Амдоал и Ребелсас

• шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия;
• биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод;
• дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа при наличии психотических симптомов или без них и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа;
• дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве.

Препарат Ребелсас показан для применения у взрослых пациентов с неудовлетворительным контролем СД2 в дополнение к диете и физической нагрузке для улучшения контроля гликемии:

• в качестве монотерапии, когда применение метформина невозможно по причине непереносимости или наличия противопоказаний;
• в комбинированном применении с другими гипогликемическими лекарственными препаратами.

Внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза - 10-15 мг 1 раз/сут. Поддерживающая доза - обычно 15 мг/сут. В клинических исследованиях показана эффективность препарата в дозах от 10 до 30 мг/сут.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве

Монотерапия

Рекомендованная начальная доза - 15 мг/сут. Изменение дозы при необходимости производится с интервалом не менее 24 ч. В клинических исследованиях при маниакальных эпизодах продемонстрирована эффективность препарата в дозах 15-30 мг/сут в течение 3-12 недель.

Безопасность доз более 30 мг/сут в клинических исследованиях не оценивалась.

При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа, перенесшими маниакальный или смешанный эпизод, у которых отмечалась стабилизация симптомов на фоне приема препарата Амдоал (15 мг/сут или 30 мг/сут при начальной дозе 30 мг/сут) в течение 6 недель, затем - 6 месяцев и далее - в течение 17 месяцев, установлен благоприятный эффект такой поддерживающей терапии. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа

Рекомендуемая начальная доза - от 10 до 15 мг 1 раз/сут, поддерживающая доза - 15 мг/сут. Доза может быть увеличена до 30 мг/сут в зависимости от клинических показаний. При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа установлен благоприятный эффект поддерживающей терапии арипипразолом в дозе от 10 до 30 мг/сут в качестве дополнения к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Дополнительная терапия при большом депрессивном расстройстве

При дополнении к лечению антидепрессантами рекомендуемая начальная доза - 5 мг/сут. При необходимости и хорошей переносимости терапии суточную дозу можно еженедельно увеличивать на 5 мг до максимальной - не более 15 мг/сут.

При применении препарата Амдоал невозможно достичь рекомендуемой начальной дозы 5 мг/сут. В этом случае следует применять другой лекарственный препарат, содержащий арипипразол в качестве действующего вещества.

Длительность терапии препаратом Амдоал по всем указанным выше показаниям не установлена. Необходимо регулярно проводить обследование пациента на предмет возможности отмены терапии.

Применение у особых групп пациентов

Коррекции дозы при назначении препарата Амдоал пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Коррекции дозы при назначении препарата Амдоал пациентам с печеночной недостаточностью не требуется. Пациентам с печеночной недостаточностью дозу 30 мг/сут следует назначать с осторожностью.

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет обычно не требуется. Однако вследствие повышенной чувствительности у пациентов этой популяции следует учитывать применение более низких начальных доз.

Режим дозирования препарата Амдоал для пациентов обоего пола одинаков.

Режим дозирования препарата Амдоал для курящих и некурящих пациентов одинаков.

Режим дозирования при сопутствующей терапии

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) дозу препарата Амдоал следует уменьшить в 2 раза. При отмене ингибиторов изофермента CYP3A4 дозу препарата Амдоал следует увеличить.

При одновременном применении препарата Амдоал и мощных ингибиторов изофермента CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) дозу арипипразола следует уменьшить в 2 раза. При отмене ингибиторов изофермента CYP2D6 дозу препарата Амдоал следует увеличить.

Арипипразол следует применять без изменения дозирования, если он назначен в качестве дополнительной терапии у пациентов с большим депрессивным расстройством.

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) и CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) дозу арипипразола следует уменьшить на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы). При отмене ингибиторов изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4 дозу арипипразола следует увеличить.

При одновременном применении арипипразола и мощных, умеренных или слабых ингибиторов изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 доза арипипразола может быть первоначально уменьшена на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы), а потом увеличена для достижения оптимального клинического результата.

При назначении арипипразола пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 первоначально дозу следует уменьшить в 2 раза, а затем увеличивать для достижения оптимального клинического результата. При одновременном применении арипипразола и мощного ингибитора изофермента CYP3A4 у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 дозу арипипразола следует уменьшить на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы).

При одновременном применении арипипразола и потенциальных индукторов изофермента CYP3A4 (карбамазепин) дозу арипипразола следует увеличить в 2 раза. При отмене индукторов изофермента CYP3A4 дозу арипипразола следует уменьшить до 10-15 мг.

При невозможности достижения необходимой дозы арипипразола при применении препарата Амдоал следует применять другой лекарственный препарат, содержащий арипипразол в качестве действующего вещества.

Препарат Ребелсас принимают внутрь 1 раз/сут, натощак, в любое время суток. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой (половина стакана воды, что эквивалентно 120 мл). Таблетки не следует делить, измельчать или разжевывать, т.к. неизвестно, влияет ли это на всасывание семаглутида.

Пациенты должны подождать не менее 30 мин перед приемом пищи или напитков, или приемом других пероральных лекарственных препаратов. Несоблюдение данного условия приведет к снижению всасывания семаглутида (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Фармакокинетика").

Начальная доза препарата Ребелсас составляет 3 мг 1 раз/сут в течение одного месяца. Через 1 месяц применения дозу следует увеличить до 7 мг 1 раз/сут. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после, как минимум, 1 месяца применения в дозе 7 мг 1 раз/сут дозу можно увеличить до поддерживающей - 14 мг 1 раз/сут.

Максимальная рекомендуемая доза препарата Ребелсас составляет 14 мг 1 раз/сут. Прием двух таблеток по 7 мг для достижения эффекта дозировки 14 мг не изучался и поэтому не рекомендуется.

Информация о переходе между семаглутидом для перорального применения и для п/к введения представлена в разделе "Фармакокинетика".

При применении препарата Ребелсас в комбинации с метформином и/или ингибитором SGLT2 или тиазолидиндионом терапию метформином и/или ингибитором SGLT2 или тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.

При применении семаглутида в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска возникновения гипогликемии (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

Для коррекции дозы препарата Ребелсас не требуется самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно в начале лечения семаглутидом и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется использовать поэтапный подход к снижению дозы инсулина.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарата пропущенную дозу дополнительно принимать не нужно, следует продолжить прием препарата в обычном режиме на следующий день.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Опыт применения препарата Ребелсас у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекция дозы у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой стадией почечной недостаточности ограничен. Препарат противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью. Опыт применения семаглутида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен; применение препарата Ребелсас у таких пациентов противопоказано (см. раздел "Фармакокинетика").

Дети и подростки

Применение препарата Ребелсас у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

• повышенная чувствительность к арипипразолу или другим компонентам препарата;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат Амдоал содержит лактозу).

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС или перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность и нарушение проводимости); цереброваскулярные заболевания и состояния, предрасполагающие к снижению АД (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных лекарственных средств), в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии; эпилепсия; заболевания, при которых возможно развитие судорог; повышенный риск гипертермии (например, при интенсивных физических нагрузках, перегревании, приеме средств с м-холиноблокирующей активностью, при обезвоживании из-за способности антипсихотических средств нарушать терморегуляцию); у пациентов с риском развития аспирационной пневмонии из-за риска нарушения моторной функции пищевода и аспирации; у пациентов с ожирением или сахарным диабетом в семейном анамнезе; высокий риск суицида (психозы, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство); возраст 18-24 года в связи с риском суицидального поведения, беременность.

• гиперчувствительность к семаглутиду или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• сахарный диабет 1 типа (СД1);
• диабетический кетоацидоз;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. семейном;
• множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа.

Противопоказано применение препарата Ребелсас у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности и/или из-за ограниченного опыта:

• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК <15 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA).

С осторожностью

Препарат Ребелсас рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с панкреатитом в анамнезе (см. раздел "Режим дозирования").

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее распространенные нежелательные реакции (НР), зарегистрированные в ходе плацебо-контролируемых исследований, включают акатизию и тошноту, которые отмечали более чем у 3% пациентов, принимавших арипипразол внутрь.

Классификация частоты развития НР, рекомендуемая ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

В пределах каждой группы частоты встречаемости НР перечислены в порядке уменьшения серьезности.

Частота НР в ходе пострегистрационного периода наблюдения не может быть определена, поскольку информация была получена из спонтанных сообщений. Поэтому частота встречаемости данных НР классифицирована как "частота неизвестна".

Описание отдельных НР

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Шизофрения: в длительном 52-недельном контролируемом исследовании у пациентов, получавших арипипразол, отмечалась в целом низкая частота встречаемости (25.8%) ЭПС, включая паркинсонизм, акатизию, дистонию и дискинезию, в сравнении с пациентами, получавшими галоперидол (57.3%). В длительном 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 19% в группе арипипразола и 13.1% в группе плацебо. В другом длительном 26-недельном контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 14.8% в группе арипипразола и 15.1% в группе оланзапина.

Маниакальные эпизоды и биполярное расстройство I типа: в 12-недельном контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 23.5% в группе арипипразола и 53.3% в группе галоперидола. В другом 12-недельном исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 26.6% в группе арипипразола и 17.6% в группе лития. В 26-недельной поддерживающей фазе длительного плацебо-контролируемого исследования частота встречаемости ЭПС составляла 18.2% в группе арипипразола и 15.7% в группе плацебо.

Акатизия

В плацебо-контролируемых исследованиях частота встречаемости акатизии у пациентов с биполярным расстройством составляла 12.1% в группе арипипразола и 3.2% в группе плацебо. У пациентов с шизофренией частота встречаемости акатизии составляла 6.2% в группе арипипразола и 3.0% в группе плацебо.

Дистония

Класс-эффект: в первые дни лечения у чувствительных пациентов могут отмечаться симптомы дистонии, длительных патологических сокращений групп мышц. Симптомы дистонии включают: спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до ощущения стеснения в горле, затруднения глотания, затруднения дыхания и/или протрузии языка. Хотя данные симптомы могут отмечаться при низких дозах, они встречаются чаще и с большей степенью выраженности при применении более высоких доз высокоактивных нейролептиков первого поколения. Отмечается повышенный риск развития острой дистонии у мужчин и пациентов молодого возраста.

Пролактин

В клинических исследованиях применения арипипразола по зарегистрированным показаниям и в ходе пострегистрационного наблюдения отмечалось повышение и снижение концентрации сывороточного пролактина по сравнению с исходными значениями.

Лабораторные показатели

Сравнения арипипразола и плацебо по доле пациентов с потенциально клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных и липидных показателях не выявили клинически значимых различий. Повышение активности КФК в плазме крови, как правило, краткосрочное и бессимптомное, отмечалось у 3.5% пациентов, получавших арипипразол, и у 2.0% пациентов, получавших плацебо.

Патологическое влечение к азартным играм и другие нарушения контроля побуждений

При лечении арипипразолом у пациентов может развиваться патологическое влечение к азартным играм, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание или компульсивный прием пищи (см. раздел "Особые указания").

Краткий отчет по профилю безопасности

В 10 КИ IIIa фазы 5707 пациентов получали семаглутид (препарат Ребелсас ) в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. Продолжительность лечения варьировалась от 26 недель до 78 недель. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (НР) во время КИ являлись нарушения со стороны ЖКТ, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто) и рвоту (часто).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

В таблице 1 приведены НР, выявленные во всех исследованиях IIIa фазы у пациентов с СД2 (описаны в разделе "Фармакологическое действие"). Частота встречаемости данных НР основана на объединенных исследованиях фазы IIIа, за исключением исследования СС исходов.

НР распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). В каждой группе частота развития НР представлена по снижению степени тяжести.

Таблица 1. Нежелательные реакции из контролируемых исследований фазы IIIа

^a Гипогликемия, определяемая как концентрация глюкозы крови <3.0 ммоль/л или <54 г/дл.

^b Осложнения диабетической ретинопатии, включающие: необходимость в фотокоагуляции сетчатки глаза, необходимость в интравитреальном введении препаратов, кровоизлияние в стекловидное тело, развитие слепоты (нечасто), связанной с СД. Частота основана на исследовании СС исходов с применением семаглутида для п/к введения, но нельзя исключать, что риск выявленных осложнений диабетической ретинопатии также относится к препарату Ребелсас .

Описание отдельных НР

Гипогликемия

Тяжелая гипогликемия, в основном, наблюдалась при применении семаглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины (<0.1% пациентов, <0.001 явлений/пациенто-год) или с инсулином (1.1% пациентов, 0.013 явлений/пациенто-год). Всего несколько эпизодов (0.1% пациентов, 0.001 явлений/пациенто-год) наблюдались при применении семаглутида в комбинации с ПГГП, за исключением производных сульфонилмочевины.

НР со стороны ЖКТ

Во время терапии препаратом Ребелсас у пациентов отмечалась тошнота (15%), диарея (10%) и рвота (7%). Большинство реакций были от легкой до средней степени тяжести и краткосрочными. НР стали причиной преждевременного выбывания из КИ у 4% пациентов. Чаще всего о НР сообщалось в первые месяцы терапии.

Острый панкреатит, подтвержденный по результатам экспертной оценки, был зарегистрирован в исследованиях IIIа фазы при применении семаглутида (<0.1%) и препарата сравнения (0.2%). В исследовании СС исходов частота развития острого панкреатита, подтвержденная по результатам экспертной оценки, составила 0.1% при применении семаглутида и 0.2% при применении плацебо (см. раздел "Особые указания").

Осложнения диабетической ретинопатии

В 2-летнем КИ с применением семаглутида для п/к введения были изучены 3297 пациентов с СД2 и высоким СС риском, длительным стажем СД и неадекватным контролем гликемии. В данном КИ подтвержденные случаи диабетической ретинопатии развились у большего количества пациентов, получавших терапию семаглутидом для п/к введения (3.0%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1.8%). Развитие событий наблюдалось у пациентов с уже выявленной диабетической ретинопатией, получавших терапию инсулином. Различия между видами терапии появлялись рано и сохранялись на протяжении всего исследования. Систематическая оценка осложнения диабетической ретинопатии была проведена только в исследовании СС исходов с применением семаглутида для п/к введения. В КИ препарата Ребелсас длительностью до 18 месяцев с участием 6352 пациентов с СД2 частота НР, связанных с диабетической ретинопатией, была сходной в группе препарата Ребелсас и препаратов сравнения (4.2% и 3.8% соответственно).

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к препарату Ребелсас . В конце КИ доля пациентов, у которых были обнаружены антитела к препарату Ребелсас в любой момент времени, была низкой (0.5%), и ни у одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим эндогенный ГПП-1 эффектом.

Увеличение ЧСС

На фоне применения агонистов рецепторов ГПП-1 отмечалось увеличение ЧСС. В исследованиях препарата Ребелсас фазы IIIа наблюдались средние изменения ЧСС от 0 до 4 уд./мин относительно исходного уровня, равного 69-76 уд./мин.

Считается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D₂-дофаминовых и 5НТ_1а-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5НТ₂-серотониновых рецепторов.

В экспериментах на животных арипипразол проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности.

Арипипразол обладает высоким сродством in vitro к D₂- и D₃-дофаминовым рецепторам, 5НТ_1а- и 5НТ_2а-серотониновым рецепторам и умеренным сродством к D₄-дофаминовым, 5НТ_2с- и 5НТ₇-серотониновым, α₁-адренорецепторам и гистаминовым Н₁-рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренным сродством к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым рецепторам. Некоторые клинические эффекты арипипразола объясняются взаимодействием с другими типами рецепторами (не дофаминовыми и серотониновыми).

Применение арипипразола внутрь в дозах от 0.5 мг до 30 мг 1 раз/сут у здоровых добровольцев в течение 2 недель приводит к дозозависимому снижению связывания ¹¹C-раклоприда, лиганда D₂-, D₃-дофаминовых рецепторов, с хвостатым ядром и оградой (по данным позитронно-эмиссионной томографии).

Механизм действия

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецептора ГПП-1 (рГПП-1), который селективно связывается с рГПП-1 (мишенью нативного ГПП-1) и активирует его.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему (ССС). Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано рГПП-1, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона при высокой концентрации глюкозы крови. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм действия семаглутида не зависит от способа применения.

Семаглутид снижает массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии, в т.ч. в целом снижая аппетит. Кроме того, семаглутид снижает предпочтение к приему пищи с высоким содержанием жиров.

рГПП-1 представлены в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое АД и уменьшал воспаление. В исследованиях на животных семаглутид замедлял развитие атеросклероза, предупреждая прогрессирование развития аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамика

Результаты фармакодинамики семаглутида для приема внутрь оценивались после 12 недель применения.

Гликемия натощак и постпрандиальная гликемия

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) терапия семаглутидом привела к снижению концентрации глюкозы натощак на 22% и постпрандиальной концентрации глюкозы на 29% по сравнению с плацебо.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо, а именно, к снижению постпрандиального глюкагонового ответа на 29%.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывает небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка (экспозиция парацетамола (AUC_0-1ч) снижается на 31% в первый час после приема пищи), тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Концентрация липидов натощак и после приема пищи

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП натощак на 19% и 20%, соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось на 24% и 21% соответственно. Концентрация АпоB48 снижалась как натощак, так и после приема пищи на 25% и 30% соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Ребелсас оценивались в восьми глобальных рандомизированных контролируемых КИ фазы IIIа. Из них семь КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели сердечно-сосудистый (СС) исход. В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в т.ч. 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причем 40% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% - 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид).

В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в т.ч. 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причем 40% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% - 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела, ИМТ, длительность сахарного диабета (СД), заболевания верхних отделов ЖКТ и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.

Монотерапия

В 26-недельном двойном слепом исследовании 703 пациента с СД2, недостаточно контролируемым диетой и физическими нагрузками, были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо 1 раз/сут.

По результатам исследования (анализ данных 703 пациентов) монотерапия препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c на 0.9%, 1.2% и 1.4% по сравнению с 0.3% в группе плацебо (p<0.001 для всех дозировок).

Показатель глюкозы плазмы натощак (ГПН) на фоне монотерапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 0.9 ммоль/л, 1.5 ммоль/л и на 1.8 ммоль/л соответственно, по сравнению с 0.2 ммоль/л в группе плацебо (p=0.003, p<0.001, p<0.001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3.7 кг против снижения на 1.4 кг в группе плацебо (p<0.001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7%, составила 55%, 69%, 77% и 31% для препарата Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с эмпаглифлозином, оба в комбинации с метформином

В 52-недельном открытом КИ 822 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут или эмпаглифлозином 25 мг 1 раз/сут, оба в комбинации с метформином.

На 26 неделе (первичная конечная точка - анализ данных 822 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут по сравнению с эмпаглифлозином 25 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.3% против снижения на 0.9%, соответственно (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе, составила 67% и 40% для препарата Ребелсас 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 66% и 43% для препарата Ребелсас 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, или метформином совместно с производными сульфонилмочевины

В 78-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 1864 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас в дозе 3 мг, 7 мг, 14 мг или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут (оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производными сульфонилмочевины).

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 1397 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 7 мг и 14 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.0% и на 1.3% по сравнению со снижением на 0.8% на терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.001 для обеих доз соответственно).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1.2 ммоль/л и на 1.7 ммоль/л соответственно по сравнению с 0.9 ммоль/л в группе терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.05, p<0.001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас 7 мг и 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 2.2 кг и на 3.1 кг против снижения на 0.6 кг в группе терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.001 для обеих доз).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 44%, 56% и 32% для препарата Ребелсас 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 78 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 39%, 45% и 29% для препарата Ребелсас 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с лираглутидом и плацебо, все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2)

В 52-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 711 пациентов с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг, лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции или плацебо 1 раз/сут (все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором SGLT2).

На 26 неделе (первичная конечная точка - анализ данных 711 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.2% по сравнению со снижением на 1.1% в группе терапии лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции 1 раз/сут (p<0.0001 в отношении не меньшей эффективности) и по сравнению со снижением на 0.2% в группе плацебо (p<0.0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 2.0 ммоль/л по сравнению с 0.4 ммоль/л в группе плацебо (p<0.0001).

На терапии препаратом Ребелсас 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 4.4 кг против снижения на 3.1 кг в группе терапии лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции 1 раз/сут (p=0.0003) и по сравнению со снижением на 0.5 кг в группе плацебо (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 68%, 62% и 14% для препарата Ребелсас 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, составила 61%, 55% и 15% для препарата Ребелсас 14 мг, лираглутида 1.8 мг и плацебо соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с плацебо, оба в комбинации с монотерапией базальным инсулином или метформином, или производными сульфонилмочевины, или с комбинацией метформина и базального инсулина или с комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины у пациентов с умеренным нарушением функции почек

В 26-недельном двойном слепом исследовании 324 пациента с СД2 и умеренным нарушением функции почек (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²) были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг или плацебо 1 раз/сут. Препарат исследования был добавлен к стабильному режиму гипогликемической терапии.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 324 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут по сравнению с плацебо привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c на 1.0% по сравнению с 0.2% в группе плацебо (p<0.0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 1.5 ммоль/л по сравнению с 0.4 ммоль/л в группе плацебо (p<0.05).

На терапии препаратом Ребелсас 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3.4 кг по сравнению со снижением на 0.9 кг в группе плацебо (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших HbA_1c <7%, составила 58% и 23% для препарата Ребелсас 14 мг и плацебо соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, ингибиторами SGLT2, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами. Исследование гибкой коррекции дозы

В 52-недельном открытом исследовании 504 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас (гибкая коррекция дозы 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут) или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами (метформин, ингибиторы SGLT2, производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы). Дозу препарата Ребелсас корректировали каждые 8 недель в зависимости от гликемического ответа пациента и его переносимости. Доза ситаглиптина 100 мг была фиксированной.

На 52 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 504 пациентов) количество пациентов, получающих терапию семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг, составило примерно 10%, 30% и 60% соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7%, составила 58% и 25% для гибкой дозы препарата Ребелсас 1 раз/сут и ситаглиптина в фиксированной дозе 100 мг соответственно (p<0.001). Шанс достижения целевого значения HbA_1c <7% для гибкой дозы препарата Ребелсас 1 раз/сут был в 4.4 больше в сравнении с шансом на терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (p<0.0001).

Терапия гибкой дозой препарата Ребелсас 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя массы тела на 2.6 кг в сравнении со снижением на 0.7 кг в группе терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (p<0.001).

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином

В 52-недельном двойном слепом исследовании (основной конечный показатель на 26 неделе) 731 пациент с СД2, недостаточно контролируемым на терапии инсулином (базальным, базальным/болюсным или двухфазным) с метформином или без него, был рандомизирован в группы терапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо 1 раз/сут.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 731 пациента) терапия препаратом Ребелсас 3 мг, 7 мг и 14 мг привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 0.6%, на 0.9% и на 1.3% по сравнению с 0.1% в группе плацебо (p<0.0001 для всех доз).

Показатель ГПН в группе терапии препаратом Ребелсас в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 1.1 ммоль/л и на 1.3 ммоль/л соответственно, по сравнению с увеличением на 0.3 ммоль/л в группе плацебо (p<0.0001 для обеих доз).

На терапии препаратом Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 1.4 кг, на 2.4 кг и на 3.7 кг против снижения на 0.4 кг в группе плацебо (p<0.05, p<0.001, p<0.001 соответственно дозе).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 28%, 43%, 58% и 7% для препарата Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к окончанию исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 29%, 40%, 54% и 9% для препарата Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо соответственно.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

3183 пациента с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы в двойное слепое КИ в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут или плацебо в дополнение к стандартному лечению. С учетом ранее проведенного исследования по влиянию на сердечно-сосудистую систему в отношении инъекционной формы семаглутида, протокол исследования был нацелен на подтверждение безопасности терапии препаратом Ребелсас 14 мг, в связи с чем исследование было ограничено по времени: медиана периода наблюдения составляла 16 месяцев.

Первичная конечная точка представляла собой время от рандомизации до первого большого сердечно-сосудистого события (БССС), такого как смерть по причине СС патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

Пациенты, подходящие для включения в исследование, были в возрасте 50 лет или старше и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек, или в возрасте 60 лет или старше только с факторами риска развития ССЗ. В общей сложности 1797 пациентов (56.5%) имели ССЗ без хронической болезни почек, 354 (11.1%) имели только хроническую болезнь почек и 544 (17.1%) имели как ССЗ, так и болезни почек. 488 пациентов (15.3%) имели только факторы риска развития ССЗ. Средний возраст на момент включения в исследование составил 66 лет, 68% пациентов были мужчинами. Средний стаж СД составлял 14.9 лет, средний ИМТ составлял 32.3 кг/м². Инсульт или инфаркт миокарда был в анамнезе у 11.7% и 36.1% пациентов соответственно.

Общее количество первых БССС было 137: 61 (3.8%) при применении семаглутида и 76 (4.8%) при применении плацебо, тем самым у пациентов в группе терапии препаратом Ребелсас продемонстрировано численное снижение на 21% частоты БССС в сравнении с пациентами в группе плацебо, отношение рисков 0.79 (0.57, 1.11), что достигало исходной цели исследования – продемонстрировать отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска на терапии Ребелсас (p<0.001).

Результаты анализа в отношении компонентов первичной конечной точки были следующими: смерть по причине СС патологии – 0.9% случаев при применении семаглутида и 1.9% случаев при применении плацебо (снижение частоты событий на 51%); инфаркт миокарда без смертельного исхода – 2.3% случаев при применении семаглутида и 1.9% случаев при применении плацебо (нет различий в пользу семаглутида); инсульт без смертельного исхода – 0.8% случаев при применении семаглутида и 1.0% случаев при применении плацебо (численное уменьшение частоты событий на 26%). Смерть по любым причинам возникла у 1.4% пациентов в группе семаглутида и у 2.8% пациентов в группе плацебо (снижение частоты событий на 49%).

Масса тела

На терапии семаглутидом к окончанию исследования у 27-45% пациентов было достигнуто снижение массы тела на ≥5%, а у 6-16% было достигнуто снижение массы тела на ≥10% при применении семаглутида, по сравнению с 12-39% и 2-8%, соответственно, при применении активных препаратов сравнения.

Артериальное давление

Терапия препаратом Ребелсас привела к снижению систолического АД на 2-7 мм рт. ст.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Ребелсас у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены.

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь, достигая C_max в плазме через 3-5 ч. Прием жирной пищи не влияет на биодоступность арипипразола. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 87%. C_ss достигается через 14 дней.

Распределение

Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, кажущийся V_d - 4.9 л/кг, что говорит об интенсивном внутрисосудистом распределении. При терапевтической концентрации более 99% арипипразола и дегидроарипипразола связывается с белками плазмы, главным образом, с альбумином. Не отмечено суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита дегидроарипипразола.

Главный метаболит арипипразола - дегидроарипипразол, обладает такой же аффинностью к D₂-дофаминовым рецепторам, как и арипипразол.

AUC в равновесном состоянии дегидроарипипразола составляет 40% от AUC арипипразола в плазме крови.

Метаболизм

Незначительно подвергается пресистемному метаболизму. Арипипразол подвергается интенсивному метаболизму в печени тремя способами: дегидрирование, гидроксилирование и N-дезалкилирование. In vitro дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование - с участием изофермента CYP3A4. Арипипразол является основным компонентом препарата в плазме крови.

Выведение

Средний T_1/2 составляет примерно 75 ч у быстрых метаболизаторов изофермента CYP2D6 и примерно 146 ч у медленных метаболизаторов. Общий клиренс арипипразола - 0.7 мл/мин/кг, главным образом, за счет выведения печенью. После однократного приема дозы меченого ¹⁴С арипипразола, примерно 27% дозы было выделено почками и примерно 60% через кишечник. Менее 1% неизмененного арипипразола определяется в моче и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети: фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у подростков 10-17 лет соответствует таковой у взрослых при коррекции различий по массе тела, поэтому коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста: различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых добровольцев пожилого возраста и молодого возраста не выявлено, по данным популяционного фармакокинетического анализа, проведенного среди пациентов с шизофренией, заметного влияния возраста также не отмечалось.

Пол: отсутствуют различия фармакокинетики у здоровых мужчин и женщин, также отсутствуют видимые различия в популяционной фармакокинетике среди пациентов разных полов с шизофренией.

Курение: по данным популяционного фармакокинетического анализа клинически значимого влияния курения на фармакокинетику арипипразола обнаружено не было.

Расовая принадлежность: в исследованиях не было выявлено клинически значимого влияния расовых различий на фармакокинетику арипипразола.

Нарушение функции почек: были выявлены одинаковые фармакокинетические показатели арипипразола и дигидроарипипразола у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек и у молодых здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени: после однократного приема арипипразола пациентами с циррозом печени различной степени тяжести (классы A, B и C по классификации Чайлд-Пью) не было выявлено существенного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику арипипразола и дигидроарипипразола. В связи с недостаточностью данных (в исследовании участвовали только 3 пациента с декомпенсированным циррозом печени - класс С по шкале Чайлд-Пью) невозможно сделать окончательные выводы о метаболической активности печени у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Всасывание

Семаглутид для перорального применения обладает низкой абсолютной биодоступностью и вариабельным всасыванием. Ежедневное применение препарата в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования в комбинации с длительным Т_1/2 уменьшает суточные колебания экспозиции.

Фармакокинетические свойства семаглутида были всесторонне изучены на здоровых добровольцах и пациентах с СД2. C_max семаглутида в плазме крови после приема внутрь достигалась через 1 ч после применения препарата. C_ss препарата была достигнута спустя 4-5 недель применения препарата 1 раз/сут. У пациентов с СД2 средние C_ss составляли приблизительно 6.7 нмоль/л и 14.6 нмоль/л при применении семаглутида 7 мг и 14 мг соответственно; при этом 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 7 мг, имели среднюю концентрацию между 1.7 и 22.7 нмоль/л, а 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 14 мг, имели среднюю концентрацию между 3.7 и 41.3 нмоль/л. Системная экспозиция семаглутида увеличивалась пропорционально введенной дозе.

Основываясь на данных, полученных в условиях in vitro, натрия салкапрозат облегчает всасывание семаглутида. Всасывание семаглутида преимущественно происходит в желудке.

Расчетная биодоступность семаглутида после приема внутрь составляет приблизительно 1%. Межиндивидуальная вариабельность абсорбции была высокой (коэффициент вариации составлял примерно 100%). Оценка внутрииндивидуальной вариабельности биодоступности не была достоверной.

Абсорбция семаглутида снижается, если препарат принимается вместе с пищей или с большим количеством воды. Более длительный интервал между приемом препарата и приемом пищи приводит к увеличению всасывания.

Распределение

У пациентов с СД2 расчетный абсолютный V_d составляет приблизительно 8 л. Семаглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>99%).

Метаболизм

Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной структуры с последующим бета-окислением жирной кислоты боковой цепи. В метаболизме семаглутида, по-видимому, участвует фермент нейтральная эндопептидаза (НЭП).

Выведение

Основными путями выведения производных семаглутида является выведение с мочой и калом. Приблизительно 3% от принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного семаглутида.

С Т_1/2 примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после того, как пациент примет последнюю дозу. У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составляет примерно 0.04 л/ч.

Переход между пероральным применением и подкожным (п/к) введением

Влияние перехода между пероральным применением и п/к введением семаглутида трудно прогнозировать из-за высокой фармакокинетической вариабельности перорального семаглутида. Экспозиция после перорального применения семаглутида 14 мг 1 раз/сут сравнима с таковой при применении семаглутида в дозе 0.5 мг для п/к введения 1 раз в неделю. Пероральная доза, эквивалентная 1.0 мг семаглутида для п/к введения, не была установлена.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. На основании данных, полученных в ходе КИ, включавших пациентов в возрасте до 92 лет, возраст не оказывал влияния на фармакокинетику.

Пол. Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида.

Расовая и этническая принадлежность. Расовая группа (европеоидная, негроидная или афроамериканская, монголоидная) и этническая принадлежность (испанцы или латиноамериканцы, не испанцы и не латиноамериканцы) не влияли на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела. Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Семаглутид обеспечивал надлежащую системную экспозицию в диапазоне массы тела от 40 до 188 кг по данным КИ.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид 1 раз/сут. Это также было показано для пациентов с СД2 и нарушением функции почек на основании данных исследований фазы IIIа.

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид 1 раз/сут.

Заболевание верхних отделов ЖКТ. Заболевания верхних отделов ЖКТ (хронический гастрит и/или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства оценивали у пациентов с СД2 с заболеваниями верхних отделов ЖКТ или без них, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид 1 раз/сут. Это также было показано для пациентов с СД2 и заболеванием верхних отделов ЖКТ на основании данных исследований фазы IIIа.

Дети и подростки. Исследований семаглутида у детей и подростков до 18 лет не проводили.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Неизвестно, может ли применение арипипразола у беременной оказывать вредное воздействие на плод или вызывать нарушение репродуктивной функции.

У новорожденных, матери которых принимали нейролептики в течение III триместра беременности, в послеродовом периоде существует риск развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома "отмены". У новорожденных отмечались возбуждение, мышечная гипертония или гипотония, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром, нарушения при кормлении. Данные симптомы имели различную степень тяжести, иногда они проходили без лечения, тогда как в других случаях новорожденным требовалась интенсивная терапия и продолжительная госпитализация. При применении арипипразола развитие у новорожденных подобной симптоматики отмечалось очень редко.

Следует предупредить пациенток о необходимости немедленно сообщить врачу о наступлении беременности на фоне лечения, следует также информировать врача о планируемой беременности.

Препарат Амодал можно принимать во время беременности, только если потенциальная польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода

Грудное вскармливание

Арипипразол выделяется с грудным молоком. При применении препарата Амодал грудное вскармливание следует отменить.

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Данные по применению семаглутида у беременных женщин ограничены. В связи с этим применение семаглутида во время беременности противопоказано. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию семаглутидом необходимо прекратить. Лечение семаглутидом следует прекратить, как минимум, за 2 месяца до планируемой беременности по причине длительного периода полувыведения (см. раздел "Фармакокинетика").

Период грудного вскармливания

У лактирующих крыс семаглутид, натрия салкапрозат и/или его метаболиты проникали в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Противопоказано применять препарат Ребелсас в период грудного вскармливания.

Фертильность

Действие семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. Среди самок крыс увеличение эстрального цикла и незначительное снижение количества овуляций наблюдалось при дозах, сопровождавшихся снижением массы тела самки.

Женщины с репродуктивным потенциалом

Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать контрацепцию во время терапии семаглутидом.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.

При применении антипсихотических средств (нейролептиков) терапевтическое действие развивается от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходимо наблюдать за состоянием пациента.

Суицидальное поведение

Суицидальное поведение часто наблюдается при психотических расстройствах и нарушениях настроения. В некоторых случаях суицидальное поведение возникает в начале лечения или при смене антипсихотического препарата, в т.ч. при применении арипипразола. Лечение нейролептиками у пациентов группы высокого риска должно проводиться под тщательным наблюдением. В эпидемиологических исследованиях показано отсутствие повышенного риска суицидального поведения при применении арипипразола по сравнению с другими антипсихотиками у взрослых пациентов с шизофренией или биполярным расстройством. Данных для оценки риска у более молодых пациентов (в возрасте младше 18 лет) недостаточно, однако известно, что риск суицида сохраняется в течение первых 4 недель лечения атипичными антипсихотическими препаратами, включая арипипразол.

Сердечно-сосудистые заболевания

Арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе, сердечная недостаточность, нарушения проводимости), цереброваскулярными нарушениями, факторами риска развития артериальной гипотензии (дегидратация, гиповолемия, прием антигипертензивных препаратов), артериальной гипертензией, включая прогрессирующую и злокачественную.

При применении антипсихотических препаратов могут развиваться тромбозы вен. Поскольку у пациентов, получающих нейролептики, могут быть предрасполагающие факторы к венозной тромбоэмболии, следует проводить тщательное обследование пациентов до начала лечения арипипразолом для выявления всех возможных факторов риска и принимать профилактические меры во время лечения.

Удлинение интервала QT

В клинических исследованиях частота случаев удлинения интервала QT у пациентов при применении арипипразола была сопоставима с группой плацебо. Однако, как и при применении других антипсихотических препаратов, у пациентов с семейным анамнезом удлинения интервала QT следует соблюдать осторожность при назначении арипипразола.

Поздняя дискинезия

В клинических исследованиях длительностью 1 год или менее в ходе лечения арипипразолом наблюдались нечастые случаи поздней дискинезии. В случае появления у пациента на фоне лечения препаратом Амдоал объективных или субъективных симптомов поздней дискинезии показано снижение дозы или отмена препарата. Подобные симптомы могут сохраняться в течение определенного времени или даже усиливаться после отмены лечения.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС представляет собой потенциально летальный комплекс симптомов, развивающийся на фоне применения антипсихотических препаратов. В клинических исследованиях арипипразола случаи развития ЗНС были редки. ЗНС проявляется повышением температуры тела, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нестабильность пульса и АД, тахикардия, потливость и аритмии). Кроме того, могут отмечаться повышение активности КФК, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Однако повышение КФК и рабдомиолиз необязательно свидетельствует о развитии ЗНС.

В случае возникновения симптомов ЗНС или необъяснимой лихорадки без дополнительных клинических проявлений ЗНС все нейролептики, включая препарат Амдоал , следует отменить.

Судороги

В клинических исследованиях арипипразола судорожные приступы развивались нечасто. Арипипразол следует с осторожностью применять у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе или при наличии состояний, приводящих к развитию судорожных приступов.

Пациенты пожилого возраста с психозами на фоне деменции

Повышение смертности: в трех плацебо-контролируемых исследованиях у пожилых пациентов (56-99 лет, средний возраст 82.4 года) с психозами, обусловленными болезнью Альцгеймера, на фоне терапии арипипразолом отмечен повышенный риск смерти в сравнении с группой плацебо.

Смертность в группе пациентов, получающих лечение арипипразолом в сравнении с группой плацебо составила 3.5% и 1.7% соответственно. Несмотря на то, что причины летальных исходов были различными, большую часть из них составляли сердечно-сосудистые (например, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть) или инфекционные (например, пневмония).

Цереброваскулярные нежелательные реакции: в тех же исследованиях у пациентов (средний возраст: 84 года; возрастной диапазон: 78-88 лет) отмечалось развитие цереброваскулярных НР (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая таковые с летальными исходами. В целом, у 1.3% пациентов группы арипипразола возникали цереброваскулярные НР, в сравнении с 0.6% в группе плацебо. Различия не достигали статистической значимости. Однако в одном исследовании с фиксированной дозой отмечена статистически значимая зависимость частоты цереброваскулярных НР от дозы у пациентов группы арипипразола.

Препарат Амдоал не показан для лечения связанных с деменцией психозов.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия (в некоторых случаях выраженная и сопровождающаяся кетоацидозом или гиперосмолярной комой с летальным исходом) была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики. Развитию тяжелых осложнений могли способствовать факторы риска, такие как ожирение и наследственная отягощенность по сахарному диабету. В клинических исследованиях арипипразола не отмечены значимые различия в частоте развития гипергликемических побочных реакций (включая сахарный диабет) или гипергликемии по сравнению с плацебо. На основании имеющихся данных нельзя провести прямое сравнение частоты гипергликемических побочных реакций на фоне применения препарата Амдоал и других атипичных антипсихотиков. Все пациенты, принимающие атипичные нейролептики, арипипразол, подлежат тщательному контролю симптомов гипергликемии (усиленная жажда, учащенное мочеиспускание, полифагия, слабость). У пациентов с сахарным диабетом или факторами риска сахарного диабета следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Гиперчувствительность

Как и при применении других лекарственных препаратов, при лечении арипипразолом возможно развитие реакций гиперчувствительности, проявляющихся аллергической симптоматикой.

Увеличение массы тела

У пациентов с шизофренией или биполярной манией часто наблюдается увеличение массы тела, связанное с коморбидными расстройствами, приемом вызывающих увеличение массы тела антипсихотических препаратов, недостаточной двигательной активностью. Повышение массы тела может приводить к тяжелым осложнениям. В постмаркетинговых исследованиях арипипразола отмечено увеличение массы тела пациентов. Однако оно обычно наблюдалось на фоне значимых факторов риска, таких как сахарный диабет, заболевания щитовидной железы или аденома гипофиза в анамнезе у взрослых пациентов. В клинических исследованиях с участием пациентов подросткового возраста, страдающих биполярной манией, на фоне лечения арипипразолом было показано повышение массы тела через 4 недели. Необходимо контролировать массу тела у подростков с биполярной манией. При существенном увеличении массы тела может быть показано снижение дозы.

Дисфагия

При применении нейролептиков отмечались случаи нарушений перистальтики пищевода и аспирации.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с факторами риска развития аспирационной пневмонии.

Патологическое влечение к азартным играм и другие нарушения контроля побуждений

При приеме арипипразола у пациентов может возникнуть повышенное влечение, особенно к азартным играм, и неспособность контролировать эти побуждения.

Сообщалось также о повышенном половом влечении, непреодолимом влечении к покупкам, переедании или компульсивном приеме пищи, а также о других импульсивных и компульсивных расстройствах поведения. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть информированы о развитии ранее не наблюдавшихся побуждений или о повышении влечения к азартным играм, полового влечения, непреодолимого влечения к покупкам, переедания или компульсивного приема пищи или других побуждений при лечении арипипразолом. Следует отметить, что симптомы нарушения контроля побуждений могут быть связаны с основным заболеванием, однако сообщалось о случаях прекращения симптомов при снижении дозы или отмене препарата. Несвоевременная диагностика развития нарушений контроля побуждений может нанести вред пациенту и другим лицам. В случаях развития нарушений контроля побуждений следует решить вопрос о снижении дозы препарата или его отмене.

Пациенты с сопутствующим синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)

Несмотря на высокую частоту сопутствующей патологии биполярного расстройства I типа и СДВГ ограничены данные по безопасности одновременного применения арипипразола и психостимулирующих средств. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при их одновременном применении.

Падения

Применение арипипразола может вызывать сонливость, ортостатическую гипотензию, двигательные и сенсорные расстройства, что может привести к падению. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов из группы высокого риска (например, пациенты пожилого возраста или ослабленные пациенты) и учитывать применение более низких начальных доз (см. раздел "Режим дозирования")

Специальная информация о вспомогательных веществах

Препарат Амдоал содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Арипипразол оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами ввиду его возможного воздействия на нервную систему и зрение, например, развития седативного эффекта, сонливости, обморока, нечеткости зрения, диплопии (см. раздел "Побочное действие"). Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациентов следует предупреждать о необходимости соблюдать осторожность до тех пор, пока пациенты не удостоверятся, что препарат не оказывает на них негативного влияния.

Общие положения

Семаглутид противопоказан пациентам с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза. Диабетический кетоацидоз был зарегистрирован у инсулинзависимых пациентов, у которых отмечалось быстрое прекращение лечения или снижение дозы инсулина при начале лечения агонистом рГПП-1 (см. раздел "Режим дозирования").

Опыт лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA отсутствует, поэтому семаглутид противопоказан у этих пациентов.

Терапевтический опыт применения семаглутида у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, отсутствует.

Реакции со стороны ЖКТ

Применение агонистов рГПП-1 может быть ассоциировано с НР со стороны ЖКТ, которые могут вызвать обезвоживание, что в редких случаях может привести к ухудшению функции почек (см. раздел "Побочное действие"). Пациентов, получающих терапию препаратом Ребелсас , необходимо проинформировать о потенциальном риске обезвоживания вследствие нежелательных реакций со стороны ЖКТ и о необходимости принятия мер предосторожности во избежание потери жидкости.

Острый панкреатит

При применении агонистов рГПП-1 наблюдались случаи развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапию семаглутидом необходимо прекратить. При подтверждении острого панкреатита терапию семаглутидом возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

Пациенты на терапии семаглутидом в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином могут иметь повышенный риск развития гипогликемии (см. раздел "Побочное действие"). В начале лечения семаглутидом риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производного сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел "Режим дозирования").

Диабетическая ретинопатия

Наблюдалось повышение риска развития осложнений диабетической ретинопатии у пациентов, получающих терапию инсулином и семаглутид для п/к применения. Данный риск нельзя исключить при лечении пероральным семаглутидом (см. раздел "Побочное действие"). Следует соблюдать осторожность при применении семаглутида у пациентов с диабетической ретинопатией. Такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. Быстрое улучшение гликемического контроля было ассоциировано с временным ухудшением диабетической ретинопатии, однако при этом нельзя исключать другие причины. Длительный контроль гликемии снижает риск развития диабетической ретинопатии.

Ответ на терапию

Для достижения оптимального эффекта препарата Ребелсас рекомендуется соблюдение режима дозирования. Если ответ на лечение семаглутидом менее выражен, чем ожидалось, лечащий врач должен быть проинформирован о том, что всасывание семаглутида очень вариабельно и может быть минимальным (у 2-4% пациентов вовсе не будет наблюдаться экспозиции), а также что абсолютная биодоступность семаглутида низка.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В 2-летних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей при клинически значимых концентрациях семаглутид стал причиной развития опухолей С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода. Опухоли С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода, наблюдаемые у крыс, характерны для аналогов ГПП-1. Считается, что в отношении людей данный риск является низким, но не может быть полностью исключен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Семаглутид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. При применении семаглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами (см. раздел "Особые указания").

В связи со свойственным арипипразолу антагонизмом к α₁-адренорецепторам существует вероятность усиления эффекта некоторых антигипертензивных средств.

Поскольку арипипразол оказывает влияние на ЦНС, следует опасаться одновременного приема алкоголя или других препаратов, влияющих на ЦНС, т.к. это может привести к усилению НР, например, седативному действию (см. раздел "Побочное действие").

Следует соблюдать осторожность при применении арипипразола с лекарственными препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT или нарушения электролитного баланса.

Вероятность влияния других лекарственных препаратов на Амдоал

Не выявлено значимого влияния блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов фамотидина, вызывающего угнетение секреции соляной кислоты в желудке, на арипипразол, несмотря на снижение скорости всасывания арипипразола.

Известны различные пути метаболизма арипипразола, в т.ч. с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, за исключением CYP1A. Поэтому не требуется коррекция дозы препарата у курильщиков.

Хинидин и другие ингибиторы CYP2D6

В исследованиях у здоровых добровольцев мощный ингибитор изофермента CYP2D6 (хинидин) увеличивал AUC арипипразола на 107%, при этом C_max оставалась неизменной. AUC и C_max дегидроарипипразола, активного метаболита, уменьшались на 32% и 47% соответственно. В связи с этим необходимо уменьшать дозу препарата Амдоал приблизительно в 2 раза при его совместном применении с хинидином. Другие сильные ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин и пароксетин, могут оказывать сходные эффекты, следовательно, необходимо сходное снижение дозы.

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол) увеличивал AUC и C_max арипипразола на 63% и 37% соответственно. AUC и C_max дегидроарипипразола увеличивались на 77% и 43% соответственно. У медленных метаболизаторов CYP2D6 комбинированное применение мощных ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению плазменных концентраций арипипразола по сравнению с быстрыми метаболизаторами CYP2D6. В случае необходимости комбинированного применения кетоконазола и других мощных ингибиторов CYP3A4 и препарата Амдоал необходимо оценить, не превышает ли риск применения возможную пользу. При комбинированном применении с кетоконазолом следует приблизительно вдвое уменьшить назначенную дозу препарата Амдоал . Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, могут оказывать сходные эффекты, следовательно, в этом случае также рекомендовано снижение дозы (см. раздел "Режим дозирования").

При отмене ингибитора CYP2D6 или CYP3A4 необходимо повысить дозу препарата Амдоал до применяемой пациентом до назначения сопутствующей терапии.

При применении слабых ингибиторов CYP3A4 (например, дилтиазем) или CYP2D6 (например, или эсциталопрам) в комбинации с препаратом Амдоал следует ожидать небольшое повышение концентраций арипипразола.

Карбамазепин и другие индукторы CYP3A4

При комбинированном применении карбамазепина, сильного индуктора CYP3A4, и арипипразола внутрь у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством геометрические средние значения C_max и AUC арипипразола были соответственно на 68% и 73% ниже в сравнении с монотерапией арипипразолом в дозе 30 мг. Средние геометрические значения дегидроарипипразола при комбинированном применении с карбамазепином снижались на 69% и 71% соответственно в сравнении с монотерапией арипипразолом.

Доза препарата Амдоал должна быть увеличена вдвое при комбинированном применении с карбамазепином. Можно ожидать, что другие сильные индукторы CYP3A4 (такие как рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, эфавиренз, невирапин и препараты зверобоя продырявленного) оказывают сходные эффекты, следовательно, рекомендовано точно такое же повышение дозы. При отмене сильного индуктора CYP3A4 необходимо снизить дозу препарата Амдоал до рекомендованного уровня.

Вальпроат и литий

При комбинированном применении вальпроата или лития не обнаружены клинически значимые изменения концентраций арипипразола, поэтому коррекция его дозы не требуется.

Вероятность влияния препарата Амдоал на другие лекарственные препараты

В клинических исследованиях арипипразола в дозе 10-30 мг/сут не отмечался значимый эффект на метаболизм субстратов CYP2D6 (соотношение декстрометорфана/3-метоксиморфинана), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, не было показано, что арипипразол и дегидроарипипразол влияют на CYP1A2-oпocpeдoвaнный метаболизм in vitro. Таким образом, маловероятно, что арипипразол оказывает клинически значимое влияние на лекарственные препараты, метаболизирующиеся этим ферментом.

Одновременный прием лития, ламотриджина или вальпроата с арипипразолом не приводит к клинически значимому изменению концентраций лития, ламотриджина или вальпроата.

Серотониновый синдром

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома у принимавших арипипразол пациентов. Возможные проявления этого состояния особенно часто возникают при совместном применении с другими серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), или препаратами, которые могут повышать концентрацию арипипразола (см. раздел "Побочное действие").

Задержка опорожнения желудка при применении семаглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов.

Влияние семаглутида на другие лекарственные препараты

Левотироксин натрия

Общая экспозиция (AUC) тироксина (с поправкой на эндогенные уровни) повышалась на 33% после применения однократной дозы левотироксина натрия. Максимальная экспозиция (C_max) не изменялась. Необходимо рассмотреть возможность проведения мониторинга показателей функции щитовидной железы при применении совместной терапии препаратом Ребелсас с левотироксином натрия.

Варфарин

Препарат Ребелсас не изменял общую экспозицию AUC или C_max R- и S-изомеров варфарина после однократной дозы варфарина, фармакодинамическое действие варфарина согласно измерению с использованием МНО не подвергалось клинически значимому воздействию. Однако после начала терапии семаглутидом у пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется проводить частый мониторинг МНО.

Розувастатин

AUC розувастатина увеличивалась на 41% [90% ДИ: 24; 60] при одновременном применении препарата Ребелсас . В связи с широким терапевтическим окном розувастатина величина изменений экспозиции признана клинически не значимой.

Дигоксин, пероральные контрацептивы, метформин, фуросемид

При одновременном применении с семаглутидом не наблюдалось клинически значимых изменений AUC или C_max дигоксина, пероральных гормональных контрацептивных средств (содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел), метформина или фуросемида.

Взаимодействие с лекарственными препаратами с очень низкой биодоступностью (F: 1%) не оценивалось.

Влияние других лекарственных препаратов на семаглутид

Омепразол

При приеме с омепразолом не наблюдалось клинически значимого изменения AUC или C_max семаглутида.

В исследовании фармакокинетики препарата Ребелсас , применяемого вместе с пятью другими таблетками, AUC семаглутида снизилась на 34%, а C_max - на 32%. Это говорит о том, что наличие нескольких таблеток в желудке влияет на всасывание семаглутида при одновременном применении. После приема препарата Ребелсас пациентам следует подождать 30 мин, прежде чем принимать другие пероральные лекарственные препараты (см. раздел "Режим дозирования").

В клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях описаны эпизоды случайной или умышленной передозировки арипипразола у взрослых пациентов с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы: летаргия, повышение АД, сонливость, тахикардия, тошнота, рвота и диарея.

Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг), не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы: сонливость, временная потеря сознания и экстрапирамидные симптомы.

Лечение: поддерживающая и симптоматическая терапия, сохранение проходимости воздушных путей, вентиляции легких и оксигенации. Следует учитывать необходимость назначения нескольких медицинских препаратов. Для выявления аритмий следует немедленно начать сердечно-сосудистый мониторинг, включающий постоянное снятие ЭКГ. При подтвержденной или предполагаемой передозировке арипипразолом показано тщательное наблюдение до исчезновения всех симптомов.

Активированный уголь в дозе 50 г, введенный через 1 ч после приема арипипразола, приводил к снижению AUC и C_max арипипразола на 51% и 41%, соответственно, что свидетельствует о том, что активированный уголь может быть эффективен при лечении передозировки.

Гемодиализ: несмотря на отсутствие информации об эффективности гемодиализа при лечении передозировки арипипразолом, эффективность гемодиализа маловероятна, т.к. арипипразол в значительной степени связывается с белками плазмы.

В ходе КИ передозировка препаратом Ребелсас могла быть связана с нарушениями со стороны ЖКТ.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии в зависимости от клинических проявлений и симптомов у пациента. Учитывая длительный Т_1/2 семаглутида (примерно 1 неделя), может потребоваться продолжительный период наблюдения и лечения симптомов передозировки (см. раздел "Фармакокинетика"). Специфического антидота при передозировке препарата Ребелсас не существует.