Амдоал и Револейд

• шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия;
• биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод;
• дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа при наличии психотических симптомов или без них и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа;
• дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве.

• с целью уменьшения риска кровотечения при лечении тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) при недостаточной эффективности кортикостероидов, иммуноглобулинов или спленэктомии;
• с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей интерферон, при лечении тромбоцитопении у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС).

Внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза - 10-15 мг 1 раз/сут. Поддерживающая доза - обычно 15 мг/сут. В клинических исследованиях показана эффективность препарата в дозах от 10 до 30 мг/сут.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве

Монотерапия

Рекомендованная начальная доза - 15 мг/сут. Изменение дозы при необходимости производится с интервалом не менее 24 ч. В клинических исследованиях при маниакальных эпизодах продемонстрирована эффективность препарата в дозах 15-30 мг/сут в течение 3-12 недель.

Безопасность доз более 30 мг/сут в клинических исследованиях не оценивалась.

При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа, перенесшими маниакальный или смешанный эпизод, у которых отмечалась стабилизация симптомов на фоне приема препарата Амдоал (15 мг/сут или 30 мг/сут при начальной дозе 30 мг/сут) в течение 6 недель, затем - 6 месяцев и далее - в течение 17 месяцев, установлен благоприятный эффект такой поддерживающей терапии. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа

Рекомендуемая начальная доза - от 10 до 15 мг 1 раз/сут, поддерживающая доза - 15 мг/сут. Доза может быть увеличена до 30 мг/сут в зависимости от клинических показаний. При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа установлен благоприятный эффект поддерживающей терапии арипипразолом в дозе от 10 до 30 мг/сут в качестве дополнения к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Дополнительная терапия при большом депрессивном расстройстве

При дополнении к лечению антидепрессантами рекомендуемая начальная доза - 5 мг/сут. При необходимости и хорошей переносимости терапии суточную дозу можно еженедельно увеличивать на 5 мг до максимальной - не более 15 мг/сут.

При применении препарата Амдоал невозможно достичь рекомендуемой начальной дозы 5 мг/сут. В этом случае следует применять другой лекарственный препарат, содержащий арипипразол в качестве действующего вещества.

Длительность терапии препаратом Амдоал по всем указанным выше показаниям не установлена. Необходимо регулярно проводить обследование пациента на предмет возможности отмены терапии.

Применение у особых групп пациентов

Коррекции дозы при назначении препарата Амдоал пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Коррекции дозы при назначении препарата Амдоал пациентам с печеночной недостаточностью не требуется. Пациентам с печеночной недостаточностью дозу 30 мг/сут следует назначать с осторожностью.

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет обычно не требуется. Однако вследствие повышенной чувствительности у пациентов этой популяции следует учитывать применение более низких начальных доз.

Режим дозирования препарата Амдоал для пациентов обоего пола одинаков.

Режим дозирования препарата Амдоал для курящих и некурящих пациентов одинаков.

Режим дозирования при сопутствующей терапии

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) дозу препарата Амдоал следует уменьшить в 2 раза. При отмене ингибиторов изофермента CYP3A4 дозу препарата Амдоал следует увеличить.

При одновременном применении препарата Амдоал и мощных ингибиторов изофермента CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) дозу арипипразола следует уменьшить в 2 раза. При отмене ингибиторов изофермента CYP2D6 дозу препарата Амдоал следует увеличить.

Арипипразол следует применять без изменения дозирования, если он назначен в качестве дополнительной терапии у пациентов с большим депрессивным расстройством.

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) и CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) дозу арипипразола следует уменьшить на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы). При отмене ингибиторов изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4 дозу арипипразола следует увеличить.

При одновременном применении арипипразола и мощных, умеренных или слабых ингибиторов изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 доза арипипразола может быть первоначально уменьшена на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы), а потом увеличена для достижения оптимального клинического результата.

При назначении арипипразола пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 первоначально дозу следует уменьшить в 2 раза, а затем увеличивать для достижения оптимального клинического результата. При одновременном применении арипипразола и мощного ингибитора изофермента CYP3A4 у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 дозу арипипразола следует уменьшить на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы).

При одновременном применении арипипразола и потенциальных индукторов изофермента CYP3A4 (карбамазепин) дозу арипипразола следует увеличить в 2 раза. При отмене индукторов изофермента CYP3A4 дозу арипипразола следует уменьшить до 10-15 мг.

При невозможности достижения необходимой дозы арипипразола при применении препарата Амдоал следует применять другой лекарственный препарат, содержащий арипипразол в качестве действующего вещества.

Режим дозирования устанавливается индивидуально на основании количества тромбоцитов.

У большинства пациентов повышение количества тромбоцитов происходит через 1–2 недели лечения.

Препарат Револейд следует принимать за четыре часа до или через четыре часа после приема антацидов, молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (например, алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк).

Препарат можно принимать с пищей, содержащей небольшое количество кальция (50 мг) либо, что предпочтительно, вовсе не содержащей кальций.

Взрослые

Пациенты с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл необходимо использовать минимально эффективную дозу препарата Револейд. Подбор доз основан на изменении количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1–2 недель после начала терапии препаратом Револейд и снижение происходило в течение 1–2 недель после прекращения приема препарата.

Первоначальный режим дозирования

Рекомендованная начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг 1 раз/сут.

Для пациентов восточноазиатского происхождения (например, китайцев, японцев, жителей Тайваня, корейцев или тайцев) прием препарата Револейд следует начинать со сниженной дозы - 25 мг 1 раз/сут.

Мониторинг и коррекция дозы

После начальной терапии препаратом Револейд необходимо корректировать дозу для поддержания количества тромбоцитов ≥50 000/мкл, что необходимо для уменьшения риска кровотечения. Не следует превышать дозу 75 мг/сут.

Во время терапии препаратом Револейд следует регулярно контролировать гематологические показатели и показатели функции печени. Дозу элтромбопага следует корректировать в соответствии с Таблицей 1 в зависимости от количества тромбоцитов. Во время терапии элтромбопагом еженедельно необходимо проводить полный анализ крови до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное содержание тромбоцитов ≥ 50 000/мкл, по крайней мере, в течение 4 недель. После стабилизации содержания тромбоцитов полный анализ крови необходимо проводить ежемесячно.

Следует использовать наименьшую дозу препарата, позволяющую поддерживать содержание тромбоцитов на необходимом с клинической точки зрения уровне.

Таблица 1. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ИТР

Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг/сут. Однако у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных доз в разные дни.

После любой коррекции дозы препарата Револейд содержание тромбоцитов следует контролировать, по меньшей мере, еженедельно в течение 2-3 недель. Спустя, по меньшей мере, 2 недели следует оценить содержание тромбоцитов у пациентов для рассмотрения необходимости дальнейшей коррекции дозы.

У пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) повышать дозу следует не ранее чем через 3 недели.

Отмена препарата

Лечение препаратом Револейд следует прекратить, если содержание тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска кровотечений, после 4 недель терапии элтромбопагом в дозе 75 мг/сут.

Пациенты с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией

При приеме препарата Револейд в сочетании с противовирусной терапией необходимо учитывать полную информацию о совместном медицинском применении этих препаратов.

Для поддержания и достижения необходимого количества тромбоцитов используют минимально эффективную дозу препарата необходимого для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз основан на восстановлении количества тромбоцитов.

Препарат Револейд не используют для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1 недели после начала терапии препаратом Револейд.

Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата Револейд составляет 25 мг 1 раз/сут. Не требуется коррекции дозы для пациентов с ВГС восточно-азиатского происхождения (например, китайцев, японцев, жителей Тайваня, корейцев или тайцев) или пациентов с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и подбор дозы

Дозу элтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения содержания тромбоцитов в крови, оптимального для начала противовирусной терапии и в соответствии с Таблицей 2. Контролировать количество тромбоцитов необходимо каждую неделю в период начала противовирусной терапии.

Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу элтромбопага таким образом, чтобы избежать снижения дозы пэгинтерферона. Количество тромбоцитов следует мониторировать еженедельно до достижения их стабильного уровня. В дальнейшем необходимо осуществлять мониторинг общего анализа крови, включая исследования количества тромбоцитов и мазок периферической крови. Не следует превышать дозу 100 мг/сут. Информацию о рекомендуемых дозах пэнгинтерферона альфа и рибавирина получают из инструкции по применению этих препаратов.

Таблица 2. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ВГС во время противовирусной терапии

*Для пациентов, которые принимают элтромбопаг 25 мг 1 раз/сут, следует рассмотреть вопрос о приеме дозы 12,5 мг 1 раз/сут или 25 мг через день.

Отмена препарата

У пациентов с ВГС генотипа 1/4/6, независимо от решения о продолжении терапии интерферонами, следует рассмотреть отмену элтромбопага в случае, если эффект от лечения противовирусными препаратами не достигнут через 12 недель. Следует прекратить лечение препаратом Револейд, если после 24–недельной терапии будет обнаружена РНК ВГС. После отмены противовирусной терапии следует прекратить применение препарата Револейд.

Следует прекратить применение препарата Револейд в случае чрезмерного повышения количества тромбоцитов, как описано в таблице 2, или клинически значимых отклонениях от нормы функциональных проб печени.

Дети

Безопасность и эффективность применения элтромбопага у детей не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований элтромбапага не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами. Однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении элтромбопага пациентам с ИТП и нарушением функции печени (индекс >5 по шкале Чайлд-Пью). Если использование элтромбопага у пациентов с ИТП, имеющих нарушение функции печени все же необходимо, рекомендуется начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз/сут.

Увеличить дозу препарата Револейд пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 нед после начала терапии.

У пациентов с хроническим ВГС и нарушением функций печени следует назначать препарат Револейд в дозе 25 мг 1 раз/сут.

Выходцы из Восточной Азии

У пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения и их потомков (например, китайцев, японцев, жителей Тайваня, корейцев и тайцев) рекомендуется назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг 1 раз/сут.

Пациентам с тромбоцитопенией и хроническим ВГС восточно-азиатского происхождения следует начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз/сут.

Необходимо продолжать осуществлять мониторинг содержания тромбоцитов у пациентов.

У пациентов с ИТП или ВГС восточно-азиатского происхождения с нарушением функции печени, следует начинать лечение элтромбопагом с дозы 25 мг 1 раз/сут.

• повышенная чувствительность к арипипразолу или другим компонентам препарата;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат Амдоал содержит лактозу).

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС или перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность и нарушение проводимости); цереброваскулярные заболевания и состояния, предрасполагающие к снижению АД (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных лекарственных средств), в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии; эпилепсия; заболевания, при которых возможно развитие судорог; повышенный риск гипертермии (например, при интенсивных физических нагрузках, перегревании, приеме средств с м-холиноблокирующей активностью, при обезвоживании из-за способности антипсихотических средств нарушать терморегуляцию); у пациентов с риском развития аспирационной пневмонии из-за риска нарушения моторной функции пищевода и аспирации; у пациентов с ожирением или сахарным диабетом в семейном анамнезе; высокий риск суицида (психозы, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство); возраст 18-24 года в связи с риском суицидального поведения, беременность.

Нет известных противопоказаний для применения препарата по показаниям в рекомендуемых дозах.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением функции почек, печени, при наличии факторов риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром), при беременности, в период лактации.

Препарат Револейд не рекомендуется применятьу пациентов с печеночной недостаточностью ≥5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены. В случае, если лечение целесообразно, следует проявлять осторожность при применении препарата Револейд у пациентов с печеночной недостаточностью.

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее распространенные нежелательные реакции (НР), зарегистрированные в ходе плацебо-контролируемых исследований, включают акатизию и тошноту, которые отмечали более чем у 3% пациентов, принимавших арипипразол внутрь.

Классификация частоты развития НР, рекомендуемая ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

В пределах каждой группы частоты встречаемости НР перечислены в порядке уменьшения серьезности.

Частота НР в ходе пострегистрационного периода наблюдения не может быть определена, поскольку информация была получена из спонтанных сообщений. Поэтому частота встречаемости данных НР классифицирована как "частота неизвестна".

Описание отдельных НР

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Шизофрения: в длительном 52-недельном контролируемом исследовании у пациентов, получавших арипипразол, отмечалась в целом низкая частота встречаемости (25.8%) ЭПС, включая паркинсонизм, акатизию, дистонию и дискинезию, в сравнении с пациентами, получавшими галоперидол (57.3%). В длительном 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 19% в группе арипипразола и 13.1% в группе плацебо. В другом длительном 26-недельном контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 14.8% в группе арипипразола и 15.1% в группе оланзапина.

Маниакальные эпизоды и биполярное расстройство I типа: в 12-недельном контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 23.5% в группе арипипразола и 53.3% в группе галоперидола. В другом 12-недельном исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 26.6% в группе арипипразола и 17.6% в группе лития. В 26-недельной поддерживающей фазе длительного плацебо-контролируемого исследования частота встречаемости ЭПС составляла 18.2% в группе арипипразола и 15.7% в группе плацебо.

Акатизия

В плацебо-контролируемых исследованиях частота встречаемости акатизии у пациентов с биполярным расстройством составляла 12.1% в группе арипипразола и 3.2% в группе плацебо. У пациентов с шизофренией частота встречаемости акатизии составляла 6.2% в группе арипипразола и 3.0% в группе плацебо.

Дистония

Класс-эффект: в первые дни лечения у чувствительных пациентов могут отмечаться симптомы дистонии, длительных патологических сокращений групп мышц. Симптомы дистонии включают: спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до ощущения стеснения в горле, затруднения глотания, затруднения дыхания и/или протрузии языка. Хотя данные симптомы могут отмечаться при низких дозах, они встречаются чаще и с большей степенью выраженности при применении более высоких доз высокоактивных нейролептиков первого поколения. Отмечается повышенный риск развития острой дистонии у мужчин и пациентов молодого возраста.

Пролактин

В клинических исследованиях применения арипипразола по зарегистрированным показаниям и в ходе пострегистрационного наблюдения отмечалось повышение и снижение концентрации сывороточного пролактина по сравнению с исходными значениями.

Лабораторные показатели

Сравнения арипипразола и плацебо по доле пациентов с потенциально клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных и липидных показателях не выявили клинически значимых различий. Повышение активности КФК в плазме крови, как правило, краткосрочное и бессимптомное, отмечалось у 3.5% пациентов, получавших арипипразол, и у 2.0% пациентов, получавших плацебо.

Патологическое влечение к азартным играм и другие нарушения контроля побуждений

При лечении арипипразолом у пациентов может развиваться патологическое влечение к азартным играм, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание или компульсивный прием пищи (см. раздел "Особые указания").

Безопасность и эффективность элтромбопага была показана в ходе 2 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с хронической ИТП, ранее получавших лечение.

Исследования ENABLE 1 (TPL103922 N=716) и ENABLE 2 (TPL108390 N=805) были рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми исследованиями для оценки эффективности и безопасности применения элтромбопага у пациентов с тромбоцитопенией и вирусным гепатитом С, которым показана противовирусная терапия.

В исследованиях пациентов с ВГС выборка для оценки безопасности состояла из всех рандомизированных пациентов, которые получали исследуемый препарат согласно двойному слепому методу в части 2 исследований ENABLE 1 (группа лечения элтромбопагом N=449, плацебо N=232) и ENABLE 2 (группа лечения элтромбопагом n=506, плацебо n=252).

Пациентов анализировали в соответствиис получаемой терапией элтромбопагом (общая выборка для оценки безопасности согласно двойному слепому методу, группа лечения элтромбопагом n=955 и плацебо n=484).

Большинство нежелательных реакций, связанных с элтромбопагом, имели легкую или умеренную выраженность, раннее начало, и в редких случаях служили причиной для изменения лечения.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Нежелательные явления у пациентов с хронической ИТП

Инфекции и инвазии: часто - фарингит, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея; часто - сухость во рту, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ.

Дерматологические реакции: часто - алопеция, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, боль в грудной клетке костно-мышечного характера, костно-мышечная боль, миалгия.

Нежелательные явления у пациентов с хроническим вирусным гепатита С

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - понижение аппетита.

Со стороны ЦНС: очень часто - бессонница, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия.

Дерматологические реакции: очень часто - зуд, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгии.

Прочие: очень часто - утомляемость, гипертермия, лихорадка, астения, периферический отек, гриппоподобное заболевание.

Считается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D₂-дофаминовых и 5НТ_1а-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5НТ₂-серотониновых рецепторов.

В экспериментах на животных арипипразол проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности.

Арипипразол обладает высоким сродством in vitro к D₂- и D₃-дофаминовым рецепторам, 5НТ_1а- и 5НТ_2а-серотониновым рецепторам и умеренным сродством к D₄-дофаминовым, 5НТ_2с- и 5НТ₇-серотониновым, α₁-адренорецепторам и гистаминовым Н₁-рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренным сродством к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым рецепторам. Некоторые клинические эффекты арипипразола объясняются взаимодействием с другими типами рецепторами (не дофаминовыми и серотониновыми).

Применение арипипразола внутрь в дозах от 0.5 мг до 30 мг 1 раз/сут у здоровых добровольцев в течение 2 недель приводит к дозозависимому снижению связывания ¹¹C-раклоприда, лиганда D₂-, D₃-дофаминовых рецепторов, с хвостатым ядром и оградой (по данным позитронно-эмиссионной томографии).

Стимулятор гемопоэза. Тромбопоэтин - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов. Он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина. Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора тромбопоэтина и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоэтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от тромбопоэтина, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь, достигая C_max в плазме через 3-5 ч. Прием жирной пищи не влияет на биодоступность арипипразола. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 87%. C_ss достигается через 14 дней.

Распределение

Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, кажущийся V_d - 4.9 л/кг, что говорит об интенсивном внутрисосудистом распределении. При терапевтической концентрации более 99% арипипразола и дегидроарипипразола связывается с белками плазмы, главным образом, с альбумином. Не отмечено суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита дегидроарипипразола.

Главный метаболит арипипразола - дегидроарипипразол, обладает такой же аффинностью к D₂-дофаминовым рецепторам, как и арипипразол.

AUC в равновесном состоянии дегидроарипипразола составляет 40% от AUC арипипразола в плазме крови.

Метаболизм

Незначительно подвергается пресистемному метаболизму. Арипипразол подвергается интенсивному метаболизму в печени тремя способами: дегидрирование, гидроксилирование и N-дезалкилирование. In vitro дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование - с участием изофермента CYP3A4. Арипипразол является основным компонентом препарата в плазме крови.

Выведение

Средний T_1/2 составляет примерно 75 ч у быстрых метаболизаторов изофермента CYP2D6 и примерно 146 ч у медленных метаболизаторов. Общий клиренс арипипразола - 0.7 мл/мин/кг, главным образом, за счет выведения печенью. После однократного приема дозы меченого ¹⁴С арипипразола, примерно 27% дозы было выделено почками и примерно 60% через кишечник. Менее 1% неизмененного арипипразола определяется в моче и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети: фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у подростков 10-17 лет соответствует таковой у взрослых при коррекции различий по массе тела, поэтому коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста: различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых добровольцев пожилого возраста и молодого возраста не выявлено, по данным популяционного фармакокинетического анализа, проведенного среди пациентов с шизофренией, заметного влияния возраста также не отмечалось.

Пол: отсутствуют различия фармакокинетики у здоровых мужчин и женщин, также отсутствуют видимые различия в популяционной фармакокинетике среди пациентов разных полов с шизофренией.

Курение: по данным популяционного фармакокинетического анализа клинически значимого влияния курения на фармакокинетику арипипразола обнаружено не было.

Расовая принадлежность: в исследованиях не было выявлено клинически значимого влияния расовых различий на фармакокинетику арипипразола.

Нарушение функции почек: были выявлены одинаковые фармакокинетические показатели арипипразола и дигидроарипипразола у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек и у молодых здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени: после однократного приема арипипразола пациентами с циррозом печени различной степени тяжести (классы A, B и C по классификации Чайлд-Пью) не было выявлено существенного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику арипипразола и дигидроарипипразола. В связи с недостаточностью данных (в исследовании участвовали только 3 пациента с декомпенсированным циррозом печени - класс С по шкале Чайлд-Пью) невозможно сделать окончательные выводы о метаболической активности печени у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Параметры фармакокинетики элтромбопага после его введения пациентам с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице ниже.

Средние геометрические (доверительный интервал (ДИ) 95%) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с ИТП

Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 590 пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС), включенных в исследования III фазы TPL103922/ENABLE 1 и TPL108390/ENABLE 2, были объединены с данными у пациентов с ВГС, включенных в исследование II фазы TPL102357, и здоровых взрослых добровольцев в группе для анализа фармакокинетики. Результаты измерений C_max и AUC_(0-t) элтромбопага для пациентов с ВГС, включенных в исследования III фазы, представлены в таблице для каждой исследуемой дозы. Наиболее высокую экспозицию элтромбопага наблюдали у пациентов с ВГС при назначаемых дозах элтромбопага (согласно таблице ниже).

Средние геометрические (ДИ 95%) значения стационарных параметров элтромбопага в плазме крови у пациентов с хроническим ВГС

Данные представлены в виде среднего геометрического (ДИ 95%). AUC _(0-t) и C_max основаны на вторичных оценках данных для каждого пациента из фармакокинетической группы в высокой дозе.

Всасывание

Элтромбопаг всасывается и достигает C_max через 2-6 ч после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.

Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь не была установлена. На основании показателей почечной экскреции препарата и анализа метаболитов, выводимых через кишечник, было показано, что расчетные значения всасывания производных препарата после введения его однократной дозы 75 мг составило, по меньшей мере, 52%.

Распределение

Связывание с белками плазмы человека высокое (>99.9%). Элтромбопаг является субстратом для BCRP (белок резистентного рака молочной железы), но не для Р-гликопротеина или ОАТР1В1.

Метаболизм

Всосавшийся элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Метаболизируется преимущественно путем расщепления, окисления и конъюгации, с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным клинического исследования препарата, меченого радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64% радиоактивного изотопа углерода в плазме. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10% радиоактивности плазмы, образуются путем глюкуронидации и окисления.

Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, было установлено, что примерно 20% дозы препарата метаболизируется путем окисления.

Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как уридин-дифосфо-глюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронизацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов ЖКТ.

Выведение

Преимущественным путем выведения элтромбопага является выделение через кишечник (59%); при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество в моче отсутствует. В неизменном виде с калом выводится около 20% введенного препарата. T_1/2 элтромбопага из плазмы составляет около 21-32 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения препарата взрослым пациентам с нарушением функций почек. После введения элтромбопага в однократной дозе 50 мг пациентам с легкими нарушениями функции почек AUC_(0-∞)
элтромбопага уменьшалась на 32% (90% ДИ: 63% снижение и 26% повышение); пациентам с умеренными нарушениями функции почек - на 36% (90% ДИ:- 66% снижение и 19% повышение); пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек - на 60% (90% ДИ: 18% снижение, 80% снижение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме, однако при сравнении таких пациентов и здоровых добровольцев была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

После введения внутрь элтромбопага в однократной дозе 50 мг пациентам с циррозом печени (нарушением функции печени) AUC_(0-∞) элтромбопага увеличивалась на 41% (90% ДИ: 13% снижение и 128% увеличение); пациентам с умеренными нарушениями функции печени - на 93% (90% ДИ: 19% снижение и 213% увеличение); пациентам с тяжелыми поражениями функции печени - на 80% (90% ДИ: 11% снижение и 192% увеличение) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном назначении препарата оценивалось посредством группового анализа фармакокинетики у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам группового анализа фармакокинетики, у пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) отмечались более высокие плазменные показатели AUC_(0-t) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC_(0-t) возрастали с повышением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкими нарушениями функции печени плазменные показатели AUC_(0-t) элтромбопага были выше приблизительно на 87– 110%, а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени — приблизительно на 141–240%.

Пациентам с ИТП и циррозом печени (нарушением функции печени) следует назначать элтромбопаг с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения. У пациентов с хронической ИТП и легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы — 25 мг один раз в сутки.

Аналогичный анализ был проведен с участием 28 здоровых взрослых добровольцев и 635 пациентов с ВГС. У большинства пациентов показатель по шкале Чайлд-Пью составлял 5-6 баллов. По данным фармакокинетического анализа, пациенты с ВГС имели более высокие показатели AUC_(0-t) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC_(0-t) возрастали с повышением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с ВГС плазменные показатели AUC_(0-t) элтромбопага были выше приблизительно на 100–144%. У пациентов с ВГС терапию элтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки.

У пациентов восточно-азиатской расы фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 - выходцы из Восточной Азии) и 88 пациентов с ИТП (18 - выходцы из Восточной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения (т.е. японцы, китайцы, жители Тайваня и корейцы) показатели AUC_(0-t) элтромбопага оказались примерно на 87% выше, чем у пациентов не восточно-азиатского происхождения (преимущественно европеоидов); при этом коррекция дозы по массе тела не проводилась.

Изучение влияния этнической принадлежности к выходцам из Восточной Азии на фармакокинетику элтромбопага проводили с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (145 пациентов восточноазиатского происхождения и 69 пациентов юго-восточноазиатского происхождения). На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики установлено, что у пациентов восточно-азиатского и юго-восточноазиатского происхождения наблюдалась сходная фармакокинетика элтромбопага. В среднем у пациентов восточно-азиатского и южно-азиатского происхождения значения AUC_(0-t) элтромбопага в плазме крови были примерно на 55% выше по сравнению с пациентами других рас (преимущественно европеоидной).

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых добровольцев (из них 14 - женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 - женского пола). По данным популяционного фармакокинетического анализа, плазменный показатель AUC_(0-t) элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам оценки с помощью модели у женщин с вирусом гепатита С значения AUC_(0-t) элтромбопага в плазме крови были на 41% выше по сравнению с мужчинами.

Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (> 60 лет) значения AUC_(0-t) элтромбопага в плазме крови были на 36% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Неизвестно, может ли применение арипипразола у беременной оказывать вредное воздействие на плод или вызывать нарушение репродуктивной функции.

У новорожденных, матери которых принимали нейролептики в течение III триместра беременности, в послеродовом периоде существует риск развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома "отмены". У новорожденных отмечались возбуждение, мышечная гипертония или гипотония, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром, нарушения при кормлении. Данные симптомы имели различную степень тяжести, иногда они проходили без лечения, тогда как в других случаях новорожденным требовалась интенсивная терапия и продолжительная госпитализация. При применении арипипразола развитие у новорожденных подобной симптоматики отмечалось очень редко.

Следует предупредить пациенток о необходимости немедленно сообщить врачу о наступлении беременности на фоне лечения, следует также информировать врача о планируемой беременности.

Препарат Амодал можно принимать во время беременности, только если потенциальная польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода

Грудное вскармливание

Арипипразол выделяется с грудным молоком. При применении препарата Амодал грудное вскармливание следует отменить.

Данных об эффективности и безопасности элтромбопага при беременности не имеется.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком. В период грудного вскармливания лечение элтромбопагом не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для грудного ребенка.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Безопасность и эффективность применения элтромбопага у детей не установлены.

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований элтромбапага не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами. Однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пациентов пожилого возраста.

При применении антипсихотических средств (нейролептиков) терапевтическое действие развивается от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходимо наблюдать за состоянием пациента.

Суицидальное поведение

Суицидальное поведение часто наблюдается при психотических расстройствах и нарушениях настроения. В некоторых случаях суицидальное поведение возникает в начале лечения или при смене антипсихотического препарата, в т.ч. при применении арипипразола. Лечение нейролептиками у пациентов группы высокого риска должно проводиться под тщательным наблюдением. В эпидемиологических исследованиях показано отсутствие повышенного риска суицидального поведения при применении арипипразола по сравнению с другими антипсихотиками у взрослых пациентов с шизофренией или биполярным расстройством. Данных для оценки риска у более молодых пациентов (в возрасте младше 18 лет) недостаточно, однако известно, что риск суицида сохраняется в течение первых 4 недель лечения атипичными антипсихотическими препаратами, включая арипипразол.

Сердечно-сосудистые заболевания

Арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе, сердечная недостаточность, нарушения проводимости), цереброваскулярными нарушениями, факторами риска развития артериальной гипотензии (дегидратация, гиповолемия, прием антигипертензивных препаратов), артериальной гипертензией, включая прогрессирующую и злокачественную.

При применении антипсихотических препаратов могут развиваться тромбозы вен. Поскольку у пациентов, получающих нейролептики, могут быть предрасполагающие факторы к венозной тромбоэмболии, следует проводить тщательное обследование пациентов до начала лечения арипипразолом для выявления всех возможных факторов риска и принимать профилактические меры во время лечения.

Удлинение интервала QT

В клинических исследованиях частота случаев удлинения интервала QT у пациентов при применении арипипразола была сопоставима с группой плацебо. Однако, как и при применении других антипсихотических препаратов, у пациентов с семейным анамнезом удлинения интервала QT следует соблюдать осторожность при назначении арипипразола.

Поздняя дискинезия

В клинических исследованиях длительностью 1 год или менее в ходе лечения арипипразолом наблюдались нечастые случаи поздней дискинезии. В случае появления у пациента на фоне лечения препаратом Амдоал объективных или субъективных симптомов поздней дискинезии показано снижение дозы или отмена препарата. Подобные симптомы могут сохраняться в течение определенного времени или даже усиливаться после отмены лечения.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС представляет собой потенциально летальный комплекс симптомов, развивающийся на фоне применения антипсихотических препаратов. В клинических исследованиях арипипразола случаи развития ЗНС были редки. ЗНС проявляется повышением температуры тела, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нестабильность пульса и АД, тахикардия, потливость и аритмии). Кроме того, могут отмечаться повышение активности КФК, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Однако повышение КФК и рабдомиолиз необязательно свидетельствует о развитии ЗНС.

В случае возникновения симптомов ЗНС или необъяснимой лихорадки без дополнительных клинических проявлений ЗНС все нейролептики, включая препарат Амдоал , следует отменить.

Судороги

В клинических исследованиях арипипразола судорожные приступы развивались нечасто. Арипипразол следует с осторожностью применять у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе или при наличии состояний, приводящих к развитию судорожных приступов.

Пациенты пожилого возраста с психозами на фоне деменции

Повышение смертности: в трех плацебо-контролируемых исследованиях у пожилых пациентов (56-99 лет, средний возраст 82.4 года) с психозами, обусловленными болезнью Альцгеймера, на фоне терапии арипипразолом отмечен повышенный риск смерти в сравнении с группой плацебо.

Смертность в группе пациентов, получающих лечение арипипразолом в сравнении с группой плацебо составила 3.5% и 1.7% соответственно. Несмотря на то, что причины летальных исходов были различными, большую часть из них составляли сердечно-сосудистые (например, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть) или инфекционные (например, пневмония).

Цереброваскулярные нежелательные реакции: в тех же исследованиях у пациентов (средний возраст: 84 года; возрастной диапазон: 78-88 лет) отмечалось развитие цереброваскулярных НР (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая таковые с летальными исходами. В целом, у 1.3% пациентов группы арипипразола возникали цереброваскулярные НР, в сравнении с 0.6% в группе плацебо. Различия не достигали статистической значимости. Однако в одном исследовании с фиксированной дозой отмечена статистически значимая зависимость частоты цереброваскулярных НР от дозы у пациентов группы арипипразола.

Препарат Амдоал не показан для лечения связанных с деменцией психозов.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия (в некоторых случаях выраженная и сопровождающаяся кетоацидозом или гиперосмолярной комой с летальным исходом) была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики. Развитию тяжелых осложнений могли способствовать факторы риска, такие как ожирение и наследственная отягощенность по сахарному диабету. В клинических исследованиях арипипразола не отмечены значимые различия в частоте развития гипергликемических побочных реакций (включая сахарный диабет) или гипергликемии по сравнению с плацебо. На основании имеющихся данных нельзя провести прямое сравнение частоты гипергликемических побочных реакций на фоне применения препарата Амдоал и других атипичных антипсихотиков. Все пациенты, принимающие атипичные нейролептики, арипипразол, подлежат тщательному контролю симптомов гипергликемии (усиленная жажда, учащенное мочеиспускание, полифагия, слабость). У пациентов с сахарным диабетом или факторами риска сахарного диабета следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Гиперчувствительность

Как и при применении других лекарственных препаратов, при лечении арипипразолом возможно развитие реакций гиперчувствительности, проявляющихся аллергической симптоматикой.

Увеличение массы тела

У пациентов с шизофренией или биполярной манией часто наблюдается увеличение массы тела, связанное с коморбидными расстройствами, приемом вызывающих увеличение массы тела антипсихотических препаратов, недостаточной двигательной активностью. Повышение массы тела может приводить к тяжелым осложнениям. В постмаркетинговых исследованиях арипипразола отмечено увеличение массы тела пациентов. Однако оно обычно наблюдалось на фоне значимых факторов риска, таких как сахарный диабет, заболевания щитовидной железы или аденома гипофиза в анамнезе у взрослых пациентов. В клинических исследованиях с участием пациентов подросткового возраста, страдающих биполярной манией, на фоне лечения арипипразолом было показано повышение массы тела через 4 недели. Необходимо контролировать массу тела у подростков с биполярной манией. При существенном увеличении массы тела может быть показано снижение дозы.

Дисфагия

При применении нейролептиков отмечались случаи нарушений перистальтики пищевода и аспирации.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с факторами риска развития аспирационной пневмонии.

Патологическое влечение к азартным играм и другие нарушения контроля побуждений

При приеме арипипразола у пациентов может возникнуть повышенное влечение, особенно к азартным играм, и неспособность контролировать эти побуждения.

Сообщалось также о повышенном половом влечении, непреодолимом влечении к покупкам, переедании или компульсивном приеме пищи, а также о других импульсивных и компульсивных расстройствах поведения. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть информированы о развитии ранее не наблюдавшихся побуждений или о повышении влечения к азартным играм, полового влечения, непреодолимого влечения к покупкам, переедания или компульсивного приема пищи или других побуждений при лечении арипипразолом. Следует отметить, что симптомы нарушения контроля побуждений могут быть связаны с основным заболеванием, однако сообщалось о случаях прекращения симптомов при снижении дозы или отмене препарата. Несвоевременная диагностика развития нарушений контроля побуждений может нанести вред пациенту и другим лицам. В случаях развития нарушений контроля побуждений следует решить вопрос о снижении дозы препарата или его отмене.

Пациенты с сопутствующим синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)

Несмотря на высокую частоту сопутствующей патологии биполярного расстройства I типа и СДВГ ограничены данные по безопасности одновременного применения арипипразола и психостимулирующих средств. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при их одновременном применении.

Падения

Применение арипипразола может вызывать сонливость, ортостатическую гипотензию, двигательные и сенсорные расстройства, что может привести к падению. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов из группы высокого риска (например, пациенты пожилого возраста или ослабленные пациенты) и учитывать применение более низких начальных доз (см. раздел "Режим дозирования")

Специальная информация о вспомогательных веществах

Препарат Амдоал содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Арипипразол оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами ввиду его возможного воздействия на нервную систему и зрение, например, развития седативного эффекта, сонливости, обморока, нечеткости зрения, диплопии (см. раздел "Побочное действие"). Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациентов следует предупреждать о необходимости соблюдать осторожность до тех пор, пока пациенты не удостоверятся, что препарат не оказывает на них негативного влияния.

Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после химиотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены.

Нарушения функции печени

При применении элтромбопага возможны нарушения лабораторных показателей функции печени. В клинических исследованиях отмечено повышение активности АЛТ, ACT и концентрации непрямого билирубина. Эти явления носили по большей части легкий (1-2-й степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. По данным 2 плацебо-контролируемых исследований нежелательные явления в виде повышения активности АЛТ были отмечены у 5.7% и 4% пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо соответственно.

В 2-х контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС были зарегистрированы случаи ≥3-кратного увеличения значения верхней границы нормы (ВГН) АЛТ или АСТ в 34% и 38% при приеме в группе элтромбопага и в группе плацебо, соответственно. Назначение элтромбопага в комбинации с пэгинтерфероном/рибавирином было косвенно связанно с гипербилирубинемией. Были зарегистрированы случаи ≥1.5-кратного увеличения общего билирубина выше значения ВГН в 76% и 50% при приеме в группе элтромбопага и в группе плацебо, соответственно.

Активность АЛТ, ACT и концентрацию билирубина в сыворотке необходимо оценить до начала лечения элтромбопагом, затем контролировать каждые 2 недели во время титрования дозы, а также ежемесячно после назначения стабильной дозы. Повторное исследование после выявления нарушений функциональных тестов печени проводят в течение 3-5 дней. Если сывороточная концентрация общего билирубина увеличена, следует определить концентрации его отдельных фракций. В случае подтверждения отклонения мониторинг продолжают до момента стабилизации показателей, либо возвращения показателей к исходному уровню.

Лечение элтромбопагом прекращают в случае увеличения активности АЛТ при ≥3-кратном повышении значения ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3-кратном увеличении относительно исходного уровня у пациентов с повышенной активностью АЛТ до начала лечения и следующих признаков:

• прогрессирование отклонения, либо
• сохранение отклонения ≥4 недель, либо
• его сочетание с повышением концентрации прямого билирубина, либо
• его сочетание с клиническими симптомами поражения печени или признаками декомпенсации функции печени.

У пациентов с ИТП и заболеваниями печени элтромбопаг следует назначать с осторожностью. Необходимо использовать минимальную начальную дозу элтромбопага при назначении пациентам с печеночной недостаточностью.

Декомпенсация функции печени (применение с интерферонами)

У пациентов с хроническим ВГС и циррозом печени при лечении интерферонами альфа может существовать риск декомпенсации функции печени, в некоторых случаях с летальным исходом. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, в которых элтромбопаг использовали по мере необходимости для достижения целевого количества тромбоцитов, необходимого для проведения противовирусной терапии, о результатах по безопасности, свидетельствующих о декомпенсации функции печени, чаще сообщали в группе элтромбопага (13%), чем в группе плацебо (7%). У пациентов с низким уровнем альбумина (<3.5 г/дл) или баллом ≥10 по шкале MELD (модель конечной стадии заболевания печени) на исходном уровне был более высокий риск декомпенсации функции печени. Пациентов с такими характеристиками следует тщательно наблюдать на наличие признаков и симптомов декомпенсации печеночной недостаточности. Для получения информации о критериях отмены используется инструкция по применению соответствующих препаратов интерферона. Прием препарата Револейд следует прекратить, если противовирусную терапию отменили в связи с декомпенсацией печеночной недостаточности.

Тромботические и/или тромбоэмболические осложнения

Содержание тромбоцитов выше нормы представляет теоретический риск тромботических и/или тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях элтромбопага у пациентов с ИТП тромбоэмболические осложнения наблюдались при низком и нормальном содержании тромбоцитов.

Пациентам с известными факторами риска тромботических и/или тромбоэмболических осложнений (таких как мутация V фактора Лейдена, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром и др.) требуется особый контроль при назначении элтромбопага.

Следует тщательно контролировать содержание тромбоцитов и рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене элтромбопага, если содержание тромбоцитов превышает целевые значения.

При исследованиях ИТП у 17 из 446 пациентов (3.8%) был отмечен 21 тромботический и/или тромбоэмболический эпизод. Тромбоэмболии включали: эмболию, в т.ч. легочную эмболию, тромбоз глубоких вен, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заподозренный пролонгированный обратимый ишемический неврологический дефицит.

В двух контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, получавших терапию интерфероном, у 31 из 955 пациентов (3%), получавших элтромбопаг, и у 5 из 484 пациентов (1%), получавших плацебо отмечались тромботические и/или тромбоэмболические осложнения. Тромбоз воротной вены был наиболее распространенным из тромботических и/или тромбоэмболических осложнений в обеих группах (у 1% пациентов, получавших элтромбопаг и 1% пациентов, получавших плацебо). Временной связи между началом лечения и развитием тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не наблюдалось. Большинство случаев тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не привело к прекращению противовирусной терапии.

В контролируемом исследовании с участием пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени (n=288), перенесших элективные инвазивные вмешательства, риск тромбоза в системе воротной вены был повышен у пациентов, получавших элтромбопаг в дозе 75 мг 1 раз/сут в течение 14 дней. Было отмечено 6 эпизодов тромбоэмболии (все - в системе воротной вены) в группе пациентов, получавших элтромбопаг, и 2 - в группе плацебо (первый - в системе воротной вены, второй - инфаркт миокарда).

Препарат Револейд не следует применять для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом

После прекращения лечения элтромбопагом у большинства пациентов содержание тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному значению, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может вызвать кровотечение. Содержание тромбоцитов следует еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены элтромбопага.

Образование ретикулина в костном мозге и риск фиброза костного мозга

Агонисты рецептора тромбопоэтина, включая элтромбопаг, могут повышать риск образования или разрастания ретикулиновых волокон в костном мозге. Перед началом лечения элтромбопагом следует оценить мазки периферической крови для определения исходного уровня морфологических изменений клеток. После достижения стабильной дозы элтромбопага ежемесячно выполняют общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При выявлении незрелых или диспластических клеток следует провести исследование мазка периферической крови на предмет появления новых, либо усиления существующих морфологических изменений (например, появления каплевидных и ядерных эритроцитов, незрелых лейкоцитов), либо выявления цитопении. При появлении у пациента новых, либо усилении существующих морфологических отклонений или цитопении следует прекратить лечение элтромбопагом и рассмотреть вопрос о биопсии костного мозга, включая окраску мазка с целью выявления фиброза.

Злокачественные новообразования и прогрессирование злокачественных новообразований

Существует теоретическая возможность того, что агонисты рецептора тромбопоэтина способны стимулировать прогрессирование существующих гематологических новообразований, например, миелодиспластического синдрома. В ходе клинических исследований не было показано различий в частоте злокачественных новообразований или злокачественных новообразований крови между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими элтромбопаг.

Катаракта

В токсикологических исследованиях элтромбопага у грызунов выявлялась катаракта. Клиническое значение этих данных неизвестно. Рекомендуется плановый контроль пациентов на предмет развития катаракты.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, которые получали лечение на основе интерферонов (n=1439), сообщали о прогрессировании катаракты, существовавшей исходно, или о появлении катаракты у 8% в группе элтромбопага и 5% в группе плацебо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию элтромбопага на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами не проводились. На основании фармакологических свойств элтромбопага отрицательное влияние на такие виды деятельности не ожидается. Однако при оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных эффектов элтромбопага.

В связи со свойственным арипипразолу антагонизмом к α₁-адренорецепторам существует вероятность усиления эффекта некоторых антигипертензивных средств.

Поскольку арипипразол оказывает влияние на ЦНС, следует опасаться одновременного приема алкоголя или других препаратов, влияющих на ЦНС, т.к. это может привести к усилению НР, например, седативному действию (см. раздел "Побочное действие").

Следует соблюдать осторожность при применении арипипразола с лекарственными препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT или нарушения электролитного баланса.

Вероятность влияния других лекарственных препаратов на Амдоал

Не выявлено значимого влияния блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов фамотидина, вызывающего угнетение секреции соляной кислоты в желудке, на арипипразол, несмотря на снижение скорости всасывания арипипразола.

Известны различные пути метаболизма арипипразола, в т.ч. с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, за исключением CYP1A. Поэтому не требуется коррекция дозы препарата у курильщиков.

Хинидин и другие ингибиторы CYP2D6

В исследованиях у здоровых добровольцев мощный ингибитор изофермента CYP2D6 (хинидин) увеличивал AUC арипипразола на 107%, при этом C_max оставалась неизменной. AUC и C_max дегидроарипипразола, активного метаболита, уменьшались на 32% и 47% соответственно. В связи с этим необходимо уменьшать дозу препарата Амдоал приблизительно в 2 раза при его совместном применении с хинидином. Другие сильные ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин и пароксетин, могут оказывать сходные эффекты, следовательно, необходимо сходное снижение дозы.

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол) увеличивал AUC и C_max арипипразола на 63% и 37% соответственно. AUC и C_max дегидроарипипразола увеличивались на 77% и 43% соответственно. У медленных метаболизаторов CYP2D6 комбинированное применение мощных ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению плазменных концентраций арипипразола по сравнению с быстрыми метаболизаторами CYP2D6. В случае необходимости комбинированного применения кетоконазола и других мощных ингибиторов CYP3A4 и препарата Амдоал необходимо оценить, не превышает ли риск применения возможную пользу. При комбинированном применении с кетоконазолом следует приблизительно вдвое уменьшить назначенную дозу препарата Амдоал . Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, могут оказывать сходные эффекты, следовательно, в этом случае также рекомендовано снижение дозы (см. раздел "Режим дозирования").

При отмене ингибитора CYP2D6 или CYP3A4 необходимо повысить дозу препарата Амдоал до применяемой пациентом до назначения сопутствующей терапии.

При применении слабых ингибиторов CYP3A4 (например, дилтиазем) или CYP2D6 (например, или эсциталопрам) в комбинации с препаратом Амдоал следует ожидать небольшое повышение концентраций арипипразола.

Карбамазепин и другие индукторы CYP3A4

При комбинированном применении карбамазепина, сильного индуктора CYP3A4, и арипипразола внутрь у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством геометрические средние значения C_max и AUC арипипразола были соответственно на 68% и 73% ниже в сравнении с монотерапией арипипразолом в дозе 30 мг. Средние геометрические значения дегидроарипипразола при комбинированном применении с карбамазепином снижались на 69% и 71% соответственно в сравнении с монотерапией арипипразолом.

Доза препарата Амдоал должна быть увеличена вдвое при комбинированном применении с карбамазепином. Можно ожидать, что другие сильные индукторы CYP3A4 (такие как рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, эфавиренз, невирапин и препараты зверобоя продырявленного) оказывают сходные эффекты, следовательно, рекомендовано точно такое же повышение дозы. При отмене сильного индуктора CYP3A4 необходимо снизить дозу препарата Амдоал до рекомендованного уровня.

Вальпроат и литий

При комбинированном применении вальпроата или лития не обнаружены клинически значимые изменения концентраций арипипразола, поэтому коррекция его дозы не требуется.

Вероятность влияния препарата Амдоал на другие лекарственные препараты

В клинических исследованиях арипипразола в дозе 10-30 мг/сут не отмечался значимый эффект на метаболизм субстратов CYP2D6 (соотношение декстрометорфана/3-метоксиморфинана), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, не было показано, что арипипразол и дегидроарипипразол влияют на CYP1A2-oпocpeдoвaнный метаболизм in vitro. Таким образом, маловероятно, что арипипразол оказывает клинически значимое влияние на лекарственные препараты, метаболизирующиеся этим ферментом.

Одновременный прием лития, ламотриджина или вальпроата с арипипразолом не приводит к клинически значимому изменению концентраций лития, ламотриджина или вальпроата.

Серотониновый синдром

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома у принимавших арипипразол пациентов. Возможные проявления этого состояния особенно часто возникают при совместном применении с другими серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), или препаратами, которые могут повышать концентрацию арипипразола (см. раздел "Побочное действие").

Розувастатин: исследования in vitro показали, что элтромбопаг не является субстратом для транспортного полипептида органических анионов OATP1B1, но выступает в роли ингибитора этого транспортировщика. Результаты исследований in vitro также позволили установить, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BСRP. При совместном применении элтромпопага и розувастатина в рамках клинического исследования лекарственного взаимодействия наблюдали повышение концентрации розувастатина в плазме крови. При совместном применении с элтромбопагом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы розувастатина, a также проводить тщательный мониторинг. В клинических исследованиях элтромбопага при сопутствующей терапии розувастатином было рекомендовано снижение дозы последнего на 50%. Совместное применение элтромбопага и прочих субстратов полипептидных транспортеров органических анионов (OATP1B1) и BCRP требует осторожности.

Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов): во избежание значительного снижения всасывания элтромбопага препарат следует принимать, по меньшей мере, за 4 ч до или после приема антацидов, молочных продуктов и прочих веществ, содержащих поливалентные катионы (например, минеральных добавок, содержащих алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк).

Взаимодействие с пищей: введение однократной дозы элтромбопагa 50 мг со стандартным высококалорийным завтраком, содержащим большое количество жира и молочные продукты, снижает показатель площади под фармакокинетической кривой AUC_(0-∞) на 59% (90% ДИ: 54%, 64%) и C_max на 65% (90% ДИ: 59%, 70%).Пища с небольшим содержанием кальция (<50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, фруктовый сок, соевое молоко и крупу без добавок кальция, железа и магния, не оказывает существенного влияния на плазменную экспозицию элтромбопага вне зависимости от калорийности и содержания жира в пище.

Комбинация лопинавир/ритонавир (LPV/RTV): одновременное применение элтромбопага и LPV/RTV может привести к снижению концентрации элтромбопага. В исследовании с участием 40 здоровых добровольцев было установлено, что одновременное однократное применение элтромбопага в дозе 100 мг и многократное применение LPV/RTV в дозе 400 мг/100 мг два раза в сутки приводило к снижению значения AUC_(0-∞) элтромбопага в плазме крови на 17% (90% ДИ: 6.6 %, 26.6%). Следовательно, при одновременном применении элтромбопага и LPV/RTV необходимо проявлять повышенную осторожность. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов для обеспечения соответствующей дозы элтромбопага при назначении или прекращении терапии LPV/RTV.

В клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях описаны эпизоды случайной или умышленной передозировки арипипразола у взрослых пациентов с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы: летаргия, повышение АД, сонливость, тахикардия, тошнота, рвота и диарея.

Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг), не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы: сонливость, временная потеря сознания и экстрапирамидные симптомы.

Лечение: поддерживающая и симптоматическая терапия, сохранение проходимости воздушных путей, вентиляции легких и оксигенации. Следует учитывать необходимость назначения нескольких медицинских препаратов. Для выявления аритмий следует немедленно начать сердечно-сосудистый мониторинг, включающий постоянное снятие ЭКГ. При подтвержденной или предполагаемой передозировке арипипразолом показано тщательное наблюдение до исчезновения всех симптомов.

Активированный уголь в дозе 50 г, введенный через 1 ч после приема арипипразола, приводил к снижению AUC и C_max арипипразола на 51% и 41%, соответственно, что свидетельствует о том, что активированный уголь может быть эффективен при лечении передозировки.

Гемодиализ: несмотря на отсутствие информации об эффективности гемодиализа при лечении передозировки арипипразолом, эффективность гемодиализа маловероятна, т.к. арипипразол в значительной степени связывается с белками плазмы.

В ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь 500 мг элтромбопага.

Симптомы: нераспространенная сыпь, преходящая брадикардия, утомляемость, в повышение активности трансаминаз. Данные изменения были обратимыми. Возможно значительное увеличение содержания тромбоцитов, которое может привести к тромботическим и/или тромбоэмболическим осложнениям.

Лечение: следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов, например, кальция, алюминия или магния, для уменьшения всасывания элтромболага. Следует тщательно контролировать содержание тромбоцитов. Лечение элтромбопагом возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования.

Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.