Амдоал и Постинор

• шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия;
• биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод;
• дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа при наличии психотических симптомов или без них и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа;
• дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве.

• экстренная (посткоитальная) контрацепция в течение 72 ч после незащищенного полового контакта или в случае ненадежности применяемого метода контрацепции.

Внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза - 10-15 мг 1 раз/сут. Поддерживающая доза - обычно 15 мг/сут. В клинических исследованиях показана эффективность препарата в дозах от 10 до 30 мг/сут.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве

Монотерапия

Рекомендованная начальная доза - 15 мг/сут. Изменение дозы при необходимости производится с интервалом не менее 24 ч. В клинических исследованиях при маниакальных эпизодах продемонстрирована эффективность препарата в дозах 15-30 мг/сут в течение 3-12 недель.

Безопасность доз более 30 мг/сут в клинических исследованиях не оценивалась.

При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа, перенесшими маниакальный или смешанный эпизод, у которых отмечалась стабилизация симптомов на фоне приема препарата Амдоал (15 мг/сут или 30 мг/сут при начальной дозе 30 мг/сут) в течение 6 недель, затем - 6 месяцев и далее - в течение 17 месяцев, установлен благоприятный эффект такой поддерживающей терапии. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа

Рекомендуемая начальная доза - от 10 до 15 мг 1 раз/сут, поддерживающая доза - 15 мг/сут. Доза может быть увеличена до 30 мг/сут в зависимости от клинических показаний. При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа установлен благоприятный эффект поддерживающей терапии арипипразолом в дозе от 10 до 30 мг/сут в качестве дополнения к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Дополнительная терапия при большом депрессивном расстройстве

При дополнении к лечению антидепрессантами рекомендуемая начальная доза - 5 мг/сут. При необходимости и хорошей переносимости терапии суточную дозу можно еженедельно увеличивать на 5 мг до максимальной - не более 15 мг/сут.

При применении препарата Амдоал невозможно достичь рекомендуемой начальной дозы 5 мг/сут. В этом случае следует применять другой лекарственный препарат, содержащий арипипразол в качестве действующего вещества.

Длительность терапии препаратом Амдоал по всем указанным выше показаниям не установлена. Необходимо регулярно проводить обследование пациента на предмет возможности отмены терапии.

Применение у особых групп пациентов

Коррекции дозы при назначении препарата Амдоал пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Коррекции дозы при назначении препарата Амдоал пациентам с печеночной недостаточностью не требуется. Пациентам с печеночной недостаточностью дозу 30 мг/сут следует назначать с осторожностью.

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет обычно не требуется. Однако вследствие повышенной чувствительности у пациентов этой популяции следует учитывать применение более низких начальных доз.

Режим дозирования препарата Амдоал для пациентов обоего пола одинаков.

Режим дозирования препарата Амдоал для курящих и некурящих пациентов одинаков.

Режим дозирования при сопутствующей терапии

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) дозу препарата Амдоал следует уменьшить в 2 раза. При отмене ингибиторов изофермента CYP3A4 дозу препарата Амдоал следует увеличить.

При одновременном применении препарата Амдоал и мощных ингибиторов изофермента CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) дозу арипипразола следует уменьшить в 2 раза. При отмене ингибиторов изофермента CYP2D6 дозу препарата Амдоал следует увеличить.

Арипипразол следует применять без изменения дозирования, если он назначен в качестве дополнительной терапии у пациентов с большим депрессивным расстройством.

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) и CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) дозу арипипразола следует уменьшить на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы). При отмене ингибиторов изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4 дозу арипипразола следует увеличить.

При одновременном применении арипипразола и мощных, умеренных или слабых ингибиторов изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 доза арипипразола может быть первоначально уменьшена на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы), а потом увеличена для достижения оптимального клинического результата.

При назначении арипипразола пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 первоначально дозу следует уменьшить в 2 раза, а затем увеличивать для достижения оптимального клинического результата. При одновременном применении арипипразола и мощного ингибитора изофермента CYP3A4 у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 дозу арипипразола следует уменьшить на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы).

При одновременном применении арипипразола и потенциальных индукторов изофермента CYP3A4 (карбамазепин) дозу арипипразола следует увеличить в 2 раза. При отмене индукторов изофермента CYP3A4 дозу арипипразола следует уменьшить до 10-15 мг.

При невозможности достижения необходимой дозы арипипразола при применении препарата Амдоал следует применять другой лекарственный препарат, содержащий арипипразол в качестве действующего вещества.

Препарат принимают внутрь.

Препарат можно применять в любой период менструального цикла. В случае нерегулярного менструального цикла необходимо предварительно исключить беременность.

Для достижения более надежного контрацептивного эффекта 2 таблетки препарата Постинор необходимо принять как можно скорее, предпочтительно в первые 12 ч (но не позднее 72 ч после незащищенного полового акта). Если в течение 3 ч после приема таблеток произошла рвота, следует принять еще 2 таблетки препарата Постинор .

После приема препарата Постинор до наступления следующей менструации следует применять негормональные методы контрацепции (презерватив, спермицид + шеечный колпачок, диафрагма или контрацептивная губка). Применение левоноргестрела не является противопоказанием для продолжения плановой гормональной контрацепции. Применение препарата при повторном незащищенном половом акте в течение одного менструального цикла не рекомендуется из-за увеличения риска ациклических кровотечений/кровянистых выделений.

Дети и подростки до 16 лет

Применение препарата Постинор в возрасте до 16 лет противопоказано (в связи с ограниченным количеством данных по безопасности и эффективности левоноргестрела в данной возрастной группе).

Пациентки с почечной недостаточностью

Данные о применении левоноргестрела у пациенток с нарушением функции почек отсутствуют.

Пациентки с печеночной недостаточностью

Данные о применении левоноргестрела у пациенток с печеночной недостаточностью отсутствуют. Применение препарата у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано.

• повышенная чувствительность к арипипразолу или другим компонентам препарата;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат Амдоал содержит лактозу).

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС или перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность и нарушение проводимости); цереброваскулярные заболевания и состояния, предрасполагающие к снижению АД (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных лекарственных средств), в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии; эпилепсия; заболевания, при которых возможно развитие судорог; повышенный риск гипертермии (например, при интенсивных физических нагрузках, перегревании, приеме средств с м-холиноблокирующей активностью, при обезвоживании из-за способности антипсихотических средств нарушать терморегуляцию); у пациентов с риском развития аспирационной пневмонии из-за риска нарушения моторной функции пищевода и аспирации; у пациентов с ожирением или сахарным диабетом в семейном анамнезе; высокий риск суицида (психозы, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство); возраст 18-24 года в связи с риском суицидального поведения, беременность.

• повышенная чувствительность к левоноргестрелу и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• возраст до 16 лет (в связи с ограниченным количеством данных по безопасности и эффективности левоноргестрела в данной возрастной группе);
• беременность, в т.ч. предполагаемая;
• грудное вскармливание в течение не менее 8 ч после приема препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Прием препарата Постинор не рекомендуется для женщин с высоким риском внематочной беременности (с наличием внематочной беременности или воспалительных заболеваний маточных труб в анамнезе).

С осторожностью: заболевания печени (легкой и средней степени тяжести) или желчевыводящих путей, желтуха (в т.ч. в анамнезе), тяжелые синдромы мальабсорбции, например, болезнь Крона, наличие наследственной или приобретенной предрасположенности к тромбозам.

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее распространенные нежелательные реакции (НР), зарегистрированные в ходе плацебо-контролируемых исследований, включают акатизию и тошноту, которые отмечали более чем у 3% пациентов, принимавших арипипразол внутрь.

Классификация частоты развития НР, рекомендуемая ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

В пределах каждой группы частоты встречаемости НР перечислены в порядке уменьшения серьезности.

Частота НР в ходе пострегистрационного периода наблюдения не может быть определена, поскольку информация была получена из спонтанных сообщений. Поэтому частота встречаемости данных НР классифицирована как "частота неизвестна".

Описание отдельных НР

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Шизофрения: в длительном 52-недельном контролируемом исследовании у пациентов, получавших арипипразол, отмечалась в целом низкая частота встречаемости (25.8%) ЭПС, включая паркинсонизм, акатизию, дистонию и дискинезию, в сравнении с пациентами, получавшими галоперидол (57.3%). В длительном 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 19% в группе арипипразола и 13.1% в группе плацебо. В другом длительном 26-недельном контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 14.8% в группе арипипразола и 15.1% в группе оланзапина.

Маниакальные эпизоды и биполярное расстройство I типа: в 12-недельном контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 23.5% в группе арипипразола и 53.3% в группе галоперидола. В другом 12-недельном исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 26.6% в группе арипипразола и 17.6% в группе лития. В 26-недельной поддерживающей фазе длительного плацебо-контролируемого исследования частота встречаемости ЭПС составляла 18.2% в группе арипипразола и 15.7% в группе плацебо.

Акатизия

В плацебо-контролируемых исследованиях частота встречаемости акатизии у пациентов с биполярным расстройством составляла 12.1% в группе арипипразола и 3.2% в группе плацебо. У пациентов с шизофренией частота встречаемости акатизии составляла 6.2% в группе арипипразола и 3.0% в группе плацебо.

Дистония

Класс-эффект: в первые дни лечения у чувствительных пациентов могут отмечаться симптомы дистонии, длительных патологических сокращений групп мышц. Симптомы дистонии включают: спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до ощущения стеснения в горле, затруднения глотания, затруднения дыхания и/или протрузии языка. Хотя данные симптомы могут отмечаться при низких дозах, они встречаются чаще и с большей степенью выраженности при применении более высоких доз высокоактивных нейролептиков первого поколения. Отмечается повышенный риск развития острой дистонии у мужчин и пациентов молодого возраста.

Пролактин

В клинических исследованиях применения арипипразола по зарегистрированным показаниям и в ходе пострегистрационного наблюдения отмечалось повышение и снижение концентрации сывороточного пролактина по сравнению с исходными значениями.

Лабораторные показатели

Сравнения арипипразола и плацебо по доле пациентов с потенциально клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных и липидных показателях не выявили клинически значимых различий. Повышение активности КФК в плазме крови, как правило, краткосрочное и бессимптомное, отмечалось у 3.5% пациентов, получавших арипипразол, и у 2.0% пациентов, получавших плацебо.

Патологическое влечение к азартным играм и другие нарушения контроля побуждений

При лечении арипипразолом у пациентов может развиваться патологическое влечение к азартным играм, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание или компульсивный прием пищи (см. раздел "Особые указания").

При применении левоноргестрела наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота.

Возможные на фоне приема левоноргестрела нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, боль в нижних отделах живота; часто - диарея, рвота.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - кровотечение, не связанное с менструацией; часто - задержка менструации более чем на 7 дней, нерегулярные менструальные кровотечения, нагрубание молочных желез.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость.

Характер менструального кровотечения может несколько измениться, однако у большинства женщин следующая менструация начинается в течение 5 дней от предполагаемого срока. Если наступление следующей менструации запаздывает больше чем на 5 дней, следует исключить беременность.

В пострегистрационном периоде применения препарата Постинор сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

Со стороны ЖКТ: очень редко - боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - боль в области таза, дисменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко - отек лица.

Считается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D₂-дофаминовых и 5НТ_1а-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5НТ₂-серотониновых рецепторов.

В экспериментах на животных арипипразол проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности.

Арипипразол обладает высоким сродством in vitro к D₂- и D₃-дофаминовым рецепторам, 5НТ_1а- и 5НТ_2а-серотониновым рецепторам и умеренным сродством к D₄-дофаминовым, 5НТ_2с- и 5НТ₇-серотониновым, α₁-адренорецепторам и гистаминовым Н₁-рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренным сродством к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым рецепторам. Некоторые клинические эффекты арипипразола объясняются взаимодействием с другими типами рецепторами (не дофаминовыми и серотониновыми).

Применение арипипразола внутрь в дозах от 0.5 мг до 30 мг 1 раз/сут у здоровых добровольцев в течение 2 недель приводит к дозозависимому снижению связывания ¹¹C-раклоприда, лиганда D₂-, D₃-дофаминовых рецепторов, с хвостатым ядром и оградой (по данным позитронно-эмиссионной томографии).

Левоноргестрел - синтетический гестаген с контрацептивным действием. Применяется в качестве средства для экстренной контрацепции благодаря выраженным гестагенному и антиэстрогенному эффектам. Основным механизмом действия является ингибирование и/или задержка овуляции в результате подавления пика лютеинизирующего гормона. При рекомендуемом режиме дозирования левоноргестрел подавляет овуляцию и оплодотворение, если половой контакт произошел в предовуляторную фазу, когда возможность оплодотворения наибольшая. Левоноргестрел не эффективен, если имплантация оплодотворенной яйцеклетки уже произошла.

Эффективность

Согласно результатам ранее проведенного клинического исследования прием двух доз левоноргестрела по 0.75 мг с интервалом в 12 ч предотвращает наступление беременности в 85% случаев. Эффективность препарата снижается с течением времени после полового контакта (95% - при применении в течение 24 ч, 85% - в интервале от 24 до 48 ч, 58% - от 48 до 72 ч).

Результаты другого клинического исследования показали, что 2 таблетки левоноргестрела по 0.75 мг, принятые одновременно (в течение 72 ч после незащищенного полового акта), предотвращают наступление беременности в 84% случаев.

Имеются ограниченные данные, требующие дальнейшего подтверждения, о влиянии избыточной массы тела/высокого индекса массы тела (ИМТ) на контрацептивную эффективность. В двух клинических исследованиях (КИ) было показано снижение эффективности левоноргестрела и увеличение частоты беременности у женщин с ИМТ >30 кг/м² в сравнении с женщинами с нормальным ИМТ (5.19% и 0.96% соответственно). Однако в других КИ снижение контрацептивной эффективности левоноргестрела не было продемонстрировано (частота наступления беременности составила 1.17% у женщин с ожирением и 0.99% у женщин с нормальным ИМТ).

При рекомендуемом режиме дозирования левоноргестрел не оказывает существенного влияния на факторы свертываемости крови, липидный и углеводный обмен.

Девочки-подростки до 18 лет

В проспективном наблюдательном исследовании было показано, что из 305 случаев применения левоноргестрела в качестве средства экстренной контрацепции, в семи случаях наступила беременность. Таким образом, общий коэффициент неудачи составил 2.3%. Коэффициент неудачи у девочек-подростков моложе 18 лет (2.6% или 4/153) был сравним с коэффициентом неудачи у женщин 18 лет и старше (2.0% или 3/152).

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь, достигая C_max в плазме через 3-5 ч. Прием жирной пищи не влияет на биодоступность арипипразола. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 87%. C_ss достигается через 14 дней.

Распределение

Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, кажущийся V_d - 4.9 л/кг, что говорит об интенсивном внутрисосудистом распределении. При терапевтической концентрации более 99% арипипразола и дегидроарипипразола связывается с белками плазмы, главным образом, с альбумином. Не отмечено суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита дегидроарипипразола.

Главный метаболит арипипразола - дегидроарипипразол, обладает такой же аффинностью к D₂-дофаминовым рецепторам, как и арипипразол.

AUC в равновесном состоянии дегидроарипипразола составляет 40% от AUC арипипразола в плазме крови.

Метаболизм

Незначительно подвергается пресистемному метаболизму. Арипипразол подвергается интенсивному метаболизму в печени тремя способами: дегидрирование, гидроксилирование и N-дезалкилирование. In vitro дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование - с участием изофермента CYP3A4. Арипипразол является основным компонентом препарата в плазме крови.

Выведение

Средний T_1/2 составляет примерно 75 ч у быстрых метаболизаторов изофермента CYP2D6 и примерно 146 ч у медленных метаболизаторов. Общий клиренс арипипразола - 0.7 мл/мин/кг, главным образом, за счет выведения печенью. После однократного приема дозы меченого ¹⁴С арипипразола, примерно 27% дозы было выделено почками и примерно 60% через кишечник. Менее 1% неизмененного арипипразола определяется в моче и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети: фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у подростков 10-17 лет соответствует таковой у взрослых при коррекции различий по массе тела, поэтому коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста: различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых добровольцев пожилого возраста и молодого возраста не выявлено, по данным популяционного фармакокинетического анализа, проведенного среди пациентов с шизофренией, заметного влияния возраста также не отмечалось.

Пол: отсутствуют различия фармакокинетики у здоровых мужчин и женщин, также отсутствуют видимые различия в популяционной фармакокинетике среди пациентов разных полов с шизофренией.

Курение: по данным популяционного фармакокинетического анализа клинически значимого влияния курения на фармакокинетику арипипразола обнаружено не было.

Расовая принадлежность: в исследованиях не было выявлено клинически значимого влияния расовых различий на фармакокинетику арипипразола.

Нарушение функции почек: были выявлены одинаковые фармакокинетические показатели арипипразола и дигидроарипипразола у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек и у молодых здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени: после однократного приема арипипразола пациентами с циррозом печени различной степени тяжести (классы A, B и C по классификации Чайлд-Пью) не было выявлено существенного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику арипипразола и дигидроарипипразола. В связи с недостаточностью данных (в исследовании участвовали только 3 пациента с декомпенсированным циррозом печени - класс С по шкале Чайлд-Пью) невозможно сделать окончательные выводы о метаболической активности печени у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Всасывание

При пероральном приеме левоноргестрел быстро и практически полностью всасывается. После приема левоноргестрела в дозе 1.5 мг C_max в плазме крови составляет 18.5 нг/мл и достигается через 2 ч. После достижения максимальных значений концентрация левоноргестрела снижается. Абсолютная биодоступность составляет 100%.

Распределение

Левоноргестрел связывается с альбумином плазмы крови и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Лишь 1.5% всей дозы находится в свободной форме, 65% связано с ГСПГ. Левоноргестрел проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизм левоноргестрела соответствует метаболизму половых гормонов. Левоноргестрел гидроксилируется в печени и метаболиты выводятся в форме конъюгированных глюкуронидов. Фармакологически активные метаболиты левоноргестрела неизвестны.

Выведение

Выводится исключительно в форме метаболитов, примерно в равной степени почками и через кишечник. Т_1/2 составляет около 26 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациенток

Девочки-подростки до 18 лет. Исследования фармакокинетики левоноргестрела проводились только у взрослых добровольцев.

Пациентки с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетика левоноргестрела у пациенток с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.

Пациентки с ожирением. Исследование фармакокинетики показало, что концентрации левоноргестрела значительно снижаются у женщин с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) (наблюдалось приблизительно 50% уменьшение показателей С_max и AUC_0-24) по сравнению с аналогичными показателями у женщин с нормальным ИМТ (<25 кг/м²).

В другом исследовании также сообщалось о снижении С_max левоноргестрела приблизительно на 50% у женщин с ожирением по сравнению с аналогичным показателем у женщин с нормальным ИМТ, в то же время плазменные концентрации левоноргестрела после приема в дозе 3 мг у женщин с ожирением были сопоставимы с концентрациями левоноргестрела в плазме крови у женщин с нормальным ИМТ после приема в дозе 1.5 мг. Клиническая значимость этих данных неясна.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Неизвестно, может ли применение арипипразола у беременной оказывать вредное воздействие на плод или вызывать нарушение репродуктивной функции.

У новорожденных, матери которых принимали нейролептики в течение III триместра беременности, в послеродовом периоде существует риск развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома "отмены". У новорожденных отмечались возбуждение, мышечная гипертония или гипотония, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром, нарушения при кормлении. Данные симптомы имели различную степень тяжести, иногда они проходили без лечения, тогда как в других случаях новорожденным требовалась интенсивная терапия и продолжительная госпитализация. При применении арипипразола развитие у новорожденных подобной симптоматики отмечалось очень редко.

Следует предупредить пациенток о необходимости немедленно сообщить врачу о наступлении беременности на фоне лечения, следует также информировать врача о планируемой беременности.

Препарат Амодал можно принимать во время беременности, только если потенциальная польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода

Грудное вскармливание

Арипипразол выделяется с грудным молоком. При применении препарата Амодал грудное вскармливание следует отменить.

Беременность

Прием препарата Постинор во время беременности противопоказан. На основании имеющихся данных неблагоприятного влияния на плод в случае беременности на фоне применения экстренного метода контрацепции левоноргестрелом не выявлено.

Период грудного вскармливания

Левоноргестрел проникает в грудное молоко. После приема препарата Постинор грудное вскармливание следует прекратить не менее чем на 8 ч.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат противопоказан в подростковом возрасте до 16 лет.

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

При применении антипсихотических средств (нейролептиков) терапевтическое действие развивается от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходимо наблюдать за состоянием пациента.

Суицидальное поведение

Суицидальное поведение часто наблюдается при психотических расстройствах и нарушениях настроения. В некоторых случаях суицидальное поведение возникает в начале лечения или при смене антипсихотического препарата, в т.ч. при применении арипипразола. Лечение нейролептиками у пациентов группы высокого риска должно проводиться под тщательным наблюдением. В эпидемиологических исследованиях показано отсутствие повышенного риска суицидального поведения при применении арипипразола по сравнению с другими антипсихотиками у взрослых пациентов с шизофренией или биполярным расстройством. Данных для оценки риска у более молодых пациентов (в возрасте младше 18 лет) недостаточно, однако известно, что риск суицида сохраняется в течение первых 4 недель лечения атипичными антипсихотическими препаратами, включая арипипразол.

Сердечно-сосудистые заболевания

Арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе, сердечная недостаточность, нарушения проводимости), цереброваскулярными нарушениями, факторами риска развития артериальной гипотензии (дегидратация, гиповолемия, прием антигипертензивных препаратов), артериальной гипертензией, включая прогрессирующую и злокачественную.

При применении антипсихотических препаратов могут развиваться тромбозы вен. Поскольку у пациентов, получающих нейролептики, могут быть предрасполагающие факторы к венозной тромбоэмболии, следует проводить тщательное обследование пациентов до начала лечения арипипразолом для выявления всех возможных факторов риска и принимать профилактические меры во время лечения.

Удлинение интервала QT

В клинических исследованиях частота случаев удлинения интервала QT у пациентов при применении арипипразола была сопоставима с группой плацебо. Однако, как и при применении других антипсихотических препаратов, у пациентов с семейным анамнезом удлинения интервала QT следует соблюдать осторожность при назначении арипипразола.

Поздняя дискинезия

В клинических исследованиях длительностью 1 год или менее в ходе лечения арипипразолом наблюдались нечастые случаи поздней дискинезии. В случае появления у пациента на фоне лечения препаратом Амдоал объективных или субъективных симптомов поздней дискинезии показано снижение дозы или отмена препарата. Подобные симптомы могут сохраняться в течение определенного времени или даже усиливаться после отмены лечения.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС представляет собой потенциально летальный комплекс симптомов, развивающийся на фоне применения антипсихотических препаратов. В клинических исследованиях арипипразола случаи развития ЗНС были редки. ЗНС проявляется повышением температуры тела, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нестабильность пульса и АД, тахикардия, потливость и аритмии). Кроме того, могут отмечаться повышение активности КФК, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Однако повышение КФК и рабдомиолиз необязательно свидетельствует о развитии ЗНС.

В случае возникновения симптомов ЗНС или необъяснимой лихорадки без дополнительных клинических проявлений ЗНС все нейролептики, включая препарат Амдоал , следует отменить.

Судороги

В клинических исследованиях арипипразола судорожные приступы развивались нечасто. Арипипразол следует с осторожностью применять у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе или при наличии состояний, приводящих к развитию судорожных приступов.

Пациенты пожилого возраста с психозами на фоне деменции

Повышение смертности: в трех плацебо-контролируемых исследованиях у пожилых пациентов (56-99 лет, средний возраст 82.4 года) с психозами, обусловленными болезнью Альцгеймера, на фоне терапии арипипразолом отмечен повышенный риск смерти в сравнении с группой плацебо.

Смертность в группе пациентов, получающих лечение арипипразолом в сравнении с группой плацебо составила 3.5% и 1.7% соответственно. Несмотря на то, что причины летальных исходов были различными, большую часть из них составляли сердечно-сосудистые (например, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть) или инфекционные (например, пневмония).

Цереброваскулярные нежелательные реакции: в тех же исследованиях у пациентов (средний возраст: 84 года; возрастной диапазон: 78-88 лет) отмечалось развитие цереброваскулярных НР (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая таковые с летальными исходами. В целом, у 1.3% пациентов группы арипипразола возникали цереброваскулярные НР, в сравнении с 0.6% в группе плацебо. Различия не достигали статистической значимости. Однако в одном исследовании с фиксированной дозой отмечена статистически значимая зависимость частоты цереброваскулярных НР от дозы у пациентов группы арипипразола.

Препарат Амдоал не показан для лечения связанных с деменцией психозов.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия (в некоторых случаях выраженная и сопровождающаяся кетоацидозом или гиперосмолярной комой с летальным исходом) была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики. Развитию тяжелых осложнений могли способствовать факторы риска, такие как ожирение и наследственная отягощенность по сахарному диабету. В клинических исследованиях арипипразола не отмечены значимые различия в частоте развития гипергликемических побочных реакций (включая сахарный диабет) или гипергликемии по сравнению с плацебо. На основании имеющихся данных нельзя провести прямое сравнение частоты гипергликемических побочных реакций на фоне применения препарата Амдоал и других атипичных антипсихотиков. Все пациенты, принимающие атипичные нейролептики, арипипразол, подлежат тщательному контролю симптомов гипергликемии (усиленная жажда, учащенное мочеиспускание, полифагия, слабость). У пациентов с сахарным диабетом или факторами риска сахарного диабета следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Гиперчувствительность

Как и при применении других лекарственных препаратов, при лечении арипипразолом возможно развитие реакций гиперчувствительности, проявляющихся аллергической симптоматикой.

Увеличение массы тела

У пациентов с шизофренией или биполярной манией часто наблюдается увеличение массы тела, связанное с коморбидными расстройствами, приемом вызывающих увеличение массы тела антипсихотических препаратов, недостаточной двигательной активностью. Повышение массы тела может приводить к тяжелым осложнениям. В постмаркетинговых исследованиях арипипразола отмечено увеличение массы тела пациентов. Однако оно обычно наблюдалось на фоне значимых факторов риска, таких как сахарный диабет, заболевания щитовидной железы или аденома гипофиза в анамнезе у взрослых пациентов. В клинических исследованиях с участием пациентов подросткового возраста, страдающих биполярной манией, на фоне лечения арипипразолом было показано повышение массы тела через 4 недели. Необходимо контролировать массу тела у подростков с биполярной манией. При существенном увеличении массы тела может быть показано снижение дозы.

Дисфагия

При применении нейролептиков отмечались случаи нарушений перистальтики пищевода и аспирации.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с факторами риска развития аспирационной пневмонии.

Патологическое влечение к азартным играм и другие нарушения контроля побуждений

При приеме арипипразола у пациентов может возникнуть повышенное влечение, особенно к азартным играм, и неспособность контролировать эти побуждения.

Сообщалось также о повышенном половом влечении, непреодолимом влечении к покупкам, переедании или компульсивном приеме пищи, а также о других импульсивных и компульсивных расстройствах поведения. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть информированы о развитии ранее не наблюдавшихся побуждений или о повышении влечения к азартным играм, полового влечения, непреодолимого влечения к покупкам, переедания или компульсивного приема пищи или других побуждений при лечении арипипразолом. Следует отметить, что симптомы нарушения контроля побуждений могут быть связаны с основным заболеванием, однако сообщалось о случаях прекращения симптомов при снижении дозы или отмене препарата. Несвоевременная диагностика развития нарушений контроля побуждений может нанести вред пациенту и другим лицам. В случаях развития нарушений контроля побуждений следует решить вопрос о снижении дозы препарата или его отмене.

Пациенты с сопутствующим синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)

Несмотря на высокую частоту сопутствующей патологии биполярного расстройства I типа и СДВГ ограничены данные по безопасности одновременного применения арипипразола и психостимулирующих средств. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при их одновременном применении.

Падения

Применение арипипразола может вызывать сонливость, ортостатическую гипотензию, двигательные и сенсорные расстройства, что может привести к падению. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов из группы высокого риска (например, пациенты пожилого возраста или ослабленные пациенты) и учитывать применение более низких начальных доз (см. раздел "Режим дозирования")

Специальная информация о вспомогательных веществах

Препарат Амдоал содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Арипипразол оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами ввиду его возможного воздействия на нервную систему и зрение, например, развития седативного эффекта, сонливости, обморока, нечеткости зрения, диплопии (см. раздел "Побочное действие"). Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациентов следует предупреждать о необходимости соблюдать осторожность до тех пор, пока пациенты не удостоверятся, что препарат не оказывает на них негативного влияния.

Левоноргестрел в дозе 1.5 мг (2 таблетки) следует применять исключительно для экстренной контрацепции. Экстренная контрацепция - метод, который можно использовать только эпизодически. Препарат Постинор не заменяет применение методов плановой контрацепции. Экстренная контрацепция не всегда предотвращает беременность.

Повторное применение препарата в течение одного менструального цикла не рекомендуется в связи с возможным риском нарушений цикла (появление ациклических кровотечений/кровянистых выделений, задержки менструального кровотечения).

Препарат Постинор следует принять как можно скорее, но не позднее 72 ч после незащищенного полового контакта. Эффективность экстренной контрацепции при отсроченном применении препарата существенно снижается.

В большинстве случаев прием препарата Постинор в рекомендованных дозах не оказывает влияния на характер менструального цикла. Однако возможно появление ациклических кровянистых выделений и задержка менструации на несколько дней. При задержке менструации более чем на 5 дней или изменении характера выделений (скудные или обильные кровяные выделения), или при подозрении в отношении беременности по какой-либо другой причине, необходимо исключить беременность. Следует рекомендовать женщине консультацию врача-гинеколога для подбора и применения одного из методов плановой контрацепции. Если препарат Постинор принимался на фоне регулярной гормональной контрацепции, но ожидаемое кровотечение "отмены" в последующий 7-дневный период перерыва в приеме контрацептива или в период приема таблеток плацебо не наступило, нужно исключить беременность.

Если беременность наступила после приема препарата Постинор , следует рассмотреть вероятность эктопической (внематочной) беременности. Появление болей внизу живота, обморочных состояний может свидетельствовать о внематочной беременности. Так как левоноргестрел подавляет овуляцию, абсолютный риск внематочной беременности при его применении, вероятно, низкий. Внематочная беременность может развиваться несмотря на появление кровотечения из половых путей. В связи с этим у женщин с высоким риском развития внематочной беременности (наличием воспалительных заболеваний маточных труб или придатков матки (сальпингита, сальпингоофорита) или внематочной беременности в анамнезе) применение левоноргестрела не рекомендуется.

Применение левоноргестрела у женщин с заболеваниями печени или желчевыводящих путей требует соблюдения мер предосторожности, у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени - противопоказано.

При заболеваниях ЖКТ (например, при болезни Крона), а также у женщин с избыточной массой тела, эффективность контрацептивного действия левоноргестрела может снижаться.

Применение препарата Постинор у девочек-подростков до 16 лет возможно только в исключительных случаях (в т.ч. при изнасиловании) и только после консультации гинеколога. После проведения экстренной контрацепции рекомендована повторная консультация гинеколога.

Экстренная контрацепция не защищает от заболеваний, передающихся половым путем.

Сообщалось о случаях тромбоэмболических осложнений после приема левоноргестрела в дозе 1.5 мг. В связи с этим у женщин с существующими факторами риска (наследственной или приобретенной предрасположенностью к артериальным или венозным тромбозам, наличием тромбозов/тромбоэмболий в семейном анамнезе), следует учитывать возможность возникновения таких осложнений.

Влияние на фертильность

Левоноргестрел повышает риск развития нарушений менструального цикла, что в некоторых случаях может приводить к более ранней или поздней овуляции. Эти изменения могут влиять на фертильность, однако данные о влиянии левоноргестрела на фертильность при длительном применении отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние применения препарата Постинор на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не изучалось.

В связи со свойственным арипипразолу антагонизмом к α₁-адренорецепторам существует вероятность усиления эффекта некоторых антигипертензивных средств.

Поскольку арипипразол оказывает влияние на ЦНС, следует опасаться одновременного приема алкоголя или других препаратов, влияющих на ЦНС, т.к. это может привести к усилению НР, например, седативному действию (см. раздел "Побочное действие").

Следует соблюдать осторожность при применении арипипразола с лекарственными препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT или нарушения электролитного баланса.

Вероятность влияния других лекарственных препаратов на Амдоал

Не выявлено значимого влияния блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов фамотидина, вызывающего угнетение секреции соляной кислоты в желудке, на арипипразол, несмотря на снижение скорости всасывания арипипразола.

Известны различные пути метаболизма арипипразола, в т.ч. с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, за исключением CYP1A. Поэтому не требуется коррекция дозы препарата у курильщиков.

Хинидин и другие ингибиторы CYP2D6

В исследованиях у здоровых добровольцев мощный ингибитор изофермента CYP2D6 (хинидин) увеличивал AUC арипипразола на 107%, при этом C_max оставалась неизменной. AUC и C_max дегидроарипипразола, активного метаболита, уменьшались на 32% и 47% соответственно. В связи с этим необходимо уменьшать дозу препарата Амдоал приблизительно в 2 раза при его совместном применении с хинидином. Другие сильные ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин и пароксетин, могут оказывать сходные эффекты, следовательно, необходимо сходное снижение дозы.

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол) увеличивал AUC и C_max арипипразола на 63% и 37% соответственно. AUC и C_max дегидроарипипразола увеличивались на 77% и 43% соответственно. У медленных метаболизаторов CYP2D6 комбинированное применение мощных ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению плазменных концентраций арипипразола по сравнению с быстрыми метаболизаторами CYP2D6. В случае необходимости комбинированного применения кетоконазола и других мощных ингибиторов CYP3A4 и препарата Амдоал необходимо оценить, не превышает ли риск применения возможную пользу. При комбинированном применении с кетоконазолом следует приблизительно вдвое уменьшить назначенную дозу препарата Амдоал . Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, могут оказывать сходные эффекты, следовательно, в этом случае также рекомендовано снижение дозы (см. раздел "Режим дозирования").

При отмене ингибитора CYP2D6 или CYP3A4 необходимо повысить дозу препарата Амдоал до применяемой пациентом до назначения сопутствующей терапии.

При применении слабых ингибиторов CYP3A4 (например, дилтиазем) или CYP2D6 (например, или эсциталопрам) в комбинации с препаратом Амдоал следует ожидать небольшое повышение концентраций арипипразола.

Карбамазепин и другие индукторы CYP3A4

При комбинированном применении карбамазепина, сильного индуктора CYP3A4, и арипипразола внутрь у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством геометрические средние значения C_max и AUC арипипразола были соответственно на 68% и 73% ниже в сравнении с монотерапией арипипразолом в дозе 30 мг. Средние геометрические значения дегидроарипипразола при комбинированном применении с карбамазепином снижались на 69% и 71% соответственно в сравнении с монотерапией арипипразолом.

Доза препарата Амдоал должна быть увеличена вдвое при комбинированном применении с карбамазепином. Можно ожидать, что другие сильные индукторы CYP3A4 (такие как рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, эфавиренз, невирапин и препараты зверобоя продырявленного) оказывают сходные эффекты, следовательно, рекомендовано точно такое же повышение дозы. При отмене сильного индуктора CYP3A4 необходимо снизить дозу препарата Амдоал до рекомендованного уровня.

Вальпроат и литий

При комбинированном применении вальпроата или лития не обнаружены клинически значимые изменения концентраций арипипразола, поэтому коррекция его дозы не требуется.

Вероятность влияния препарата Амдоал на другие лекарственные препараты

В клинических исследованиях арипипразола в дозе 10-30 мг/сут не отмечался значимый эффект на метаболизм субстратов CYP2D6 (соотношение декстрометорфана/3-метоксиморфинана), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, не было показано, что арипипразол и дегидроарипипразол влияют на CYP1A2-oпocpeдoвaнный метаболизм in vitro. Таким образом, маловероятно, что арипипразол оказывает клинически значимое влияние на лекарственные препараты, метаболизирующиеся этим ферментом.

Одновременный прием лития, ламотриджина или вальпроата с арипипразолом не приводит к клинически значимому изменению концентраций лития, ламотриджина или вальпроата.

Серотониновый синдром

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома у принимавших арипипразол пациентов. Возможные проявления этого состояния особенно часто возникают при совместном применении с другими серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), или препаратами, которые могут повышать концентрацию арипипразола (см. раздел "Побочное действие").

Метаболизм левоноргестрела осуществляется при активном участии изофермента системы цитохрома Р450 - CYP3A4. При одновременном применении с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени (главным образом, индукторов изофермента CYP3A4) происходит ускорение метаболизма левоноргестрела.

Следующие препараты-индукторы ферментов печени могут снижать эффективность левоноргестрела: барбитураты (включая примидон), фенитоин и карбамазепин, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также рифампицин, ритонавир, рифабутин и гризеофульвин.

Сопутствующее применение эфавиренза снижает концентрацию левоноргестрела в плазме крови примерно на 50%.

Индукция ферментов может продолжаться 4 недели и более после прекращения приема таких препаратов. Для женщин, которые получали терапию препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени последние 4 недели перед незащищенным половым контактом, следует предусмотреть другой негормональный метод экстренной контрацепции (например, установку медьсодержащего внутриматочного контрацептива).

Препараты, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина, вследствие ингибирования его метаболизма.

Левоноргестрел может снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона, в связи с чем их одновременное применение не рекомендуется.

В клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях описаны эпизоды случайной или умышленной передозировки арипипразола у взрослых пациентов с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы: летаргия, повышение АД, сонливость, тахикардия, тошнота, рвота и диарея.

Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг), не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы: сонливость, временная потеря сознания и экстрапирамидные симптомы.

Лечение: поддерживающая и симптоматическая терапия, сохранение проходимости воздушных путей, вентиляции легких и оксигенации. Следует учитывать необходимость назначения нескольких медицинских препаратов. Для выявления аритмий следует немедленно начать сердечно-сосудистый мониторинг, включающий постоянное снятие ЭКГ. При подтвержденной или предполагаемой передозировке арипипразолом показано тщательное наблюдение до исчезновения всех симптомов.

Активированный уголь в дозе 50 г, введенный через 1 ч после приема арипипразола, приводил к снижению AUC и C_max арипипразола на 51% и 41%, соответственно, что свидетельствует о том, что активированный уголь может быть эффективен при лечении передозировки.

Гемодиализ: несмотря на отсутствие информации об эффективности гемодиализа при лечении передозировки арипипразолом, эффективность гемодиализа маловероятна, т.к. арипипразол в значительной степени связывается с белками плазмы.

Серьезные нежелательные реакции после приема высоких доз пероральных контрацептивных препаратов не зарегистрированы.

Симптомы: тошнота и кровотечение "отмены".

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.