Кемерувир и Цефтриаксон

• инфекционно-воспапительные заболевания, вызываемые чувствительными к цефтриаксону возбудителями: сепсис, менингит, брюшной тиф, сальмонеллез, диссеминированный боррелиоз Лайма (ранние и поздние стадии заболевания);
• инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчных путей и ЖКТ);
• инфекции костей, суставов, мягких тканей, кожи, а также раневые инфекции;
• инфекции у больных с пониженным иммунитетом;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмония), а также инфекции ЛОР-органов;
• урогенитальные инфекции (в т.ч. гонорея, мягкий шанкр, сифилис);
• профилактика инфекций в послеоперационном периоде.

Принимают внутрь. Дарунавир всегда применяют в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг) в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Для пациентов, ранее не получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза даунавира составляет 800 мг 1 раз/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут.

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза дарунавира составляет 600 мг 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут; комбинацию принимают во время еды.

Комбинацию дарунавир/ритонавир необходимо с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Препарат вводят в/м или в/в.

Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет назначают по 1-2 г 1 раз/сут (каждые 24 ч). В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличить до 4 г.

Новорожденным (до 2 недель) назначают по 20-50 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела. При определении дозы не следует делать различия между доношенными и недоношенными детьми.

Грудным детям и детям младшего возраста (с 15 дней до 12 лет) назначают по 20-80 мг/кг массы тела 1 раз/сут.

Детям с массой тела >50 кг назначают дозы, предназначенные для взрослых.

Дозы 50 мг/кг и более для в/в введения следует вводить капельно в течение не менее 30 мин.

Пациентам старческого возраста следует вводить обычные дозы, предназначенные для взрослых, без поправок на возраст.

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. Введение Цефтриаксона следует продолжать больным еще в течение минимум 48-72 ч после нормализации температуры и подтверждения эрадикации возбудителя.

При бактериальном менингите у грудных детей и детей младшего возраста лечение начинают с дозы 100 мг/кг (но не более 4 г) 1 раз/сут. После идентификации возбудителя и определения его чувствительности дозу можно соответственно уменьшить.

При менингококковом менингите наилучшие результаты достигались при продолжительности лечения 4 дня, при менингите, вызванном Haemophilus influenzae, - 6 дней, Streptococcus pneumoniae, - 7 дней.

При боррелиозе Лайма: взрослым и детям старше 12 лет назначают по 50 мг/кг 1 раз в сутки в течение 14 дней; максимальная суточная доза - 2 г.

При гонорее (вызванной штаммами, образующими и необразующими пенициллиназу) - однократно в/м в дозе 250 мг.

С целью профилактики послеоперационных инфекций в зависимости от степени инфекционного риска препарат вводят в дозе 1-2 г однократно за 30-90 мин до начала операции.

При операциях на толстой и прямой кишке - эффективно одновременное (но раздельное) введение Цефтриаксона и одного из 5-нитроимидазолов, например, орнидазола.

У больных с нарушением функции почек нет необходимости уменьшать дозу, если функция печени остается нормальной. В случаях претерминальной почечной недостаточности тяжелой степени с КК<10 мл/мин суточная доза препарата не должна превышать 2 г.

У больных с нарушением функции печени нет необходимости уменьшать дозу, если функция почек остается нормальной.

При сочетании тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию цефтриаксона в плазме и при необходимости корректировать его дозу.

Больным, находящимся на диализе дополнительного введения препарата после диализа не требуется. Следует, однако, контролировать концентрацию цефтриаксона в сыворотке с целью своевременной коррекции дозы, поскольку скорость выведения препарата у этих больных может снижаться.

Правила приготовления и введения растворов

Для в/м введения

Содержимое флакона (1 г) растворяют в 3.6 мл воды для инъекций. После приготовления в 1 мл раствора содержится около 250 мг цефтриаксона. При необходимости можно использовать более разбавленный раствор.

Как и при других в/м инъекциях, Цефтриаксон вводят в относительно крупную мышцу (ягодичную); пробная аспирация помогает избежать непреднамеренного введения в кровеносный сосуд. Рекомендуется вводить не более 1 г препарата в одну мышцу. Для уменьшения боли при в/м инъекциях препарат следует вводить с 1% раствором лидокаина. Нельзя вводить раствор лидокаина в/в.

Для в/в введения

Содержимое флакона (1 г) растворяют в 9.6 мл воды для инъекций. После приготовления в 1 мл раствора содержится около 100 мг цефтриаксона. Раствор вводят медленно в течение 2-4 мин.

Для в/в инфузии

Растворяют 2 г Цефтриаксона в 40 мл стерильной воды для инъекций или одного из инфузионных растворов, не содержащих кальция (0.9 % раствор натрия хлорида, 2.5 %, 5 % или 10 % раствор декстрозы, 5 % раствор левулозы, 6 % раствор декстрана в декстрозе). Раствор вводят в течение 30 мин.

Одновременный прием с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон) - с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, препаратами, содержащими алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дарунавиру.

• повышенная чувствительность к цефалоспоринам, пенициллинам и карбапенемам.

С осторожностью: при неспецифическом язвенном колите, при нарушениях функции печени и почек, при энтерите и колите, связанных с применением антибактериальных препаратов; недоношенным и новорожденным детям с гипербилирубинемией; беременным и в период лактации.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Психические расстройства: необычные сновидения.

Со стороны пищеварительной системы: боли в области живота острый панкреатит, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, острый гепатит

Дерматологические реакции: липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия и липоатрофия), зуд, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, у пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, возможны повышение уровня КФК, миозит; редко - рабдомиолиз.

Со стороны обмена веществ: анорексия, сахарный диабет.

Со стороны иммунной системы: синдром иммунной реактивации.

Со стороны обмена веществ: повышение содержания ТГ, общего холестерина, холестерина ЛПНП, глюкозы, панкреатической липазы, панкреатической амилазы.

Инфекции: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии возможны воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

Общие реакции: астения, усталость.

Аллергические реакции: крапивница, озноб или лихорадка, сыпь, зуд; редко - бронхоспазм, эозинофилия, эритема полиморфная экссудативная (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, метеоризм, абдоминальные боли, нарушение вкуса, стоматит, глоссит, псевдомембранозный энтероколит, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, реже - щелочной фосфатазы или билирубина, холестатическая желтуха), псевдохолелитиаз желчного пузыря (sludge-синдром), дисбактериоз.

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, лейкоцитоз, нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения, тромбоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гипокоагуляция, снижение концентрации плазменных факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), удлинение протромбинового времени, базофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (азотемия, повышение содержания мочевины в крови, гиперкреатининемия, глюкозурия, цилиндрурия, гематурия), олигурия, анурия.

Местные реакции: флебит, болезненность по ходу вены, болезненность и инфильтрат в месте в/м введения.

Прочие: головная боль, головокружение, носовые кровотечения, кандидоз, суперинфекция.

Противовирусное средство, ингибитор протеазы ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1). Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (К_D 4.5 х 10^-12М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы.

Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Цефтриаксон - цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального применения, обладает бактерицидным действием, угнетает синтез клеточной мембраны, in vitro подавляет рост большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Цефтриаксон устойчив в отношении бета-лактамазных ферментов как пенициллиназы, так и цефалоспориназы, продуцируемых большинством грамположительных и грамотрицательных бактерий).

Эффективен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамотрицательные аэробы: Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilusi nfluenzae (в т.ч. штаммы, устойчивые к ампициллину), Haemophilus parainfluenzae, Klebssiella spp. (в т.ч. Klebssiella pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae (в т.ч. штаммы, образующие и необразующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Acinetobacter calcoaceticus.

Ряд штаммов вышеперечисленных микроорганизмов, которые проявляют устойчивость к другим антибиотикам, таким как пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону. Отдельные штаммы Pseudomonas aeruginosa также чувствительны к препарату.

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (в т.ч. штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (стафилококки, устойчивые к метициллину, проявляют устойчивость ко всем цефалоспоринам, включая цефтриаксон), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы A), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В), Streptococcus pneumoniae.

Анаэробы: Bacteroides spp. (в т.ч. некоторые штаммы Bacteroides fragilis), Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Fusobacterium spp. (кроме Fusobacterium mostiferum, Fusobacterium varium), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Примечание: некоторые штаммы многих Bacteroides spp. (например, Bacteroides fragilis), вырабатывающие β-лактамазу, устойчивы к цефтриаксону. Для определения чувствительности микроорганизмов необходимо применять диски, содержащие цефтриаксон, так как показано, что in vitro к классическим цефалоспоринам определенные штаммы патогенов могут быть устойчивы.

Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону как in vitro, так и в опытах на животных. По клиническим данным при первичном и вторичном сифилисе отмечают хорошую эффективность цефтриаксона.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α₁-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α₁-кислым гликопротеином плазмы.

Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени в основном изоферментами CYP3А. Ритонавир ингибирует изоферменты CYP3A в печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5-4.0 ч. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 600 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза/сут). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза/сут). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α₁-кислым гликопротеином) составляет около 95%.

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени ферментной системой P450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано, по меньшей мере, 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

После одного приема ¹⁴С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79.5% и 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41.2% и 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно.

Конечный T_1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения в дозе 150 мг составил 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Всасывание

При в/м введении цефтриаксон хорошо абсорбируется из места введения и достигает высоких концентраций в сыворотке. Биодоступность препарата - 100 %.

Средняя концентрация в плазме достигается через 2-3 ч после инъекции. При повторном в/м или в/в введении в дозах 0.5-2.0 г с интервалом 12-24 ч происходит накопление цефтриаксона в концентрации, которая на 15-36% превышает концентрацию, достигаемую при однократном введении.

Распределение

При введении в дозе от 0.15 до 3.0 г V_d - от 5.78 до 13.5 л .

Цефтриаксон обратимо связывается с белками плазмы крови.

Выведение

При введении в дозе от 0.15 до 3.0 г Т1/2 составляет от 5.8 до 8.7 ч; плазменный клиренс - 0.58 - 1.45 л/ч, почечный клиренс - 0.32 - 0.73 л/ч.

От 33% до 67% препарата выводится в неизменном виде почками, остальная часть экскретируется с желчью в кишечник, где биотрансформируется в неактивный метаболит.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У новорожденных и у детей при воспалении мозговой оболочки цефтриаксон проникает в ликвор, при этом в случае бактериального менингита в среднем 17% от концентрации препарата в плазме диффундирует в спинномозговую жидкость, что примерно в 4 раза больше, чем при асептическом менингите. Через 24 ч после в/в введения цефтриаксона в дозе 50 - 100 мг/кг массы тела концентрации в спинномозговой жидкости превышают 1.4 мг/л. У взрослых больных менингитом через 2-24 ч после введения дозы 50 мг/кг массы тела, концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости во много раз превосходят минимальные подавляющие концентрации для самых распространенных возбудителей менингита.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось. Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли дарунавир с грудным молоком у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности цефтриаксона при беременности не проводилось.

Применение цефтриаксона при беременности и в период лактации возможно в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефтриаксон выделяется с грудным молоком в низких концентрациях.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено тератогенных и эмбриотоксических эффектов цефтриаксона.

У новорожденных с гипербилирубинемией, особенно у недоношенных, возможно применение под строгим врачебным контролем.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, при аллергии на сульфонамиды (т.к. дарунавир содержит сульфонамидную группу).

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении дарунавиром пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Суммарный эффект улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Поэтому дарунавир следует применять только в комбинации со 100 мг ритонавира с целью оптимизации фармакокинетики.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией дарунавир/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

При одновременной тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию препарата в плазме.

У больных, находящихся на гемодиализе, необходимо следить за концентрацией цефтриаксона в плазме, т.к. у них может снижаться скорость его выведения.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, показатели функционального состояния печени и почек.

В редких случаях при УЗИ желчного пузыря отмечаются затемнения, которые исчезают после отмены препарата (даже если это явление сопровождается болями в правом подреберье, рекомендуют продолжение назначения антибиотика и проведение симптоматического лечения).

Во время лечения противопоказано употребление этанола - возможны дисульфирамоподобные эффекты (покраснение лица, спазм в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение артериального давления, тахикардия, одышка).

Несмотря на подробный сбор анамнеза, что является правилом и для других цефалоспориновых антибиотиков, нельзя исключить возможность развития анафилактического шока, который требует немедленной терапии - сначала в/в вводят эпинефрин, затем глюкокортикоиды.

Исследования in vitro показали, что подобно другим цефалоспориновым антибиотикам цефтриаксон способен вытеснять билирубин, связанный с альбумином сыворотки крови. Поэтому у новорожденных с гипербилирубинемией и, особенно, у недоношенных новорожденных, применение цефтриаксона требует еще большей осторожности.

Пожилым и ослабленным больным может потребоваться назначение витамина К.

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.

Дарунавир метаболизируется изоферментами CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Комбинацию дарунавир /ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин).

Рифампицин является сильным индуктором изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта дарунавира.

Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта дарунавира.

В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Поэтому дарунавир необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира.

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 мг) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 53%. В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с дарунавиром независимо от приема небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза/сут), саквинавира (1000 мг 2 раза/сут) и ритонавира (100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и атазанавиром (300 мг 1 раз/сут) показано отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и индинавиром (800 мг 2 раза/сут) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут.

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир маравирок следует назначать в дозе 150 мг 2 раза/сут. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) и маравироком (150 мг 2 раза/сут) концентрация маравирока увеличивалась до 305%. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, флекаинида и пропафенона. Поэтому при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и перечисленных антиаритмиков требуется осторожность и, по возможности, мониторинг их концентраций в плазме крови.

Во всех исследованиях взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и дигоксина в однократной дозе (400 мкг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и определять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с данной комбинацией.

Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и карбамазепином (200 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного применения комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина следует контролировать состояние пациентов в связи с возможностью развития побочных эффектов карбамазепина. Следует контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови и корректировать его дозу в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тразодоном и дезипрамином возможно увеличение концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензию, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир требуется осторожность, следует рассмотреть возможность применения тразодона и дезипрамина в меньших дозах, особенно в случае длительной терапии.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. При совместном применении следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительного седативного действия. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии.

Применение комбинации дарунавир/ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.

При совместном применении нейролептиков с комбинацией дарунавир/ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться. Поэтому при одновременном применении следует снижать дозы антипсихотических препаратов (нейролептиков).

Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и кларитромицином (500 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например будезонида. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, не являющиеся субстратом CYP3A4 (например, беклометазон).

В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с ловастатином, розувастатином или симвастатином из-за повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз/сут). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз/сут. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата.

Применение омепразола (20 мг 1 раз/сут) или ранитидина (150 мг 2 раза/сут) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/ сут) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая это, комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых H₂-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с бета-адреноблокаторами возможно увеличение концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

В исследовании влияния комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Результаты исследования взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир с бупренорфином/налоксоном показано отсутствие влияния комбинации дарунавир/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина – норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации дарунавир/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что C_ss в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% и 14%. При применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

В одном из исследований изучали концентрации силденафила после его приема в однократной дозе 100 мг, а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 и комбинации дарунавир/ритонавир. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов CYP450. При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации дарунавир/ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для комбинации дарунавир/ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении рифабутина в дозе 300 мг 1 раз/сут и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При применении такой комбинации требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз/сут) или сертралином (50 мг 1 раз/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, на основании клинической оценки антидепрессивного действия. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Цефтриаксон, подавляя кишечную флору, препятствует синтезу витамина К.

При одновременном назначении с препаратами, снижающими агрегацию тромбоцитов (НПВП, салицилаты, сульфинпиразон), увеличивается риск развития кровотечений.

При одновременном назначении с антикоагулянтами отмечается усиление действия последних.

Цефтриаксон и аминогликозиды обладают синергизмом в отношении многих грамотрицательных бактерий. Несовместим с этанолом.

НПВП и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов увеличивают вероятность кровотечения.

При одновременном применении с петлевыми диуретиками и другими нефротоксичными лекарственными средствами возрастает риск развития нефротоксического действия.

Фармацевтически несовместим с растворами, содержащими другие антибиотики. Цефтриаксон нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций.

Избыточно высокие концентрации цефтриаксона в плазме не могут быть понижены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Для лечения случаев передозировки рекомендованы симптоматические меры.