Кемоплат и Флоксимар

В монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии при лечении следующих солидных опухолей: герминогенные опухоли женщин и мужчин, рак яичников и яичка, рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак шейки матки (в т.ч. в комбинации с лучевой терапией).

Кроме того, цисплатин обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей: остеосаркома, меланома, нейробластома, рак пищевода.

Взрослым, внутрь, независимо от приема пищи (не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости). Длительность курса лечения зависит от характера и тяжести заболевания и вида возбудителя.

При пневмонии, обострении хронического бронхита, синусите - в первый день 400 мг однократно, далее - по 200 мг/сут в течение 10 дней, пациентам с КК<50 мл/мин - в первый день 400 мг однократно, далее по 200 мг каждые 48 ч.

При инфекции мочевыводящих путей - в первый день 200 мг однократно, далее по 100 мг 1 раз/сут в течение 10-14 дней.

При остром гонорейном уретрите: 200 мг однократно.

При негонококковом уретрите в первый день - 200 мг однократно, далее - по 100 мг 1 раз/сут в течение 6 дней. При лепре - по 200 мг 1 раз/сут в течение 12 недель.

Повышенная чувствительность к цисплатину или другим соединениям, содержащим платину, нарушение функции почек (уровень креатинина в сыворотке более 115 мкмоль/л); выраженное угнетение костномозгового кроветворения, нарушения слуха; беременность, период грудного вскармливания.

Со стороны нервной системы: редко - периферическая невропатия, судороги, лейкоэнцефалопатия (в т.ч. синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии); частота неизвестна - инсульт (геморрагический, ишемический), потеря вкуса, симптом Лермитта (пронизывающая боль, напоминающая удар электрическим током, проходящая вниз по рукам или туловищу при сгибании шеи), миелопатия, вегетативная невропатия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нечеткость зрения, изменение восприятия цветов, особенно в желто-голубой части спектра, приобретенная цветовая слепота, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, корковая слепота, нерегулярная пигментация сетчатки в области желтого пятна.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - односторонний или двусторонний шум в ушах, снижение слуха, особенно в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц); частота неизвестна - глухота.

Со стороны пищеварительной системы: редко - воспаление слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - тошнота, икота, рвота, диарея, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, брадикардия, тахикардия; редко:инфаркт миокарда; очень редко - остановка сердца; частота неизвестна - тромболитическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром), церебральный артериит, феномен Рейно, эмболия легочной артерии.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - нарушение сперматогенеза.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, токсическое повреждение почек (в т.ч. тубулярное), проявляющееся повышением концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови и/или снижением клиренса креатинина.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, миелосупрессия (после применения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга, включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию); нечасто - острый лейкоз; частота неизвестна - кумбс-положительная гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактоидные реакции (покраснение и отек лица, бронхоспазм, свистящие хрипы в легких, тахикардия, снижение АД); очень редко - крапивница, пятнисто-папулезная кожная сыпь.

Инфекционные заболевания: часто - сепсис; частота неизвестна - инфекция (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипонатриемия (может быть обусловлена синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона); нечасто - гипомагниемия; редко - гиперхолестеринемия; очень редко - повышение уровня железа в сыворотке крови; частота неизвестна - повышение активности амилазы в сыворотке крови, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина в плазме крови, гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия.

Прочие: частота неизвестна - алопеция, астения, недомогание, обезвоживание, мышечный спазм, десневая линия платины, экстравазация в месте инъекции (сопровождается локальной токсичностью мягких тканей: покраснение, отек, боль, целлюлит, фиброз, некроз).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боли в области живота, метеоризм, снижение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, сонливость, периферическая паралгезия (аномалия восприятия чувства боли), потливость, черепно-мозговая гипертензия, тревожность, кошмарные сновидения, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, психотические реакции, мигрень, общая слабость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QT, тромбоз церебральных артерий, тахикардия, приливы крови к коже лица, обморок.

Со стороны органов чувств: нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (например, диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны лабораторных показателей: эозинофилия, лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия, гипопротромбинемия, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе).

Дерматологические реакции: зуд, лекарственная лихорадка, точечные кровоизлияния (петехии), узловатая эритема, экссудативная многоформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, мышечные боли, тендовагинит.

Аллергические реакции: отек лица, сосудов или гортани, одышка.

Противоопухолевое средство, содержит платину. Механизм действия подобен действию алкилирующих препаратов и заключается в нарушении функции нитей ДНК и образовании сшивок между ними.

Противомикробное средство, производное фторхинолона, ингибирует бактериальную ДНК-гиразу, деспирализующую участки хромосомных молекул ДНК (необходимо для считывания генетической информации). Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них гираз.

Является бактерицидным противомикробным препаратом широкого спектра действия (прежде всего, в отношении грамотрицательной флоры, в этом плане близок к аминогликозидам). На грамположительные микроорганизмы оказывает бактерицидное действие только в период деления, на грамотрицательные организмы - и в период покоя, поскольку влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки. Предотвращает транскрипцию генетического материала бактерий, необходимого для их нормального метаболизма, что приводит к быстрому снижению способности бактерий к делению. В результате его действия не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например, к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам.

Высоко активен в отношении Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Hafnia, Edwardsiella, Proteus (индол-положительные и индол-отрицательные), Providencia spp., Morganella morganii, Yersinia spp.; Vibrio spp., Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Pasteurella spp., Haemophilus spp., Campylobacter spp., Pseudomonas cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Legionella spp., Neisseria spp., Moraxella, Acinobacter spp., Brucella; Staphylococcus spp., Listeria spp., Corynebacterium spp., Chlamydia spp., Xanthomonas maltophilia. Умеренно активен в отношении Gardnerella spp., Flavobacterium spp., Alcaligenes spp., Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneurnoniae, Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium fortuitum. Считается активным в отношении Enterococcus faecium, Ureaplasma urealyticum, Nocardia asteroides. За некоторыми исключениями, анаэробные микроорганизмы являются умеренно чувствительными (например, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.) или устойчивыми (например, Bacteroides spp.).

Не активен в отношении Treponema pallidum.

Резистентность к спарфлоксацину развивается крайне медленно, поскольку практически не остается персистирующих микроорганизмов и у бактериальных клеток нет ферментов, инактивирующих его. Не отмечено перекрестной резистентности с другими противомикробным препаратам.

В отношении Pseudomonas aeruginosa и других грамотрицательных бацилл по активности уступает ципрофлоксацину. T_1/2 более продолжительный, чем у ципрофлоксацина, поэтому спарфлоксацин можно применять 1 раз/сут. Подобно ципрофлоксацину не взаимодействует с теофиллином (не ингибирует активность микросомальных ферментов печени). По способности вызвать фотосенсибилизацию ближе к ломефлоксацину, чем к другим фторхинолонам. Обладает постантибиотическим эффектом, микроорганизмы не размножаются в течение 0.5-4 ч после исчезновения активного вещества из плазмы.

После быстрой в/в инфузии (15 мин - 1 ч) C_max цисплатина достигается немедленно после введения. При в/в инфузии в течение 6-24 ч концентрация цисплатина в плазме возрастает постепенно, достигая максимума к концу введения. Связывание с белками плазмы (в виде метаболитов) составляет 90%.

Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и в предстательной железе. Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов.

Цисплатин плохо проникает через ГЭБ. T_1/2 в начальной фазе составляет 25-49 мин; в конечной фазе при нормальной выделительной функции почек - 58-73 ч, при анурии - до 240 ч. Выводится почками, 27-43% через 5 дней; платину можно обнаружить в тканях в течение 6 мес после введения.

После приема внутрь абсорбируется около 90%. Абсорбция не изменяется при приеме вместе с пищей и молоком.

Хорошо распределяется в тканях организма (исключая богатую жирами ткань, например, нервную ткань), концентрация в тканях и жидкостях нижних дыхательных путей превышает концентрацию в плазме. Обнаруживается в высоких концентрациях в альвеолярных макрофагах. Терапевтические концентрации достигаются в слюне, желчи, кишечнике, органах брюшной полости и малого таза, почках и мочевыводящих органах, легочной ткани, бронхиальном секрете, костной ткани, мышцах, синовиальной жидкости и суставных хрящах, перитонеальной жидкости, коже. Концентрация в спинномозговой и внутриглазной жидкости - 10% от концентрации в плазме. V_d - 2-3 л/кг, связывание с белками плазмы - около 45%. После приема внутрь в дозе 400 мг C_max в плазме крови достигается через 3-6 ч, содержание в тканях в 2-12 раз выше, чем в плазме. Сывороточная концентрация характеризуется линейной зависимостью от величины принятой дозы. Активность несколько снижается при кислых значениях рН.

Метаболизируется в печени, выводится с калом (30-50%) и мочой (тубулярная фильтрация и канальцевая секреция), из них в неизмененном виде выводится около 10% принятой внутрь дозы. T_1/2 - 16-30 ч, у больных с почечной недостаточностью T_1/2 увеличивается. При ХПН снижается процент выведения почками, но кумуляции активного вещества в организме при КК>20 мл/мин не происходит, поскольку параллельно повышается метаболизм и увеличение выведения через кишечник.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии цисплатином.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цисплатина.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах, схемах и лекарственных формах.

Применение цисплатина должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии цисплатином. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне лечения цисплатином необходим периодический осмотр невролога. При явных симптомах токсического действия на ЦНС терапию цисплатином следует прекратить.

Перед началом терапии следует проводить аудиометрию, и в тех случаях, когда появляются симптомы поражения органа слуха или выявляются клинические нарушения слуха, показана повторная аудиометрия. Ототоксичность может быть более выражена у детей. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозы или отмена терапии.

До начала, в процессе и после лечения цисплатином необходим еженедельный контроль клинического анализа крови, почечных и печеночных функциональных тестов, а также концентрации электролитов в сыворотке крови.

Повторно цисплатин не следует применять до тех пор, пока концентрация креатинина сыворотки крови не снизится до значений <130 мкмоль/л, мочевины <250 мг/л; содержание тромбоцитов в крови не станет >100x10%, лейкоцитов >4,0х10%. Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов в крови, как правило, наблюдается с 18 по 23 день после введения цисплатина. У большинства пациентов эти показатели восстанавливается к 39 дню. После введения цисплатина часто возникают тошнота, рвота, диарея, которые у большинства пациентов проходят через 24 ч. Несильная тошнота и отсутствие аппетита могут продолжаться в течение 7 дней после лечения. Профилактическое применение противорвотных препаратов может уменьшить или предотвратить нежелательные реакции. При интенсивной тошноте и рвоте требуется противорвотная терапия и, если необходимо, восполнение потерь жидкости. При развитии аллергических реакций в виде отека лица, бронхоспазма, тахикардии и снижения АД следует применить эпинефрин, ГКС и антигистаминные препараты.

Уровень диуреза 100 мл/ч и выше способствует снижению нефротоксичности при лечении цисплатином. Рекомендуется регидратация (коллоидные растворы, 2 л в/в) с последующей гидратацией 2500 мл/м в течение 24 ч. При невозможности - форсированный диурез (с использованием, например, маннитола).

В редких случаях при лечении цисплатином и наличии других лейксмогенных факторов развивается острый лейкоз.

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов требуется тщательный контроль МНО.

Противопоказано введение живой аттенуированной вакцины против желтой лихорадки на фоне применения цисплатина в связи с возможным риском развития летальных системных реакций на вакцину. При необходимости следует использовать инактивированную вакцину.

Живые вирусные вакцины рекомендуется использовать не ранее, чем через 3 месяца после окончания лечения цисплатином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

С осторожностью применяют при атеросклерозе сосудов головного мозга, нарушении мозгового кровообращения, эпилептическом синдроме, условиях жизни (профессиональной деятельности), не позволяющих ограничивать инсоляцию, хронической почечной недостаточности.

Следует избегать УФ-облучения в период лечения и в течение 3 дней после его окончания. Во избежание развития кристаллурии, недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

Пища замедляет скорость всасывания.

Не рекомендуется одновременный прием спарфлоксацина с антиаритмическими препаратами классов IА и III, бепридилом, эритромицином, астемизолом, цизапридом, пентамидином, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное или последовательное применение цисплатина с нефротоксическими препаратами (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин В, контрастные вещества) может потенцировать его нефротоксическое действие.

При одновременном или предварительном применении цисплатина и ифосфамида возможно увеличение нефротоксичности последнего и повышение белковой экскреции. Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении такими антигипертензивными препаратами, как фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

При одновременном применении цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.

При одновременном применении петлевые диуретики (фуросемид, клопамид, этакриновая кислота), аминогликозиды, ифосфамид могут усиливать ототоксичность цисплатина.

При одновременном применении цисплатина и гексаметилмеламина и пиридоксина при лечении рака яичников отмечено сокращение продолжительности ремиссии.

У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений. Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и, таким образом, уменьшать эффективность противоэпилептической терапии. В период применения цисплатина начинать лечение фенитоином впервые противопоказано.

Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Поэтому у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон, может возникнуть необходимость коррекции дозы этих препаратов, чтобы контролировать гиперурикемию и приступы подагры.

При взаимодействии цисплатина с алюминием образуется осадок.

В случае введения паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться до 33% и нейротоксичность - усиливаться.

Одновременное применение цисплатина и других препаратов, угнетающих функцию красного костного мозга, или лучевой терапии усиливает миелосупрессивный эффект. Взаимодействие цисплатина и циклоспорина усиливает иммуносупрессивный эффект и может вести к развитию лимфопролиферативных заболеваний.

Цисплатин в комбинации с блеомицином и винбластином может способствовать развитию феномена Рейно.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому в процессе лечения рекомендуется контролировать концентрацию лития.

Хелатирующие вещества, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

Одновременное применение антигистаминных препаратов, фенотиазинов, тиоксантинов может маскировать симптомы ототоксичности (такие как головокружение, звон/шум в ушах).

При одновременном применении НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) повышают риск развития судорог.

Пероральный прием совместно с железосодержащими препаратами, сукральфатом и антацидными препаратами, содержащими магний, алюминий, кальций, цинк, а также соли железа, приводит к снижению всасывания спарфлоксацина.

Метоклопрамид ускоряет абсорбцию спарфлоксацина.

При одновременном применении с циклоспорином отмечается повышение содержания сывороточного креатинина.