулез, кандидоз и пневмоцистоз. В единичных случаях наблюдались диссеминированные, а не локализованные инфекции у пациентов, часто получающих сопутствующую терапию иммунодепрессивными препаратами, такими как метотрексат или ГКС, что в сочетании с ревматоидным артритом, может предрасполагать к развитию инфекции.

Туберкулез

До начала лечения препаратом Кевзара у пациентов необходимо оценить наличие факторов риска туберкулеза и провести обследование на латентную инфекцию. Пациентам с латентным или активным туберкулезом следует до начала лечения препаратом Кевзара провести стандартную противотуберкулезную терапию. У пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, у которых невозможно подтвердить, проводился ли необходимый курс терапии, и у пациентов с отрицательным результатом анализа на латентный туберкулез, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции, следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала лечения препаратом Кевзара . При решении вопроса о проведении противотуберкулезной терапии целесообразно проконсультироваться с фтизиатром.

Следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов, чей результат обследования на латентный туберкулез до начала терапии был отрицательным.

Реактивация вирусной инфекции

При применении иммунодепрессивных биологических препаратов сообщалось о реактивации вирусных инфекций. В клинических исследованиях препарата Кевзара отмечались случаи опоясывающего герпеса. В клинических исследованиях случаи реактивации вируса гепатита В зарегистрированы не были, однако из исследований были исключены пациенты, имеющие риск реактивации инфекции.

Лабораторные показатели

Количество нейтрофилов. При лечении препаратом Кевзара отмечалась более высокая частота снижения АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные инфекции. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов с АЧН <2×10⁹/л. У пациентов со снижением АЧН <0.5×10⁹/л лечение препаратом Кевзара следует отменить. Следует контролировать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии препаратом Кевзара и далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по изменению дозы на основании значений АЧН представлены в разделе "Режим дозирования". При изменении дозы препарата Кевзара следует ориентироваться на показатели, полученные в конце интервала между введениями препарата.

Количество тромбоцитов. В клинических исследованиях при лечении препаратом Кевзара отмечалось снижение количества тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечения. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов с количеством тромбоцитов <150×10³/мкл. При снижении количества тромбоцитов <50×10³/мкл терапию препаратом Кевзара следует отменить. Следует контролировать количество тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии и далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по изменению дозы препарата на основании количества тромбоцитов представлены в разделе "Режим дозирования".

Ферменты печени. При лечении препаратом Кевзара отмечалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов, что в клинических исследованиях носило транзиторный характер и не приводило к появлению каких-либо клинически выраженных симптомов повреждения печени. Увеличение частоты и выраженности повышения активности печеночных ферментов наблюдалось при применении препарата Кевзара в комбинации с потенциально гепатотоксичными препаратами (например, метотрексатом). Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз АЛТ или ACT >1.5×ВГН. При повышении активности АЛТ >5×ВГН терапию препаратом Кевзара следует отменить. Следует контролировать активность АЛТ и ACT через 4-8 недель после начала терапии и далее - каждые 3 месяца. В случае клинической необходимости следует рассмотреть возможность исследования других показателей функции печени, таких как билирубин. Рекомендации по изменению дозы па основании повышения активности печеночных трансаминаз представлены в разделе "Режим дозирования".

Изменение показателей липидного обмена. У пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями концентрации липидов в крови могут быть снижены. Лечение препаратом Кевзара сопровождалось повышением концентраций липидов, таких как холестерин-ЛПНП, холестерин-ЛПВП и/или триглицериды. Необходимо контролировать показатели липидного обмена приблизительно через 4-8 недель после начала терапии препаратом Кевзара , затем - примерно через каждые 6 месяцев. Лечение пациентов осуществляется согласно клиническим руководствам по ведению пациентов с гиперлипидемией.

Перфорация ЖКТ

В клинических исследованиях было зарегистрировано такое нежелательное явление, как перфорация ЖКТ, которая, прежде всего, является осложнением дивертикулита. Следует с осторожностью применять препарат Кевзара у пациентов, имеющих в анамнезе указания на язвы ЖКТ или дивертикулит. Необходимо незамедлительно обращать внимание на появление у пациентов новых абдоминальных симптомов, таких как стойкая боль и повышение температуры.

Злокачественные новообразования

Лечение иммунодепрессивными препаратами может приводить к увеличению риска развития злокачественных новообразований. Влияние терапии препаратом Кевзара на развитие злокачественных новообразований неизвестно, но в клинических исследованиях были зарегистрированы случаи злокачественных новообразований.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, связанных с приемом препарата Кевзара . Наиболее частыми реакциями гиперчувствительности были сыпь в месте введения препарата, кожная сыпь и крапивница. Пациента следует информировать о незамедлительном обращении к врачу в случае появления любых реакций гиперчувствительности. При развитии анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности введение препарата Кевзара следует прекратить немедленно. Препарат Кевзара не назначают пациентам с известной гиперчувствительностью к сарилумабу.

Нарушение функции печени

Пациентам с активными заболеваниями печени или нарушениями функции печени лечение препаратом Кевзара не рекомендуется.

Вакцинация

Следует избегать одновременного применения живых, а также живых аттенуированных вакцин во время лечения препаратом Кевзара , поскольку клиническая безопасность данного взаимодействия не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче возбудителей заболеваний от лиц, вакцинированных живыми вакцинами, пациентам, получающим препарат Кевзара . Перед началом лечения препаратом Кевзара рекомендуется, чтобы все пациенты были вакцинированы в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации. Интервал между вакцинацией живыми вакцинами и началом лечения препаратом Кевзара должен соответствовать действующим рекомендациям по вакцинации в отношении одновременного применения иммунодепрессивных препаратов.

Кардиоваскулярный риск

Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Факторы риска (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) необходимо учитывать в рамках проведения стандартной терапии.

Несовместимость

Ввиду отсутствия исследований на совместимость препарат Кевзара нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Использование в педиатрии

Не следует применять препарат Кевзара у детей и подростков в возрасте до 18 лет (в настоящий момент безопасность и эффективность препарата не установлены).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Кевзара не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Обострения

Препарат Релвар Эллипта не предназначен для купирования острых симптомов бронхиальной астмы или обострения ХОБЛ, в таких случаях требуется назначение бронходилататоров короткого действия. Увеличение частоты приема бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием и необходимости консультации врача.

Пациентам с бронхиальной астмой или ХОБЛ не следует прекращать лечение препаратом Релвар Эллипта без наблюдений врача, т.к. отмена терапии может привести к возобновлению симптомов.

На фоне лечения препаратом Релвар Эллипта могут развиваться нежелательные явления, связанные с течением бронхиальной астмы или обострением заболевания. Пациентам следует рекомендовать продолжить лечение. В случае отсутствия контроля над заболеванием или ухудшения состояния после начала терапии препаратом Релвар Эллипта необходима консультация врача.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при других видах ингаляционной терапии, после приема препарата может развиваться парадоксальный бронхоспазм, сопровождающийся быстрым нарастанием свистящих хрипов. В этом случае показаны неотложное назначение ингаляционного бронходилататора короткого действия и немедленная отмена препарата Релвар Эллипта. Пациент должен быть осмотрен врачом, и ему, при необходимости, может быть назначена альтернативная терапия.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени следует назначать дозу 22 мкг+92 мкг, таким пациентам следует находиться под наблюдением врача для контроля над системными побочными реакциями, связанными с применением ГКС.

Системные эффекты ГКС

При применении ингаляционных ГКС (особенно при длительном приеме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные реакции. Такие побочные реакции развиваются значительно реже, чем при пероральном приеме ГКС. К проявлениям возможного неблагоприятного системного действия относятся: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение минеральной плотности костей, замедление скорости роста у детей и подростков, катаракта и глаукома.

Пневмония

У пациентов с ХОБЛ, получающих препарат Релвар Эллипта, наблюдалось повышение частоты развития пневмонии, а также частоты возникновения тяжелых форм пневмонии, требующих госпитализации пациента. В некоторых случаях клинические эпизоды пневмонии имели летальный исход. Врачам следует помнить о возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, не забывая о том, что клинические признаки такого инфекционного заболевания маскируются симптомами обострения ХОБЛ. Более высокий риск развития пневмонии на фоне приема препарата Релвар Эллипта имеют следующие группы пациентов с ХОБЛ: курящие пациенты, пациенты, ранее перенесшие пневмонию, пациенты с ИМТ <25 кг/м² и пациенты с объемом форсированного выдоха (ОФВ₁) <50% от должных величии. При назначении терапии препаратом Релвар Эллипта следует учитывать вышеуказанные факторы, в случае возникновения пневмонии лечение должно быть пересмотрено.

У пациентов с бронхиальной астмой случаи развития пневмонии наблюдались нечасто. Пациенты с бронхиальной астмой, получавшие препарат Релвар Эллипта в дозировке 22 мкг+184 мкг/доза, возможно, имели более высокий риск развития пневмонии в сравнении с пациентами, получавшими более низкую дозу препарата Релвар Эллипта (22 мкг+92 мкг/доза), или с группой плацебо. Факторы риска не установлены.

В ходе проведения клинических исследований у пациентов, страдающих ХОБЛ, была выявлена низкая частота возникновения переломов костей во всех лечебных группах, но при этом во всех группах, получавших комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата, она была несколько выше (2%), чем в группе, получавших монотерапию вилантеролом 22 мкг (<1%).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Релвар Эллипта на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились. Исходя из данных фармакологии вилантерола или флутиказона фуроата, неблагоприятное влияние препарата на эти виды деятельности не предполагается.

Применение с другими препаратами для лечения ревматоидного артрита

Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию сарилумаба. Не ожидается также влияния сарилумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют.

Одновременное применение препарата Кевзара с ингибиторами янус-киназы (ингибиторами JAK) или другими биологическими БМАРП, такими как антагонисты ФНО, антагонисты рецептора интерлейкина-1 (HJI-1R), анти-СD20 моноклональные антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, не изучалось. Следует избегать одновременного применения препарата Кевзара с биологическими БМАРП.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450

Различные исследования in vitro и ограниченное количество исследований in vivo на человеке показали, что цитокины и модуляторы цитокинов могут влиять на экспрессию и активность специфических изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4) и, таким образом, имеют возможность изменять фармакокинетику одновременно принимаемых препаратов, являющихся субстратами для этих изоферментов. Повышение концентрации ИЛ-6 может снижать активность цитохрома Р450 у пациентов с ревматоидным артритом, и, следовательно, повышать у них концентрацию препаратов, являющихся субстратами цитохрома Р450, по сравнению с пациентами без ревматоидного артрита. Блокада сигнального пути ИЛ-6 антагонистами рецепторов ИЛ-6Rα, такими как сарилумаб, может устранить ингибирующее действие ИЛ-6 и восстановить активность цитохрома Р450, приводя к изменению концентрации лекарственных препаратов.

Изменение влияния ИЛ-6 на изоферменты цитохрома Р450 под действием сарилумаба может быть клинически значимо для субстратов цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном концентраций, для которых доза корректируется индивидуально. После начала применения или отмены препарата Кевзара пациентам, получающим лечение лекарственными препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450, следует проводить мониторинг терапевтического эффекта (например, для варфарина) или концентрации лекарственного препарата (например, для теофиллина) и корректировать дозу лекарственного препарата по мере необходимости.

Следует соблюдать осторожность при начале терапии препаратом Кевзара у пациентов, принимающих препараты, которые являются субстратами изофермента 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4) (например, пероральные контрацептивы или статины), т.к. сарилумаб может устранить ингибирующий эффект ИЛ-6 и восстанавливать активность изофермента CYP3A4, приводя к снижению экспозиции и активности субстратов CYP3A4. Взаимодействие сарилумаба с субстратами других изоферментов CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) не изучалось.

При назначении препарата в терапевтических дозах клинически значимое лекарственное взаимодействие вилантерола пли флутиказона фуроата считается маловероятным вследствие низких плазматических концентраций последних при ингаляционном введении.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или антагонизировать действие бета₂-адреномиметиков. Следует избегать одновременного приема неселективных и селективных бета-блокаторов, исключая случаи, когда их назначение строго необходимо.

Вилантерол и флутиказона фуроат подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени посредством изофермента системы цитохрома CYP3A4. При одновременном назначении препарата с сильными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир) следует соблюдать осторожность, поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций.

Вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами P-gp. По результатам клинико-фармакологического исследования с участием здоровых добровольцев, которым одновременно назначались вилантерол и сильный ингибитор P-gp и умеренный ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4 верапамил, значимого влияния на фармакокинетику вилантерола не выявлено. Клинико-фармакологические исследования совместного назначения специфического ингибитора P-gp и флутиказона фуроата не проводились.

Имеются ограниченные данные по передозировке препарат Кевзара .

Лечение: специфического лечения при передозировке препарата Кевзара не существует. В случае передозировки следует тщательно контролировать состояние пациента, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Симптомы

При проведении клинических исследований не было получено данных о передозировке комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата.

Передозировка препарата Релвар Эллипта может вызывать развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата и характерных для передозировки бета₂-агонистами и ингаляционными ГКС (см. раздел "Особые указания").

Лечение

Специфическое лечение передозировки комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата отсутствует. В случае развития передозировки назначается симптоматическая терапия и, при необходимости, обеспечивается соответствующее наблюдение за больным.

Применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов следует рассматривать только в случаях сильно выраженных эффектов передозировки вилантеролом, которые клинически проявляются невосприимчивостью к поддерживающей терапии. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам, у которых наблюдались эпизоды бронхоспазма в анамнезе.