Кевзара и Тебериф

• в комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита умеренной или высокой степени активности у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) или при их непереносимости.

Препарат Кевзара можно применять в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или при нецелесообразности терапии метотрексатом.

• лечение пациентов с первым эпизодом демиелинизации, в основе которого лежит острый воспалительный процесс, если иные диагнозы были исключены, и если существует высокий риск развития клинически достоверного рассеянного склероза;
• лечение пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, у которых заболевание характеризуется двумя или более обострениями за предшествующие два года.

Эффективность не была продемонстрирована у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в отсутствии обострений.

Лечение препаратом Кевзара должно назначаться и проводиться под контролем специалистов, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита.

Рекомендуемая доза препарата Кевзара составляет 200 мг 1 раз каждые 2 недели.

При развитии нейтропении, тромбоцитопении, повышении активности печеночных ферментов рекомендуется уменьшить дозу с 200 мг 1 раз каждые 2 недели до 150 мг 1 раз каждые 2 недели.

Коррекция дозы

При развитии серьезных инфекций следует прекратить лечение препаратом Кевзара до установления контроля над инфекционным процессом.

Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) менее чем 2×10⁹/л.

Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов со снижением количества тромбоцитов ниже 150×10³/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или при повышении активности печеночных ферментов приведены ниже в таблицах.

Таблица 1. Низкое значение АЧН

Таблица 2. Снижение количества тромбоцитов

Таблица 3. Повышение активности печеночных ферментов

* Верхняя граница нормы.

Пропуск дозы

Если введение препарата Кевзара пропущено, и с момента пропуска введения препарата прошло 3 дня или менее, то следующую дозу необходимо ввести как можно скорее. Следующую очередную дозу вводят в обычное запланированное время.

Если с момента пропуска введения препарата прошло 4 дня или более, то следующую дозу вводят в следующее обычное запланированное время. При этом дозу нельзя удваивать.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Применение препарата Кевзара у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Безопасность и эффективность препарата Кевзара не изучались у пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBV) или вирус гепатита С (HCV).

У пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Не следует применять препарат Кевзара у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность препарата при ревматоидном артрите не установлены).

Способ применения

Препарат Кевзара вводят п/к.

Все содержимое (1.14 мл) предварительно заполненного шприца/предварительно заполненной шприц-ручки следует вводить п/к.

Места инъекций (область живота, наружная поверхность бедра, наружная поверхность плеча) следует чередовать при каждой инъекции.

Не следует вводить препарат в болезненную и поврежденную кожу, в места с кровоподтеками и рубцами.

Пациент может самостоятельно выполнять п/к инъекцию препарата Кевзара , также инъекцию может выполнять лицо, осуществляющее уход за пациентом. Пациент или лицо, осуществляющее уход за пациентом, до начала применения препарата Кевзара должны быть обучены подготовке и введению препарата.

Инструкция по использованию предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек

На рисунке показаны части предварительно заполненной шприц-ручки, содержащей препарат Кевзара .

Устройство представляет собой предварительно заполненную шприц-ручку (в инструкции называемую "шприц-ручка"), содержащую препарат Кевзара в разовых дозах 150 мг и 200 мг. Препарат вводят п/к 1 раз каждые 2 недели.

Перед первой инъекцией следует попросить лечащего врача показать, как правильно использовать шприц-ручку.

Что следует делать:

• перед использованием шприц-ручки внимательно прочитайте все инструкции;
• убедитесь в том, что Вы используете именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• неиспользованные шприц-ручки храните в оригинальной картонной пачке в холодильнике при температуре от 2° до 8°С;
• во время путешествия храните эту картонную пачку в термосумке со льдом;
• перед использованием оставьте шприц-ручку при комнатной температуре не менее чем на 60 мин для того, чтобы она нагрелась;
• используйте шприц-ручку в течение 14 дней после извлечения ее из холодильника или термосумки;
• храните шприц-ручку в невидимых и недоступных для детей местах.

Что не следует делать:

× не используйте шприц-ручку, если она повреждена, ее колпачок потерян или не прикреплен;

× не снимайте колпачок до тех пор, пока Вы не готовы сделать инъекцию;

× не нажимайте на желтый колпачок иглы и не прикасайтесь к нему пальцами;

× не пытайтесь надеть колпачок обратно на шприц-ручку;

× не используйте шприц-ручку повторно;

× не замораживайте и не нагревайте шприц-ручку;

× не храните шприц-ручку при температуре выше 25°С после того, как извлекли ее из холодильника;

× не подвергайте шприц-ручку воздействию прямых солнечных лучей;

× не делайте инъекцию через одежду.

Если у Вас имеются любые дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу или позвоните по номеру телефона компании, указанному в инструкции.

Шаг А. Подготовьтесь к инъекции.

1. На чистой ровной рабочей поверхности разложите все, что Вам понадобится.

• спирт, ватный или марлевый тампон, контейнер, резистентный к проколам;
• возьмите из упаковки одну шприц-ручку, удерживая ее за середину корпуса. Остальные шприц-ручки оставьте в картонной пачке в холодильнике.

2. Посмотрите на этикетку.

• проверьте, что у Вас именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• проверьте дату срока годности (Годен до), она указана на боковой стороне шприц-ручки.

Не используйте шприц-ручку после этой даты.

3. Посмотрите на контрольное окно.

• убедитесь, что жидкость в шприц-ручке прозрачная, от бесцветной до желтоватого цвета;
• если Вы заметили пузырьки воздуха, это нормальное явление;

× не вводите препарат, если жидкость мутная, другого цвета или содержит включения;

× не используйте шприц-ручку, если контрольное окно равномерно желтого цвета.

4. Положите шприц-ручку на ровную поверхность и оставьте ее не менее чем на 60 мин для того, чтобы она нагрелась до комнатной температуры (<25°С).

• использование шприц-ручки комнатной температуры может сделать инъекцию более комфортной;

× не используйте шприц-ручку, если она находилась вне холодильника более 14 дней;

× не нагревайте шприц-ручку; дайте ей нагреться самостоятельно;

× шприц-ручка не должна подвергаться воздействию прямых солнечных лучей.

5. Выберите место инъекции.

• вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка. Если инъекцию препарата делает другой человек, инъекцию также можно сделать в наружную поверхность плеча;
• каждый раз при введении препарата меняйте место инъекции;

× не вводите препарат в места с чувствительной, поврежденной кожей или в места с синяками или шрамами.

6. Подготовьте место инъекции.

• вымойте руки;
• протрите кожу в месте инъекции салфеткой, пропитанной спиртом;

× до введения препарата больше не прикасайтесь к месту инъекции.

Шаг Б. Выполните инъекцию (выполняйте Шаг Б только после завершения Шага А "Подготовьтесь к инъекции").

1. Поверните или потяните оранжевый колпачок.

× не снимайте колпачок с иглы до тех пор, пока не будете готовы выполнить инъекцию;

× не нажимайте на желтый колпачок иглы и не дотрагивайтесь до него пальцами;

× не надевайте оранжевый колпачок обратно.

2. Прижмите желтый колпачок иглы вертикально к коже примерно под углом 90°.

• убедитесь, что Вы видите контрольное окно.

3. Нажмите на кожу шприц-ручкой и удерживайте ее.

• когда начнется введение препарата, Вы услышите щелчок.

4. Продолжайте удерживать шприц-ручку, плотно прижав ее к коже.

• контрольное окно начнет желтеть;
• инъекция продолжается до 15 сек.

5. Вы услышите второй щелчок. Прежде чем удалить шприц-ручку, проверьте, стало ли контрольное окно полностью желтым.

• если Вы не услышали второй щелчок, продолжайте наблюдать за контрольным окном; оно должно стать полностью желтым;
• если контрольное окно не стало полностью желтым, не вводите вторую дозу без консультации лечащего врача.

6. Уберите шприц-ручку от кожи.

• если Вы заметили кровь, прижмите это место ватным тампоном или марлей;

× не растирайте кожу после инъекции.

7. Положите использованную шприц-ручку и колпачок в контейнер, резистентный к проколам, сразу же после инъекции.

• всегда храните этот контейнер в невидимых и недоступных для детей местах;

× не надевайте колпачок обратно;

× не выбрасывайте использованную шприц-ручку вместе с бытовыми отходами;

× не применяйте использованный контейнер, резистентный к проколам, для других целей;

× не выбрасывайте использованный контейнер, резистентный к проколам, вместе с бытовыми отходами, за исключением случаев, когда это разрешается местными правилами. Спросите лечащего врача, как выбрасывать (утилизировать) этот контейнер.

Инструкция по использованию предварительно заполненных одноразовых шприцев

На рисунке показаны части предварительно заполненного шприца, содержащего препарат Кевзара .

Устройство представляет собой предварительно заполненный шприц (в инструкции называемый "шприц"), содержащий препарат Кевзара в разовых дозах 150 мг и 200 мг. Препарат вводят п/к 1 раз каждые 2 недели.

Перед первой инъекцией следует попросить лечащего врача показать, как правильно использовать шприц.

Что следует делать

• перед использованием шприца внимательно прочитайте все инструкции;
• убедитесь в том, что Вы используете именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• неиспользованные шприцы храните в оригинальной картонной пачке в холодильнике при температуре от 2° до 8°С;
• во время путешествия храните эту картонную пачку в термосумке со льдом;
• перед использованием оставьте шприц не менее чем на 30 мин для того, чтобы он нагрелся до комнатной температуры;
• используйте шприц в течение 14 дней после извлечения его из холодильника или термосумки;
• храните шприц в невидимых и недоступных для детей местах.

Что не следует делать

× не используйте шприц, если он поврежден, или если колпачок иглы отсутствует или не прикреплен;

× не снимайте колпачок с иглы до тех пор, пока Вы не готовы сделать инъекцию;

× не прикасайтесь к игле;

× не пытайтесь надеть колпачок обратно на шприц;

× не используйте шприц повторно;

× не замораживайте и не нагревайте шприц;

× не храните шприц при температуре выше 25°С после того, как извлекли его из холодильника;

× не подвергайте шприц воздействию прямых солнечных лучей;

× не делайте инъекцию через одежду.

Если у Вас имеются любые дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу или позвоните по номеру телефона компании, указанному в инструкции.

Шаг А. Подготовьтесь к инъекции.

1. На чистой ровной рабочей поверхности разложите все, что Вам понадобится.

• спирт, ватный или марлевый тампон, контейнер, резистентный к проколам;
• возьмите из упаковки один шприц, удерживая его за середину корпуса;
• остальные шприцы оставьте в картонной пачке в холодильнике.

2. Посмотрите на этикетку.

• проверьте, что у Вас именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, и именно в той дозе, которая Вам рекомендована;
• проверьте срок годности (Годен до);

× не используйте предварительно заполненный шприц после этой даты.

3. Посмотрите на лекарственный препарат.

• убедитесь, что жидкость в шприце прозрачная, от бесцветной до желтоватого цвета;
• если Вы заметили пузырьки воздуха, это нормальное явление;

× не вводите препарат, если жидкость мутная, другого цвета или содержит включения.

4. Положите шприц на ровную поверхность и оставьте его не менее чем на 30 мин для того, чтобы он нагрелся до комнатной температуры (<25°С).

• использование шприца комнатной температуры может сделать инъекцию более комфортной;

× не используйте шприц, если он находился вне холодильника более 14 дней;

× не нагревайте шприц; дайте ему нагреться самостоятельно;

× шприц не должен подвергаться воздействию прямых солнечных лучей.

5. Выберите место инъекции.

• вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка. Если инъекцию препарата делает другой человек, инъекцию также можно сделать в наружную поверхность плеча;
• каждый раз при введении препарата меняйте место инъекции;

× не вводите препарат в места с чувствительной, поврежденной кожей или в места с синяками или шрамами.

6. Подготовьте место инъекции.

• вымойте руки;
• протрите кожу в месте инъекции салфеткой, пропитанной спиртом;

× до введения препарата больше не прикасайтесь к месту инъекции.

Шаг Б. Выполните инъекцию (выполняйте Шаг Б только после завершения Шага А "Подготовьтесь к инъекции").

1. Снимите колпачок с иглы.

• держите шприц за середину корпуса так, чтобы игла была направлена в сторону от Вас;

× не касайтесь поршня руками;

× не пытайтесь удалить пузырьки воздуха из шприца;

× не снимайте колпачок с иглы до тех пор, пока не будете готовы выполнить инъекцию;

× не надевайте колпачок обратно на иглу.

2. Зажмите кожу.

• большим и указательным пальцами слегка зажмите кожу в складку в месте инъекции.

3. Введите иглу в кожную складку под углом 45°.

4. Надавите на поршень.

• медленно надавливайте на поршень до тех пор, пока шприц не будет пустым.

5. Перед тем как извлечь иглу убедитесь, что шприц пустой.

• извлеките иглу под тем же углом, под которым она была введена для выполнения инъекции;
• если Вы заметили кровь, прижмите это место ватным тампоном или марлей;

× не растирайте кожу после инъекции.

6. Положите использованный шприц и колпачок в контейнер, резистентный к проколам, сразу же после инъекции.

• всегда храните этот контейнер в невидимых и недоступных для детей местах;

× не надевайте колпачок обратно на иглу;

× не выбрасывайте использованный шприц вместе с бытовыми отходами;

× не применяйте использованный контейнер, резистентный к проколам, для других целей;

× не выбрасывайте использованный контейнер, резистентный к проколам, вместе с бытовыми отходами, за исключением случаев, когда это разрешается местными правилами. Спросите лечащего врача, как выбрасывать (утилизировать) этот контейнер.

Подготовка и обращение с препаратом

Препараты для парентерального введения должны осматриваться визуально перед введением на предмет наличия видимых частиц и изменения цвета. Если раствор мутный, другого цвета или содержит видимые частицы, его не следует использовать.

После извлечения предварительно заполненной шприц-ручки или предварительно заполненного шприца из холодильника до введения препарата Кевзара их следует оставить на некоторое время для нагревания до комнатной температуры (<25°С).

После извлечения из холодильника препарат Кевзара следует использовать в течение 14 дней, препарат нельзя хранить при температуре выше 25°С.

Предварительно заполненные шприц-ручки или предварительно заполненные шприцы следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от прямых солнечных лучей.

Любое количество неиспользованного препарата или отходы после его использования должны быть утилизированы в соответствии с местными нормативными требованиями.

Препарат вводят п/к. Лечение следует начинать под контролем врача-специалиста, имеющего опыт лечения данного заболевания. Лечение препаратом Тебериф с целью предотвращения развития тахифилаксии и снижения нежелательных реакций рекомендуется начинать с дозы 8.8 мкг и затем в течение 4 недель дозу увеличивать до рекомендуемой дозы согласно приведенной ниже схеме.

При назначении препарата Тебериф в дозе 44 мкг, начиная с 5-й недели вводится 0.5 мл препарата в данной дозировке. Для уменьшения гриппоподобных симптомов, связанных с назначением препарата Тебериф перед введением и в течение 24 ч после каждой инъекции, рекомендуется назначать жаропонижающее средство (антипиретик).

Первый эпизод демиелинизации

Доза интерферона бета-1а для пациентов с первым эпизодом демиелинизации составляет 44 мкг 3 раза в неделю п/к.

Ремиттирующий рассеянный склероз

Взрослым и подросткам старше 16 лет рекомендуемая доза препарата обычно составляет 44 мкг 3 раза в неделю. В дозе 22 мкг 3 раза в неделю препарат Тебериф назначается тем пациентам, которые, по мнению лечащего врача, недостаточно хорошо переносят высокую дозу.

Безопасность и эффективность применения интерферона бета-1а для п/к применения у подростков в возрасте 12-16 лет до сих пор окончательно не установлена. Данные по безопасности, приведенные в разделе "Побочное действие", не дают возможности дать рекомендации по режиму дозирования для этой группы пациентов. Тем не менее, опубликованные данные позволяют предположить, что профиль безопасности интерферона бета-1а у подростков от 12 до 16 лет, получающих п/к инъекции препарата в дозе 22 мкг 3 раза в неделю, аналогичен таковому у взрослых.

Безопасность и эффективность интерферона бета-1а у детей в возрасте до 12 лет не установлена, имеются лишь ограниченные сведения, поэтому препарат Тебериф не следует применять в этой возрастной группе.

Препарат следует применять в одно и то же время (желательно вечером), в определенные дни недели, с интервалом не менее 48 ч.

Препарат Тебериф можно использовать только в том случае, если раствор препарата прозрачен или слегка опалесцирует и, если в нем не содержится посторонних частиц.

В настоящее время нет четких рекомендаций о том, как долго следует проводить лечение. Рекомендуется оценивать состояние пациентов, как минимум, каждые 2 года в течение первых 4 лет лечения препаратом Тебериф , решение о более длительной терапии должно приниматься лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

Информация, которую необходимо довести до пациента

Чтобы применение препарата Тебериф было эффективным и безопасным, следует:

• применять препарат Тебериф только под наблюдением опытного врача;
• для предупреждения некроза необходимо внимательно прочитать инструкцию и следовать ее указаниям. При возникновении реакции в месте инъекции следует проконсультироваться с врачом;
• не следует менять дозы препарата без согласования с врачом;
• не следует прерывать лечение без согласования с врачом;
• необходимо предупредить врача, если имеется непереносимость каких-либо лекарственных препаратов;
• в ходе лечения необходимо сообщать врачу о любых нарушениях состояниях здоровья.

Самостоятельное п/к введение препарата

Поскольку препарат Тебериф выпускается в виде предварительно заполненного шприца для п/к введения, пациент может безопасно его применять в домашних условиях, как самостоятельно, так и при помощи родственников и друзей. Если возможно, первая инъекция должна быть сделана под наблюдением квалифицированного медицинского работника.

Перед применением препарата Тебериф необходимо внимательно прочитать следующую инструкцию:

1. Выбрать удобное время проведения инъекции. Инъекции желательно делать вечером перед сном.
2. Перед введением препарата тщательно вымыть руки водой с мылом.
3. Взять одну контурную ячейковую упаковку с заполненным шприцем из картонной пачки, которая должна храниться в холодильнике, и выдержать ее при комнатной температуре в течение нескольких минут для того, чтобы температура препарата сравнялась с температурой окружающего воздуха.

В случае появления конденсата на поверхности шприца следует подождать еще несколько минут до тех пор, пока конденсат не испарится.

В случае невозможности хранения невскрытого шприца в холодильнике, допустимо однократное хранение в защищенном от света месте не более 30 суток при температуре не выше 25°С. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке.

1. Перед использованием следует осмотреть раствор в шприце. При наличии взвешенных частиц или изменении цвета раствора, или повреждении шприца препарат не следует применять. Если появилась пена, что бывает когда шприц встряхивают или сильно покачивают, следует подождать, пока осядет пена.
2. Выбрать область тела для инъекции. Препарат Тебериф вводится в подкожную жировую клетчатку (жировой слой между кожей и мышечной тканью), поэтому следует выбирать места с рыхлой клетчаткой вдали от мест растяжения кожи, нервов, суставов и сосудов (на рис. 1 и 2 указаны рекомендованные области для инъекций):

• бедра (передняя поверхность бедер кроме паха и колена);
• живот (кроме срединной линии и околопупочной области);
• наружная поверхность плеч;
• ягодицы (верхний наружный квадрант).

Рис. 1. Схема расположения мест инъекций.

Рис. 2. Схема расположения мест инъекций в ягодичную область.

Не следует выбирать для инъекции болезненные точки, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками.

Каждый раз следует выбирать новое место для укола, так можно уменьшить неприятные ощущения и боль на участке кожи в месте инъекции. Внутри каждой инъекционной области есть много точек для укола. Следует постоянно менять точки инъекций внутри конкретной области.

1. Подготовка к инъекции.

Взять подготовленный шприц в рабочую руку. Снять защитный колпачок с иглы.

1. Количество раствора препарата Тебериф , которое нужно ввести при проведении инъекции, зависит от рекомендованной врачом дозы. Не следует хранить излишки препарата, оставшиеся в шприце, для повторного использования.

В зависимости от дозы, которую прописал врач, может потребоваться удалить лишний объем раствора препарата из шприца. В случае такой необходимости следует медленно и аккуратно нажимать на поршень шприца для удаления лишнего количества раствора. Следует давить на поршень до тех пор, пока поршень не дойдет до необходимой метки на этикетке шприца.

1. Следует предварительно продезинфицировать участок кожи, куда будет введен препарат Тебериф . Когда кожа обсохнет, слегка собрать кожу в складку большим и указательным пальцами (рис. 3).
2. Располагая шприц перпендикулярно месту инъекции, ввести иглу в кожу под углом 90° (рис. 4). Рекомендуемая глубина введения иглы составляет 6 мм от поверхности кожи. Глубина подбирается в зависимости от типа телосложения и толщины подкожной жировой клетчатки. Следует вводить препарат, равномерно нажимая на поршень шприца вниз до конца (до его полного опустошения).

Рис. 3.

Рис. 4.

1. Удалить шприц с иглой движением вертикально вверх, сохраняя прежний угол наклона.
2. К месту инъекции можно приложить сухой стерильный ватный шарик. При необходимости можно заклеить пластырем. Не рекомендуется растирать или массировать место инъекции после введения препарата.
3. Использованные шприцы следует выбрасывать только в специально отведенное место, недоступное для детей.
4. Если пациент забыл ввести препарат, необходимо сделать инъекцию немедленно, как только он вспомнит об этом. Следующую инъекцию производят через 48 ч. Не допускается вводить двойную дозу препарата.

Не следует прекращать применение препарата Тебериф без консультации с врачом.

Что делать в случае передозировки препаратом Тебериф

Ни одного случая передозировки до настоящего времени не описано. Однако в случае повышения дозы (увеличения одноразового объема и частоты приема в неделю) пациенту следует немедленно сообщить об этом врачу.

Коррекция режима дозирования

При превышении ВГН содержания АЛТ дозу препарата Тебериф необходимо снизить и постепенно увеличивать после нормализации активности АЛТ.

Временное снижение дозы препарата может потребоваться также при значительной выраженности гриппоподобных симптомов.

Применение у особых групп пациентов

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф пациентам с выраженной печеночной недостаточностью в анамнезе, признаками заболевания печени, признаками злоупотребления алкоголем, уровнем АЛТ в 2.5 раза превышающим ВГН. Терапию следует прекратить при появлении желтухи или других симптомов нарушения функции печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной почечной недостаточностью и миелосупрессией.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата;
• активные серьезные инфекционные заболевания;
• возраст до 18 лет в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью у детей с ревматоидным артритом.

С осторожностью:

• у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией; серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; после контакта с больными туберкулезом; проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам (необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения);
• у пациентов с ВИЧ-инфекцией;
• у пациентов с повышенным риском развития перфорации ЖКТ;
• у пациентов пожилого возраста (в связи с более высокой частотой развития инфекций у данной категории пациентов);

Ограничения по применению препарата в зависимости от возраста пациента приведены в разделе "Режим дозирования".

• повышенная чувствительность к природному или рекомбинантному интерферону бета, к другим компонентам препарата;
• инициация терапии во время беременности;
• тяжелые депрессивные нарушения и/или суицидальные идеи;
• возраст до 12 лет.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях, были нейтропения, повышение активности АЛТ, эритема в месте инъекции, инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были инфекции.

Безопасность препарата Кевзара в сочетании с БМАРП оценивалась на основании данных 7 клинических исследований, 2 из которых были плацебо-контролируемыми, с включением 2887 пациентов (выборка для оценки долгосрочной безопасности). Из них 2170 пациентов получали препарат Кевзара не менее 24 недель, 1546 пациентов - не менее 48 недель, 1020 пациентов - не менее 96 недель и 624 пациента - не менее 144 недель.

Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, герпес ротовой полости.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения; часто - тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны обмена веществ: часто - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Местные реакции: часто - эритема и зуд в месте введения препарата.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, распространенность инфекций составила 84.5, 81.0 и 75.1 случаев на 100 пациенто-лет для комбинаций препарата Кевзара в дозе 200 мг и БМАРП, препарата Кевзара в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно. Наиболее частыми инфекциями (от 5% до 7% пациентов) были инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и назофарингит. Частота серьезных инфекций составила 4.3, 3.0 и 3.1 случаев на 100 пациенто-лет для комбинаций препарата Кевзара в дозе 200 мг и БМАРП, Кевзара в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, частота инфекций и серьезных инфекций составила 57.3 и 3.4 случаев на 100 пациенто-лет соответственно. Наиболее частыми серьезными инфекциями были пневмонии и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Были зарегистрированы случаи оппортунистических инфекций.

Общая частота инфекций и серьезных инфекций в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов, получавших терапию препаратом Кевзара в сочетании с БМАРП.

Перфорация ЖКТ

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, у одного пациента, получавшего препарат Кевзара , развилась перфорация ЖКТ (0.11 случая на 100 пациенто-лет). При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, частота перфораций ЖКТ составила 0.14 случая на 100 пациенто-лет.

Сообщения о перфорации ЖКТ в основном регистрировали как осложнения дивертикулита, включая перфорацию нижних отделов ЖКТ и абсцесс. Большинство пациентов с развившейся перфорацией ЖКТ получали сопутствующую терапию НПВП, ГКС или метотрексатом. Неизвестно, как дополнительно влияют эти препараты на развитие перфорации ЖКТ при одновременном применении с препаратом Кевзара . В популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, о перфорациях ЖКТ не сообщалось.

Реакции гиперчувствительности

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, доля пациентов, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, была выше среди пациентов, получавших препарат Кевзара (0.9% - в группе пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг, 0.5% - в группе пациентов, получавших препарат в дозе 150 мг), чем в группе плацебо (0.2 %).

При оценке долгосрочной безопасности частота отмены препарата Кевзара из-за реакций гиперчувствительности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований. В плацебо-контролируемых исследованиях серьезные нежелательные реакции гиперчувствительности развились у 0.2% пациентов, которые получали препарат Кевзара в дозе 200 мг каждые 2 недели в сочетании с БМАРП, и ни одного случая не было отмечено в группе пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 150 мг каждые 2 недели в сочетании с БМАРП.

Реакции в месте введения препарата

В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, реакции в месте введения препарата были зарегистрированы у 9.5%, 8% и 1.4% пациентов, получавших препарат Кевзара в дозах 200 мг, 150 мг и плацебо соответственно. У большинства пациентов реакции в месте введения (включая эритему и зуд) были легкой степени тяжести. В связи с реакциями в месте введения препарат Кевзара был преждевременно отменен у двух пациентов (0.2%).

Отклонения лабораторных показателей

Для того чтобы обеспечить прямое сравнение частоты отклонений лабораторных показателей между группами плацебо и активного лечения, были использованы данные, полученные за период 0-12 недель, поскольку они были получены до того, как пациентов можно было перевести с плацебо на препарат Кевзара .

Количество нейтрофилов. Снижение количества нейтрофилов <1×10⁹/л отмечалось у 6.4% и 3.6% пациентов в группах, принимавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно; в группе плацебо в сочетании с БМАРП данная нежелательная реакция не наблюдалась. Снижение количества нейтрофилов <0.5×10⁹/л отмечалось у 0.8% и 0.6% пациентов в группах, принимавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно. У пациентов со снижением АЧН изменение схемы лечения, например, прерывание терапии препаратом Кевзара или снижение дозы, приводило к увеличению или нормализации АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные инфекции.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию препаратом Кевзара , наблюдения относительно число нейтрофилов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Количество тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов <100×10³/мкл наблюдалось у 1.2% и у 0.6% пациентов в группах, принимавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно; в группе пациентов, получавших плацебо в сочетании с БМАРП, данная нежелательная реакция не наблюдалась.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию препаратом Кевзара , наблюдения относительно количества тромбоцитов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Кровотечений, связанных со снижением количества тромбоцитов, зарегистрировано не было.

Ферменты печени. Изменения показателей печеночных ферментов представлены в таблице 4. У пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз изменение схемы лечения, т.е. прерывание терапии препаратом Кевзара или снижение дозы, приводило к снижению или нормализации активности печеночных трансаминаз. Эти изменения не сопровождались ни клинически значимым повышением концентрации прямого билирубина, ни клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности.

Таблица 4. Частота повышения активности печеночных трансаминаз в контролируемых клинических исследованиях

Липиды. В популяции пациентов, участвующих в плацебо-контролируемых исследованиях, параметры липидного профиля (ЛПНП, ЛПВП и триглицериды) впервые оценивались через 4 недели после начала лечения комбинацией препарата Кевзара и БМАРП. На 4-й неделе терапии среднее значение ЛПНП увеличилось на 14 мг/дл, среднее значение триглицеридов - на 23 мг/дл, среднее значение ЛПВП - на 3 мг/дл. После 4-й недели терапии дополнительного повышения этих показателей не наблюдалось. Значимых различий между дозами отмечено не было.

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, данные показателей липидного профиля были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Иммуногенность

Как и все белковые лекарственные препараты, препарат Кевзара обладает потенциалом иммуногенности. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, у 4%, 5.6% и 2% пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП, препарат Кевзара в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП и комбинацию плацебо и БМАРП соответственно, выявлена положительная реакция на антитела к сарилумабу. Положительная реакция на нейтрализующие антитела обнаружена у 1%, 1.6% и 0.2% пациентов, получавших препарат Кевзара в дозах 200 мг, 150 мг и плацебо соответственно.

Данные в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, были сопоставимы с результатами популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП.

Образование антител к сарилумабу может повлиять на его фармакокинетику. Корреляции между образованием антител к сарилумабу и потерей эффективности терапии или развитием нежелательных реакций не наблюдалось.

Определение иммунного ответа во многом зависит от чувствительности и специфичности используемых методов, способа и времени забора образцов, сопутствующей терапии и основного заболевания. По этим причинам сравнение частоты выработки антител к сарилумабу с частотой выработки антител к другим препаратам может быть недостоверным.

Злокачественные новообразования

В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, частота развития злокачественных новообразований у пациентов, получавших либо препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, либо комбинацию плацебо и БМАРП, была одинаковой (1.0 случай на 100 пациенто-лет).

При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших препарат Кевзара в монотерапии, наблюдения относительно частоты злокачественных новообразований были сопоставимы с наблюдениями, полученными в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.

Самые частые нежелательные реакции, наблюдающиеся при лечении интерфероном бета-1a, связаны с возникновением гриппоподобного синдрома. Гриппоподобные симптомы бывают особенно выраженными в начале лечения и ослабевают по частоте по мере продолжения лечения. Примерно у 70% пациентов, принимающих интерферон бета-1а, можно ожидать появления типичного гриппоподобного синдрома в первые 6 месяцев после начала лечения. Примерно у 30% пациентов возникают реакции в месте инъекции, преимущественно умеренное раздражение или эритема.

Асимптоматическое повышение лабораторных показателей печеночной функции и снижение количества лейкоцитов также являются частыми. Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационный период (помечены *) у пациентов с рассеянным склерозом.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с их частотой и системно-органным классом. Для обозначения частоты нежелательных реакций используется общепринятая классификация: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании полученных данных).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; редко - тромботическая микроангиопатия, включающая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитико-уремический синдром* (является класс-эффектом интерферонов; см. раздел "Особые указания"), панцитопения*.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции*.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушение функции щитовидной железы, наиболее часто проявляющееся в виде гипо- или гипертиреоза (см. раздел "Особые указания").

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - бессимптомное повышение активности трансаминаз в крови; часто - значительное повышение активности трансаминаз в крови; нечасто - гепатит (с желтухой или без нее)*; редко - печеночная недостаточность*, аутоиммунный гепатит*.

Психические нарушения: часто - депрессия, бессонница; редко - суицидальные попытки (см. раздел "Особые указания").

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судороги* (см. раздел "Особые указания"); частота неизвестна - преходящие неврологические симптомы (гипестезия, мышечные спазмы, парестезия, затруднения при ходьбе, ригидность мышц), которые могут имитировать обострение рассеянного склероза*.

Со стороны органа зрения: нечасто - поражение сосудов сетчатки (т.е. ретинопатия, "ватные пятна" на сетчатке, обструкция артерии или вены сетчатки)*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоэмболия*.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка*; частота неизвестна - артериальная легочная гипертензия (класс-эффект, см. ниже "Артериальная легочная гипертензия").

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, алопеция*; нечасто - крапивница*; редко - отек Квинке*, многоформная эритема*, кожная реакция, напоминающая многоформную эритему*, синдром Стивенса-Джонсона*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия; редко - лекарственная красная волчанка*.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нефротический синдром*, гломерулосклероз* (см. раздел "Особые указания").

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции (например, кровоподтек, припухлость в месте инъекции, отек, покраснение), гриппоподобные симптомы; часто - боль в месте введения, утомляемость, озноб, лихорадка; нечасто - некроз в месте инъекции, припухлость в месте инъекции, абсцесс в месте инъекции, инфицирование места инъекции*, усиление потоотделения*; редко - флегмона в месте инъекции*.

Дети

Отдельные клинические или фармакокинетические исследования для детей и подростков не проводились. Однако опубликованные данные по применению интерферона бета-1а у подростков в возрасте от 12 до 16 лет, получавших интерферон бета-1а в дозе 22 мкг 3 раза в неделю п/к, позволяют предположить, что профиль безопасности препарата Тебериф в этой группе аналогичен таковому у взрослых пациентов.

Класс-эффекты

Применение интерферонов связано с потерей аппетита, головокружениями, беспокойством, аритмией, расширением кровеносных сосудов и учащенным сердцебиением, меноррагией и метроррагией.

В ходе лечения интерфероном бета может происходить усиленное образование антител.

Артериальная легочная гипертензия

На фоне применения препаратов интерферона бета регистрировались случаи артериальной легочной гипертензии. Данные случаи регистрировались на разных этапах лечения, в т.ч. через несколько лет после начала терапии интерфероном бета.

Пациенту необходимо информировать врача о любых перечисленных выше нежелательных реакциях, а также о тех, которые не указаны в данной инструкции. При сохранении нежелательных реакций в течение длительного времени или в случае развития тяжелых нежелательных реакций по усмотрению врача допускается временное снижение дозы препарата или прерывание лечения.

Механизм действия

Сарилумаб - человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα) и подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3).

В функциональных исследованиях на человеческих клетках было показано, что сарилумаб способен блокировать сигнальный путь ИЛ-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии ИЛ-6.

ИЛ-6 - плейотропный цитокин, который стимулирует различные клеточные ответы, такие как пролиферация, дифференцировка, выживаемость и апоптоз клеток; активирует высвобождение белков острой фазы воспаления в гепатоцитах, включая С-реактивный белок (СРВ) и сывороточный амилоид А. Повышенный уровень ИЛ-6, выявляемый в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом, играет важную роль как в развитии патологического воспаления, так и в развитии деструкции суставов, которые являются отличительными признаками ревматоидного артрита. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграция и активация Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, приводя к развитию системного воспаления, воспаления синовиальной оболочки суставов и развитию костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. Действие сарилумаба приводит к уменьшению воспаления и сопровождается изменениями лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и повышение концентрации липидов.

Фармакодинамические эффекты

После п/к введения сарилумаба в разовых дозах 150 мг и 200 мг у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня СРБ. Уровень СРБ снижался до нормальных значений уже через 4 дня после начала лечения. У пациентов с ревматоидным артритом после введения разовой дозы сарилумаба АЧН снижалось до минимального значения в течение 3-4 дней, а затем восстанавливалось до исходного уровня. Лечение сарилумабом приводило к снижению уровня фибриногена и сывороточного амилоида А, а также к повышению уровней гемоглобина и альбумина сыворотки крови.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Кевзара были оценены в трех рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях.

Плацебо-контролируемые исследования

В исследовании MOBILITY принимали участие 1197 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию метотрексатом. Пациенты получали препарат Кевзара в дозах 200 мг, 150 мг или плацебо каждые 2 недели одновременно с метотрексатом. В исследовании TARGET принимали участие 546 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию одним или несколькими антагонистами ФНОα или в случае их непереносимости. Пациенты получали препарат Кевзара в дозах 200 мг или 150 мг или плацебо в сочетании с традиционными болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами [тБМАРП] каждые 2 недели.

Клинический ответ

На 24-й неделе терапии в обоих исследованиях у пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 200 мг или 150 мг в сочетании с тБМАРП 1 раз каждые 2 недели частота ответа ACR20, ACR50 и ACR70 была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. В открытой продленной фазе исследования эти результаты сохранялись в течение 3 лет терапии.

В исследовании MOBILITY к 52-й неделе большая часть пациентов, получавших препарат Кевзара в дозе 200 мг или 150 мг 1 раз каждые 2 недели в сочетании с метотрексатом, достигла ремиссии, определяемой по DAS28-CPB < 2.6 (Индексу активности болезни по 28 суставам - С-реактивный белок), по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом.

В исследованиях MOBILITY и TARGET в группе активного лечения более высокая частота ответа по критериям ACR20 по сравнению с группой плацебо наблюдалась уже через 2 недели; результаты сохранялись на протяжении всего исследования.

Результаты исследования MOBILITY через 52 недели терапии были сходны с результатами исследования TARGET через 24 недели.

Рентгенологический ответ

В исследовании MOBILITY эффективность обеих доз препарата Кевзара в сочетании с метотрексатом превосходила эффективность комбинации плацебо и метотрексата в отношении структурных повреждений суставов, оцениваемых по изменению модифицированного счета Шарпа/ван дер Хейде по сравнению с исходным уровнем через 24 и через 52 недели.

Через 52 недели терапии препаратом Кевзара в дозе 200 мг и в дозе 150 мг в сочетании с метотрексатом было отмечено уменьшение прогрессирования структурных повреждений на 91% и 68% соответственно, по сравнению с комбинацией плацебо и метотрексата.

Изменения функционального статуса

В исследованиях MOBILITY и TARGET к 16-й и 12-й неделе неделе терапии соответственно было продемонстрировано более выраженное улучшение функционального статуса по HAQ-DI в группах препарата Кевзара по сравнению с плацебо, которое сохранялось до 52 недели в исследовании MOBILITY.

Исследование с использованием активного препарата в качестве контроля

Исследование MONARCH - 24-недельное рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное исследование, в котором сравнивали монотерапию препаратом Кевзара в дозе 200 мг с монотерапией адалимумабом в дозе 40 мг.

Препарат Кевзара в дозе 200 мг превосходил адалимумаб в дозе 40 мг в отношении снижения активности заболевания и улучшения функционального статуса.

Интерфероны относятся к группе эндогенных гликопротеинов, обладающих иммуномодулирующими, противовирусными и антипролиферативными свойствами. Белковая структура препарата Тебериф (интерферон бета-1а человеческий рекомбинантный) представляет собой природную аминокислотную последовательность интерферона бета человека, полученную методом генной инженерии с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка и, следовательно, является гликозилированным, как и природный, белком.

Независимо от способа введения, изменения фармакодинамического эффекта связывают с терапией препаратом Тебериф . После однократной дозы внутриклеточная и сывороточная активность 2’,5’-олигоаденилат-синтетазы (2’,5’OAS) и сывороточная концентрация бета-2-микроглобулина и неоптерина повышаются в течение 24 ч и затем в течение 2 дней начинают снижаться. При п/к и в/м введении ответ на введение препарата Тебериф полностью идентичен. После 4 последовательных п/к инъекций, повторяющихся каждые 48 ч, биологический ответ остается повышенным без признаков привыкания.

П/к введение интерферона бета-1а здоровым добровольцам и пациентам с рассеянным склерозом повышает уровень маркеров биологического ответа (активность 2',5'-олигоаденилат-синтетазы, концентрация неоптерина и бета-2-микроглобулина в плазме). Время достижения C_max после однократного п/к введения препарата Тебериф составляет от 24 до 48 ч для неоптерина, бета-2-микроглобулина и 2’,5'OAS, 12 ч для MXI и 24 ч для олигоаденилат-синтетазы 1 (OAS1) и олигоаденилат-синтетазы 2 (OAS2). Подобные пики концентраций для большинства этих маркеров наблюдаются после первого и шестого введений.

Механизм действия препарата Тебериф в организме больных рассеянным склерозом до конца не изучен. Показано, что препарат способствует ограничению повреждений ЦНС (демиелинизация), лежащих в основе заболевания.

Данные клинических исследований

Первый эпизод демиелинизации

В двухлетнем контролируемом клиническом исследовании интерферон бета-1а в рекомендуемой дозе продемонстрировал эффективность при лечении пациентов с первым эпизодом демиелинизации, предположительно в результате рассеянного склероза. У пациентов, включенных в исследование, отмечалось как минимум 2 асимптомных очага на Т2-взвешенных МРТ изображениях размером не менее 3 мм, причем хотя бы один из очагов был овальной формы, перивентрикулярным или инфратенториальным. Другие заболевания, которые могли лучше объяснить симптоматику пациента, чем диагноз рассеянного склероза, были исключены. Было установлено, что интерферон бета-1а 44 мкг при приеме 3 раза в неделю задерживал прогрессирование заболевания у пациентов с первым эпизодом демиелинизации. Снижение риска прогрессирования заболевания составило 52% по сравнению с плацебо. Данные эффективности интерферона бета-1а при приеме 44 мкг 3 раза в неделю приведены ниже.

Ремиттирующий рассеянный склероз

Безопасность и эффективность интерферона бета-1а были оценены у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом при дозах в диапазоне 11-44 мкг (2-12 млн. ME), вводимых п/к 3 раза в неделю. Было показано, что в дозе 44 мкг интерферон бета-1а снижает частоту (30% в течение 2 лет) и тяжесть обострений у пациентов с двумя и более обострениями в течение последних 2 лет и с оценкой от 0 до 5 по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) перед началом лечения. Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации уменьшилась с 39% (плацебо) до 30% и 27% (интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг соответственно). Через 4 года среднее снижение числа обострений составляло 22% и 29% у пациентов, получавших 22 мкг интерферона бета-1а и 44 мкг интерферона бета-1а соответственно, по сравнению с группой пациентов, получавших в течение 2 лет плацебо, а затем - интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг.

В трехгодичном исследовании у пациентов с вторично-прогрессирующим растерянным склерозом (3-6.5 баллов по шкале EDSS) с достоверным прогрессированием инвалидизации в течение предшествующих 2 лет и отсутствием обострений в течение предшествующих 8 нед., интерферон бета-1а не оказывал существенного влияния на инвалидизацию, однако частота обострений снизилась на 30%. При выделении двух групп пациентов (имевших или не имевших обострения заболевания за последние 2 года) в группе "без обострений" не было обнаружено влияния препарата на прогрессирование инвалидизации, тогда как в группе "с обострениями" доля пациентов с прогрессированием в конце исследования снизилась с 70% (плацебо) до 57% (интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг).

Первично-прогрессирующий рассеянный склероз

Действие препарата при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе не изучалось.

Фармакокинетика сарилумаба исследовалась у 2186 пациентов с ревматоидным артритом, из которых 751 пациент получал препарат Кевзара в дозе 150 мг и 891 пациент - в дозе 200 мг п/к 1 раз каждые 2 недели в течение до 52 недель. Медиана максимальной концентрации достигалась через 2-4 дня после введения препарата.

Всасывание

В равновесном состоянии концентрация сарилумаба в интервалах между введениями, которая измерялась с помощью AUC, увеличивалась в 2 раза при повышении дозы со 150 мг до 200 мг при введении 1 раз каждые 2 недели. Равновесное состояние достигалось через 12-16 недель с 2-3-кратным накоплением по сравнению с концентрацией после введения разовой дозы. При введении в дозе дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, C_min и С_max сарилумаба составили 210±115 мг×сут/л, 6.95±7.6 мг/л и 20.4±8.27 мг/л соответственно.

При введении в дозе 200 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, C_min и С_max сарилумаба составили 396±194 мг×сут/л, 16.7±13.5 мг/л и 35.4±13.9 мг/л соответственно.

Распределение

У пациентов с ревматоидным артритом кажущийся V_d в равновесном состоянии составил 8.3 л.

У пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась более чем дозозависимое увеличение фармакокинетической экспозиции. В равновесном состоянии концентрация в перерывах между введениями препарата измерялась AUC, которая увеличивалась примерно в 2 раза с повышением дозы в 1.33 раза от 150 до 200 мг при введении препарата 1 раз каждые 2 недели.

Метаболизм

Метаболизм сарилумаба не изучен. Предполагается, что сарилумаб, как и другие моноклональные антитела, распадается на небольшие пептиды и аминокислоты через катаболизм таким же образом, как и эндогенный иммуноглобулин (IgG).

Симвастатин является субстратом изофермента CYP3A4 и транспортного белка ОАТР1В1. У 17 пациентов с ревматоидным артритом через неделю после разового п/к введения сарилумаба в дозе 200 мг экспозиция симвастатина и симвастатиновой кислоты уменьшилась на 45% и 36 соответственно.

Выведение

Выведение сарилумаба происходит одновременно двумя путями: линейным и нелинейным. При высоких концентрациях выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, в то время как при более низких концентрациях преобладает нелинейное, насыщаемое, опосредованное мишенями, выведение. Эти параллельные пути определяют начальный Т_1/2 от 8 до 10 дней и терминальный Т_1/2, зависящий от концентрации, от 2 до 4 дней.

После достижения равновесного состояния при введении последней дозы сарилумаба 150 мг и 200 мг медиана времени до неопределяемых концентраций, составляет 30 и 49 дней соответственно. Моноклональные антитела не выводятся почками и печенью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Популяционный анализ фармакокинетики у взрослых пациентов с ревматоидным артритом (возраст от 18 до 88 лет; 14% пациентов в возрасте старше 65 лет) показал, что возраст, пол и этническая принадлежность не оказывают значимого влияния на фармакокинетику сарилумаба. У пациентов с массой тела более 100 кг применение сарилумаба в обеих дозах (150 мг и 200 мг) продемонстрировало эффективность; однако пациенты с массой тела более 100 кг получили большую терапевтическую пользу при применении дозы 200 мг.

Каких-либо официальных исследований влияния почечной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось. Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику сарилумаба. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение сарилумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Каких-либо официальных исследований влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось.

Всасывание и распределение

После в/в введения здоровым добровольцам концентрация интерферона бета-1a подвергается резкому экспоненциальному уменьшению, причем уровни препарата в сыворотке крови оказываются пропорциональными дозе.

После повторных п/к инъекций препарата Тебериф в дозе 22 мкг и 44 мкг C_max интерферона бета-1а наблюдаются через 8 ч, но значения сильно варьируют.

Метаболизм и выведение

Интерферон бета-1а подвергается метаболизму и выводится печенью и почками.

После повторных п/к инъекций препарата Тебериф здоровым добровольцам основные фармакокинетические параметры (AUC и C_max) возрастают пропорционально увеличению дозы от 22 мкг до 44 мкг. Т_1/2 составляет от 50 до 60 ч, что коррелирует с процессом кумуляции, наблюдаемым после многократного введения.

Беременность

Данные по применению сарилумаба у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Известно, что моноклональные антитела проникают через плацентарный барьер, при этом большее количество антител проникает через плацентарный барьер в III триместре.

Исследования на животных не дают прямых или косвенных указаний на негативное влияние сарилумаба с точки зрения репродуктивной токсичности. Препарат Кевзара не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Кевзара и в течение 3 месяцев после ее окончания.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли сарилумаб с грудным молоком или подвергается системной абсорбции у новорожденного после грудного вскармливания. Информация относительно влияния сарилумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или продукцию грудного молока отсутствует. Поскольку IgG1 в небольших количествах могут экскретироваться с грудным молоком, следует с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене сарилумаба.

Фертильность

Данные о воздействии сарилумаба на фертильность у людей отсутствуют. Исследования на животных показали отсутствие негативного влияния на фертильность самок и самцов.

Женщины с детородным потенциалом

Женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции. Учитывая потенциальную опасность для плода, пациентки, планирующие беременность или забеременевшие на фоне лечения, должны обязательно сообщить об этом лечащему врачу для решения об отмене препарата. Для пациенток с высокой частотой рецидивов перед началом лечения необходимо сопоставить риск возникновения тяжелого рецидива в случае прекращения приема препарата из-за наступления беременности с возможным повышением вероятности самопроизвольного аборта.

Беременность

Начинать лечение препаратом Тебериф в период беременности противопоказано. Имеющиеся данные указывают на возможное повышение риска самопроизвольного аборта.

Период грудного вскармливания

Данные об экскреции препарата Тебериф с грудным молоком отсутствуют. Учитывая вероятность развития серьезных побочных реакций у новорожденных, следует сделать выбор между отменой препарата Тебериф и прекращением грудного вскармливания.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста (в связи с более высокой частотой развития инфекций у данной категории пациентов).

Серьезные инфекции

В период лечения препаратом Кевзара следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития симптомов и признаков инфекций. Поскольку среди пациентов пожилого возраста частота развития инфекций выше, следует с осторожностью проводить лечение данной категории пациентов.

Препарат Кевзара не следует применять у пациентов с активным течением инфекционного заболевания, включая локализованные инфекции. Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения препарата Кевзара у пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе;
• с ВИЧ-инфекцией;
• с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций;
• после контакта с больными туберкулезом;
• проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам.

Следует прервать лечение препаратом Кевзара , если у пациента отмечается развитие серьезной или оппортунистической инфекции.

Пациенту, у которого в период лечения препаратом Кевзара развилась инфекция, следует незамедлительно провести полное диагностическое обследование, предусмотренное для лиц с ослабленным иммунитетом; затем ему необходимо назначить адекватную антибактериальную терапию с последующим тщательным наблюдением.

У пациентов, получавших иммунодепрессивные препараты для лечения ревматоидного артрита, включая препарат Кевзара , были зарегистрированы серьезные инфекции, иногда с летальным исходом, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и другими оппортунистическими патогенами. Наиболее часто наблюдавшимися серьезными инфекциями при применении препарата Кевзара были пневмония и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Из оппортунистических инфекций при применении препарата Кевзара были зарегистрированы туберкулез, кандидоз и пневмоцистоз. В единичных случаях наблюдались диссеминированные, а не локализованные инфекции у пациентов, часто получающих сопутствующую терапию иммунодепрессивными препаратами, такими как метотрексат или ГКС, что в сочетании с ревматоидным артритом, может предрасполагать к развитию инфекции.

Туберкулез

До начала лечения препаратом Кевзара у пациентов необходимо оценить наличие факторов риска туберкулеза и провести обследование на латентную инфекцию. Пациентам с латентным или активным туберкулезом следует до начала лечения препаратом Кевзара провести стандартную противотуберкулезную терапию. У пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, у которых невозможно подтвердить, проводился ли необходимый курс терапии, и у пациентов с отрицательным результатом анализа на латентный туберкулез, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции, следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала лечения препаратом Кевзара . При решении вопроса о проведении противотуберкулезной терапии целесообразно проконсультироваться с фтизиатром.

Следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов, чей результат обследования на латентный туберкулез до начала терапии был отрицательным.

Реактивация вирусной инфекции

При применении иммунодепрессивных биологических препаратов сообщалось о реактивации вирусных инфекций. В клинических исследованиях препарата Кевзара отмечались случаи опоясывающего герпеса. В клинических исследованиях случаи реактивации вируса гепатита В зарегистрированы не были, однако из исследований были исключены пациенты, имеющие риск реактивации инфекции.

Лабораторные показатели

Количество нейтрофилов. При лечении препаратом Кевзара отмечалась более высокая частота снижения АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные инфекции. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов с АЧН <2×10⁹/л. У пациентов со снижением АЧН <0.5×10⁹/л лечение препаратом Кевзара следует отменить. Следует контролировать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии препаратом Кевзара и далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по изменению дозы на основании значений АЧН представлены в разделе "Режим дозирования". При изменении дозы препарата Кевзара следует ориентироваться на показатели, полученные в конце интервала между введениями препарата.

Количество тромбоцитов. В клинических исследованиях при лечении препаратом Кевзара отмечалось снижение количества тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечения. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов с количеством тромбоцитов <150×10³/мкл. При снижении количества тромбоцитов <50×10³/мкл терапию препаратом Кевзара следует отменить. Следует контролировать количество тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии и далее - в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по изменению дозы препарата на основании количества тромбоцитов представлены в разделе "Режим дозирования".

Ферменты печени. При лечении препаратом Кевзара отмечалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов, что в клинических исследованиях носило транзиторный характер и не приводило к появлению каких-либо клинически выраженных симптомов повреждения печени. Увеличение частоты и выраженности повышения активности печеночных ферментов наблюдалось при применении препарата Кевзара в комбинации с потенциально гепатотоксичными препаратами (например, метотрексатом). Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзара у пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз АЛТ или ACT >1.5×ВГН. При повышении активности АЛТ >5×ВГН терапию препаратом Кевзара следует отменить. Следует контролировать активность АЛТ и ACT через 4-8 недель после начала терапии и далее - каждые 3 месяца. В случае клинической необходимости следует рассмотреть возможность исследования других показателей функции печени, таких как билирубин. Рекомендации по изменению дозы па основании повышения активности печеночных трансаминаз представлены в разделе "Режим дозирования".

Изменение показателей липидного обмена. У пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями концентрации липидов в крови могут быть снижены. Лечение препаратом Кевзара сопровождалось повышением концентраций липидов, таких как холестерин-ЛПНП, холестерин-ЛПВП и/или триглицериды. Необходимо контролировать показатели липидного обмена приблизительно через 4-8 недель после начала терапии препаратом Кевзара , затем - примерно через каждые 6 месяцев. Лечение пациентов осуществляется согласно клиническим руководствам по ведению пациентов с гиперлипидемией.

Перфорация ЖКТ

В клинических исследованиях было зарегистрировано такое нежелательное явление, как перфорация ЖКТ, которая, прежде всего, является осложнением дивертикулита. Следует с осторожностью применять препарат Кевзара у пациентов, имеющих в анамнезе указания на язвы ЖКТ или дивертикулит. Необходимо незамедлительно обращать внимание на появление у пациентов новых абдоминальных симптомов, таких как стойкая боль и повышение температуры.

Злокачественные новообразования

Лечение иммунодепрессивными препаратами может приводить к увеличению риска развития злокачественных новообразований. Влияние терапии препаратом Кевзара на развитие злокачественных новообразований неизвестно, но в клинических исследованиях были зарегистрированы случаи злокачественных новообразований.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, связанных с приемом препарата Кевзара . Наиболее частыми реакциями гиперчувствительности были сыпь в месте введения препарата, кожная сыпь и крапивница. Пациента следует информировать о незамедлительном обращении к врачу в случае появления любых реакций гиперчувствительности. При развитии анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности введение препарата Кевзара следует прекратить немедленно. Препарат Кевзара не назначают пациентам с известной гиперчувствительностью к сарилумабу.

Нарушение функции печени

Пациентам с активными заболеваниями печени или нарушениями функции печени лечение препаратом Кевзара не рекомендуется.

Вакцинация

Следует избегать одновременного применения живых, а также живых аттенуированных вакцин во время лечения препаратом Кевзара , поскольку клиническая безопасность данного взаимодействия не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче возбудителей заболеваний от лиц, вакцинированных живыми вакцинами, пациентам, получающим препарат Кевзара . Перед началом лечения препаратом Кевзара рекомендуется, чтобы все пациенты были вакцинированы в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации. Интервал между вакцинацией живыми вакцинами и началом лечения препаратом Кевзара должен соответствовать действующим рекомендациям по вакцинации в отношении одновременного применения иммунодепрессивных препаратов.

Кардиоваскулярный риск

Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Факторы риска (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) необходимо учитывать в рамках проведения стандартной терапии.

Несовместимость

Ввиду отсутствия исследований на совместимость препарат Кевзара нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Использование в педиатрии

Не следует применять препарат Кевзара у детей и подростков в возрасте до 18 лет (в настоящий момент безопасность и эффективность препарата не установлены).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Кевзара не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Пациентов следует проинформировать относительно наиболее частых побочных действий, связанных с приемом интерферона бета, включая гриппоподобные симптомы (см. раздел "Побочное действие"), которые бывают особенно выраженными в начале лечения и уменьшаются по частоте и выраженности по мере продолжения лечения.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Имеется информация о случаях тромботической микроангиопатии, которые проявлялись в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры или гемолитико-уремического синдрома, включая случаи с летальным исходом. Такие случаи регистрировались в различные периоды времени, от нескольких недель до нескольких лет после начала лечения интерфероном бета-1а. Рекомендуется проводить мониторинг ранних симптомов, таких как тромбоцитопения, вновь возникающие случаи гипертензии, лихорадка, нарушения со стороны ЦНС (например, спутанное сознание, парез) и снижение почечной функции. Лабораторные данные при предположительном диагнозе ТМА включают снижение числа тромбоцитов, увеличение сывороточной активности ЛДГ, вызванное гемолизом, и обнаружение шизоцитов (фрагменты эритроцитов) в мазке крови. Если наблюдаются клинические признаки ТМА, рекомендуется провести определение содержания тромбоцитов, сывороточной ЛДГ, взять мазок крови и оценить почечную функцию. Если диагноз ТМА подтверждается, требуется немедленное лечение (может потребоваться переливание плазмы) и прекращение лечения интерфероном бета-1а.

Депрессия и суицидальные идеи

Препарат Тебериф должен с осторожностью назначаться пациентам, находящимся или перенесшим депрессивные состояния. Депрессивные и суицидальные состояния с повышенной частотой наблюдаются в группе пациентов, страдающих рассеянным склерозом и принимающих интерферон.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить о любых симптомах депрессии и/или появлении суицидальных идей лечащему врачу. Лечение больных, страдающих депрессией, препаратом Тебериф должно проходить в условиях пристального контроля и предоставления им необходимой помощи. В ряде случаев может встать вопрос о прекращении лечения препаратом.

Судорожный синдром

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе, особенно если течение этого заболевания не полностью контролируется противоэпилептическими препаратами.

Сердечно-сосудистые заболевания

На первых этапах лечения препаратом Тебериф необходимо строгое наблюдение за пациентами, страдающими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как стенокардия, застойная сердечная недостаточность и нарушения ритма. Это наблюдение должно быть направлено на своевременное выявление возможного ухудшения состояния. При заболеваниях сердца гриппоподобные симптомы, связанные с терапией интерфероном бета-1а, могут оказаться серьезной нагрузкой для больных.

Некроз в месте инъекций

Имеются единичные сообщения о некрозе в месте инъекций. Чтобы свести до минимума риск развития некроза, необходимо строгое соблюдение правил асептики при выполнении инъекции и смена места введения после каждой инъекции. Необходимо регулярно оценивать технику самостоятельного введения препарата пациентами, особенно при возникновении реакций в месте инъекций. Если отмечается повреждение кожи с отеком и выделением жидкости в месте инъекции, пациенту необходимо обратиться к врачу прежде, чем продолжать введение препарата. При множественных повреждениях кожи следует отменить препарат до их заживления. При единичном поражении возможно продолжение терапии препаратом Тебериф , при условии, что поражение выражено умеренно.

Нарушение функции печени

В клинических испытаниях продемонстрировано бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз, особенно АЛТ, а у 1-3% пациентов содержание печеночных трансаминаз превышало ВГН более чем в 5 раз. При отсутствии клинической симптоматики необходимо контролировать активность АЛТ в плазме до начала применения интерферона бета-1а, в 1-й, 3-й и 6-й месяцы от его начала, а также периодически в ходе дальнейшего лечения. Необходимо снизить дозу препарата, если активность АЛТ превысит в 5 раз ВГН, и постепенно увеличивать дозу после ее нормализации. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф пациентам с выраженной печеночной недостаточностью в анамнезе, с признаками заболевания печени, с признаками злоупотребления алкоголем, активностью АЛТ в 2.5 раза превышающей ВГН. Терапию препаратом Тебериф необходимо прекратить при появлении желтухи или других клинических симптомов нарушения функции печени.

Тебериф , как и другие интерфероны бета, потенциально может вызывать тяжелое поражение печени, в т.ч. острую печеночную недостаточность. Тяжелые нарушения функции печени главным образом возникают в первые 6 месяцев терапии. Механизм этих состояний неизвестен, специфические факторы риска не выявлены.

Нарушение функции почек и мочевыводящей системы

В ходе лечения интерфероном бета-1а и другими интерферонами бета могут иметь место случаи нефротического синдрома с различными нефропатиями, включая очаговый сегментарный гломерулосклероз (ОСГС), мембранопролиферативный гломерулонефрит и мембранную гломерулопатию. Случаи имели место как в процессе лечения, так и через несколько лет после его завершения. Рекомендуется проводить периодический мониторинг ранних признаков или симптомов (например, отеки, протеинурия или нарушение функции почек) особенно у пациентов с высоким риском возникновения заболеваний почек. Нефротичекий синдром требует немедленного лечения и прекращения приема препарата Тебериф .

Нарушение лабораторных показателей

В дополнение к лабораторным анализам, которые всегда проводятся пациентам с рассеянным склерозом, рекомендуется в 1-й, 3-й и 6-й месяцы с момента начала терапии препаратом Тебериф , а также периодически, при отсутствии клинической симптоматики, в ходе дальнейшего лечения определять общий клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, содержание тромбоцитов, а также проводить биохимическое исследование крови, включая функциональные пробы печени.

Заболевания щитовидной железы

У пациентов, получающих интерферон бета-1а, иногда могут развиваться или усугубляться имеющиеся патологические изменения щитовидной железы. Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы непосредственно до начала лечения и, при выявлении нарушений, каждые 6-12 месяцев с момента его начала. Если до начала лечения функция щитовидной железы в норме, то периодические исследования ее функции не требуются, однако их проведение необходимо при появлении клинических признаков дисфункции щитовидной железы.

Выраженные нарушения функции почек и выраженная миелосупрессия

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной почечной недостаточностью и миелосупрессией.

Нейтрализующие антитела

У пациентов, получающих интерфероны бета, возможно образование нейтрализующих антител. Клинические данные позволяют предположить, что после 24-48 месяцев лечения интерфероном бета-1а в дозе 44 мкг примерно у 13-14% (24% для дозы 22 мкг) пациентов в сыворотке крови появляются нейтрализующие антитела на интерферон бета-1а. Присутствие антител связывают со снижением эффективности лечения, что подтверждается МРТ исследованием и клиническими показателями. Полная клиническая значимость выработки нейтрализующих антител еще недостаточно изучена.

Образование нейтрализующих антител связывают с реакцией на наличие различных форм интерферона бета. Если у пациента недостаточно хороший ответ на терапию препаратом Тебериф , и это связано с устойчивым наличием нейтрализующих антител, врач должен оценить целесообразность продолжения терапии интерфероном. Использование различных методов для обнаружения антител в сыворотке и определения их характеристик ограничивает возможность сравнения иммуногенности различных препаратов.

Другие формы рассеянного склероза

По неамбулаторным пациентам, страдающим рассеянным склерозом, доступны лишь отдельные данные по безопасности и эффективности препарата. Использование интерферона бета-1а у пациентов с первичным прогрессирующим рассеянным склерозом до настоящего времени не изучалось, поэтому препарат не должен применяться при данном заболевании.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочные реакции со стороны ЦНС на проводимую терапию интерферонами (см. "Побочное действие") могут влиять на способность к управлению автомобилем и техникой.

Применение с другими препаратами для лечения ревматоидного артрита

Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию сарилумаба. Не ожидается также влияния сарилумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют.

Одновременное применение препарата Кевзара с ингибиторами янус-киназы (ингибиторами JAK) или другими биологическими БМАРП, такими как антагонисты ФНО, антагонисты рецептора интерлейкина-1 (HJI-1R), анти-СD20 моноклональные антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, не изучалось. Следует избегать одновременного применения препарата Кевзара с биологическими БМАРП.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450

Различные исследования in vitro и ограниченное количество исследований in vivo на человеке показали, что цитокины и модуляторы цитокинов могут влиять на экспрессию и активность специфических изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4) и, таким образом, имеют возможность изменять фармакокинетику одновременно принимаемых препаратов, являющихся субстратами для этих изоферментов. Повышение концентрации ИЛ-6 может снижать активность цитохрома Р450 у пациентов с ревматоидным артритом, и, следовательно, повышать у них концентрацию препаратов, являющихся субстратами цитохрома Р450, по сравнению с пациентами без ревматоидного артрита. Блокада сигнального пути ИЛ-6 антагонистами рецепторов ИЛ-6Rα, такими как сарилумаб, может устранить ингибирующее действие ИЛ-6 и восстановить активность цитохрома Р450, приводя к изменению концентрации лекарственных препаратов.

Изменение влияния ИЛ-6 на изоферменты цитохрома Р450 под действием сарилумаба может быть клинически значимо для субстратов цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном концентраций, для которых доза корректируется индивидуально. После начала применения или отмены препарата Кевзара пациентам, получающим лечение лекарственными препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450, следует проводить мониторинг терапевтического эффекта (например, для варфарина) или концентрации лекарственного препарата (например, для теофиллина) и корректировать дозу лекарственного препарата по мере необходимости.

Следует соблюдать осторожность при начале терапии препаратом Кевзара у пациентов, принимающих препараты, которые являются субстратами изофермента 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4) (например, пероральные контрацептивы или статины), т.к. сарилумаб может устранить ингибирующий эффект ИЛ-6 и восстанавливать активность изофермента CYP3A4, приводя к снижению экспозиции и активности субстратов CYP3A4. Взаимодействие сарилумаба с субстратами других изоферментов CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) не изучалось.

Специально спланированные клинические исследования по изучению взаимодействия интерферона бета-1а с другими лекарственными средствами не проводились. Однако известно, что в организме людей и животных интерфероны снижают активность цитохром-Р450-зависимых ферментов печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф одновременно с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от системы цитохрома Р450 печени, например, с противоэпилептическими средствами и некоторыми антидепрессантами.

Систематическое изучение взаимодействия интерферона бета-1а с кортикостероидами или АКТГ не проводилось. Данные клинических исследований указывают на возможность получения больными рассеянным склерозом интерферона бета-1а и кортикостероидов или АКТГ во время обострений заболевания.

Имеются ограниченные данные по передозировке препарат Кевзара .

Лечение: специфического лечения при передозировке препарата Кевзара не существует. В случае передозировки следует тщательно контролировать состояние пациента, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.