Амдоал и Темодал

• шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия;
• биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод;
• дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа при наличии психотических симптомов или без них и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа;
• дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве.

• впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
• распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.

Внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза - 10-15 мг 1 раз/сут. Поддерживающая доза - обычно 15 мг/сут. В клинических исследованиях показана эффективность препарата в дозах от 10 до 30 мг/сут.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве

Монотерапия

Рекомендованная начальная доза - 15 мг/сут. Изменение дозы при необходимости производится с интервалом не менее 24 ч. В клинических исследованиях при маниакальных эпизодах продемонстрирована эффективность препарата в дозах 15-30 мг/сут в течение 3-12 недель.

Безопасность доз более 30 мг/сут в клинических исследованиях не оценивалась.

При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа, перенесшими маниакальный или смешанный эпизод, у которых отмечалась стабилизация симптомов на фоне приема препарата Амдоал (15 мг/сут или 30 мг/сут при начальной дозе 30 мг/сут) в течение 6 недель, затем - 6 месяцев и далее - в течение 17 месяцев, установлен благоприятный эффект такой поддерживающей терапии. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа

Рекомендуемая начальная доза - от 10 до 15 мг 1 раз/сут, поддерживающая доза - 15 мг/сут. Доза может быть увеличена до 30 мг/сут в зависимости от клинических показаний. При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа установлен благоприятный эффект поддерживающей терапии арипипразолом в дозе от 10 до 30 мг/сут в качестве дополнения к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Дополнительная терапия при большом депрессивном расстройстве

При дополнении к лечению антидепрессантами рекомендуемая начальная доза - 5 мг/сут. При необходимости и хорошей переносимости терапии суточную дозу можно еженедельно увеличивать на 5 мг до максимальной - не более 15 мг/сут.

При применении препарата Амдоал невозможно достичь рекомендуемой начальной дозы 5 мг/сут. В этом случае следует применять другой лекарственный препарат, содержащий арипипразол в качестве действующего вещества.

Длительность терапии препаратом Амдоал по всем указанным выше показаниям не установлена. Необходимо регулярно проводить обследование пациента на предмет возможности отмены терапии.

Применение у особых групп пациентов

Коррекции дозы при назначении препарата Амдоал пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Коррекции дозы при назначении препарата Амдоал пациентам с печеночной недостаточностью не требуется. Пациентам с печеночной недостаточностью дозу 30 мг/сут следует назначать с осторожностью.

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет обычно не требуется. Однако вследствие повышенной чувствительности у пациентов этой популяции следует учитывать применение более низких начальных доз.

Режим дозирования препарата Амдоал для пациентов обоего пола одинаков.

Режим дозирования препарата Амдоал для курящих и некурящих пациентов одинаков.

Режим дозирования при сопутствующей терапии

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) дозу препарата Амдоал следует уменьшить в 2 раза. При отмене ингибиторов изофермента CYP3A4 дозу препарата Амдоал следует увеличить.

При одновременном применении препарата Амдоал и мощных ингибиторов изофермента CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) дозу арипипразола следует уменьшить в 2 раза. При отмене ингибиторов изофермента CYP2D6 дозу препарата Амдоал следует увеличить.

Арипипразол следует применять без изменения дозирования, если он назначен в качестве дополнительной терапии у пациентов с большим депрессивным расстройством.

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) и CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) дозу арипипразола следует уменьшить на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы). При отмене ингибиторов изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4 дозу арипипразола следует увеличить.

При одновременном применении арипипразола и мощных, умеренных или слабых ингибиторов изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 доза арипипразола может быть первоначально уменьшена на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы), а потом увеличена для достижения оптимального клинического результата.

При назначении арипипразола пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 первоначально дозу следует уменьшить в 2 раза, а затем увеличивать для достижения оптимального клинического результата. При одновременном применении арипипразола и мощного ингибитора изофермента CYP3A4 у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 дозу арипипразола следует уменьшить на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы).

При одновременном применении арипипразола и потенциальных индукторов изофермента CYP3A4 (карбамазепин) дозу арипипразола следует увеличить в 2 раза. При отмене индукторов изофермента CYP3A4 дозу арипипразола следует уменьшить до 10-15 мг.

При невозможности достижения необходимой дозы арипипразола при применении препарата Амдоал следует применять другой лекарственный препарат, содержащий арипипразол в качестве действующего вещества.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов старше 18 лет

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темодал назначают в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако применение препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление применения препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал при комбинированном лечении с лучевой терапией

* Возобновление применения препарата Темодал возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: Темодал назначают в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темодал может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что в цикле лечения 1 выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темодал не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темодал осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темодал следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темодал при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал при адъювантной терапии

* Темодал следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темодал назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз/сут на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).

Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз/сут; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м²/сут при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темодал при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

У пациентов, получающих Темодал , может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к фатальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темодал и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии.

Начинать лечение препаратом Темодал можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50 000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м²)

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.

Особые группы пациентов

Препарат Темодал у детей в возрасте от 3 лет и старше следуют применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.

Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования препарата Темодал у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.

На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Правила приготовления раствора для инфузий

Приготовление раствора для инфузий следует проводить в строго асептических условиях.

Для растворения препарата во флакон добавляют 41 мл воды для инъекций. Растворение проводят путем вращения флаконов, не допуская встряхивания. Концентрация полученного раствора составляет 2.5 мг/мл темозоломида.

Флаконы с раствором, содержащим видимые механические включения, использовать нельзя. Восстановленный раствор следует использовать в течение 14 ч, включая время инфузии.

Рассчитывают объем раствора, необходимый для введения. В асептических условиях из каждого флакона перемещают до 40 мл раствора в пустую емкость для инфузий вместимостью 250 мл.

Раствор необходимо вводить в/в в течение 90 мин.

Раствор допускается вводить в одной инфузионной системе с раствором натрия хлорида 0.9%. Препарат не совместим с растворами декстрозы. Т.к. исследования совместимости темозоломида, лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, с другими в/в препаратами или вспомогательными веществами не проводились, не следует проводить их одновременную совместную инфузию, используя одну систему.

• повышенная чувствительность к арипипразолу или другим компонентам препарата;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат Амдоал содержит лактозу).

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС или перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность и нарушение проводимости); цереброваскулярные заболевания и состояния, предрасполагающие к снижению АД (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных лекарственных средств), в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии; эпилепсия; заболевания, при которых возможно развитие судорог; повышенный риск гипертермии (например, при интенсивных физических нагрузках, перегревании, приеме средств с м-холиноблокирующей активностью, при обезвоживании из-за способности антипсихотических средств нарушать терморегуляцию); у пациентов с риском развития аспирационной пневмонии из-за риска нарушения моторной функции пищевода и аспирации; у пациентов с ожирением или сахарным диабетом в семейном анамнезе; высокий риск суицида (психозы, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство); возраст 18-24 года в связи с риском суицидального поведения, беременность.

• выраженная миелосупрессия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома);
• повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК).

С осторожностью: пожилой возраст (старше 70 лет); нарушение функции почек или печени тяжелой степени.

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее распространенные нежелательные реакции (НР), зарегистрированные в ходе плацебо-контролируемых исследований, включают акатизию и тошноту, которые отмечали более чем у 3% пациентов, принимавших арипипразол внутрь.

Классификация частоты развития НР, рекомендуемая ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

В пределах каждой группы частоты встречаемости НР перечислены в порядке уменьшения серьезности.

Частота НР в ходе пострегистрационного периода наблюдения не может быть определена, поскольку информация была получена из спонтанных сообщений. Поэтому частота встречаемости данных НР классифицирована как "частота неизвестна".

Описание отдельных НР

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Шизофрения: в длительном 52-недельном контролируемом исследовании у пациентов, получавших арипипразол, отмечалась в целом низкая частота встречаемости (25.8%) ЭПС, включая паркинсонизм, акатизию, дистонию и дискинезию, в сравнении с пациентами, получавшими галоперидол (57.3%). В длительном 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 19% в группе арипипразола и 13.1% в группе плацебо. В другом длительном 26-недельном контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 14.8% в группе арипипразола и 15.1% в группе оланзапина.

Маниакальные эпизоды и биполярное расстройство I типа: в 12-недельном контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 23.5% в группе арипипразола и 53.3% в группе галоперидола. В другом 12-недельном исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 26.6% в группе арипипразола и 17.6% в группе лития. В 26-недельной поддерживающей фазе длительного плацебо-контролируемого исследования частота встречаемости ЭПС составляла 18.2% в группе арипипразола и 15.7% в группе плацебо.

Акатизия

В плацебо-контролируемых исследованиях частота встречаемости акатизии у пациентов с биполярным расстройством составляла 12.1% в группе арипипразола и 3.2% в группе плацебо. У пациентов с шизофренией частота встречаемости акатизии составляла 6.2% в группе арипипразола и 3.0% в группе плацебо.

Дистония

Класс-эффект: в первые дни лечения у чувствительных пациентов могут отмечаться симптомы дистонии, длительных патологических сокращений групп мышц. Симптомы дистонии включают: спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до ощущения стеснения в горле, затруднения глотания, затруднения дыхания и/или протрузии языка. Хотя данные симптомы могут отмечаться при низких дозах, они встречаются чаще и с большей степенью выраженности при применении более высоких доз высокоактивных нейролептиков первого поколения. Отмечается повышенный риск развития острой дистонии у мужчин и пациентов молодого возраста.

Пролактин

В клинических исследованиях применения арипипразола по зарегистрированным показаниям и в ходе пострегистрационного наблюдения отмечалось повышение и снижение концентрации сывороточного пролактина по сравнению с исходными значениями.

Лабораторные показатели

Сравнения арипипразола и плацебо по доле пациентов с потенциально клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных и липидных показателях не выявили клинически значимых различий. Повышение активности КФК в плазме крови, как правило, краткосрочное и бессимптомное, отмечалось у 3.5% пациентов, получавших арипипразол, и у 2.0% пациентов, получавших плацебо.

Патологическое влечение к азартным играм и другие нарушения контроля побуждений

При лечении арипипразолом у пациентов может развиваться патологическое влечение к азартным играм, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание или компульсивный прием пищи (см. раздел "Особые указания").

Опыт применения капсул в клинических исследованиях

У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто сообщалось о сходных нежелательных реакциях: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто - при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (таблицы 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести.

В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системноорганным классом и частотой. Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000). В рамках каждой группы частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

В таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.

Таблица 4. Нежелательные явления, возникшие после начала лечения во время фазы одновременного лечения и адъювантной терапии у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

* Пациент, который был рандомизирован в группу только лучевой терапии, получал темозоломид + лучевую терапию.

Лабораторные показатели

Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения со стороны тромбоцитов 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени тяжести (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 ч) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.

В таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в постмаркетинговый период применения препарата Темодал .

Таблица 5. Нежелательные явления у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой

Результаты лабораторных исследований

Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19% и 17% соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8% и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21-м днем и 28-м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.

Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <500/мкл), (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4 степени тяжести (<20 000/мкл), (9% в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии.

Пациенты детского возраста

Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.

Опыт применения темозоломида для в/в введения

Препарат Темодал в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузии обеспечивает доставку дозы темозоломида и экспозицию как темозоломида, так и его активного метаболита МТИК эквивалентной дозе препарата Темодал в капсулах. Нежелательные явления, зарегистрированные в течение двух исследований лекарственной формы для в/в введения (n=35), но не зарегистрированные в исследованиях с капсулами, были инфузионные реакции: боль, раздражение, зуд, ощущение тепла, отек и эритема, а также гематома.

Постмаркетинговый опыт применения

Следующие дополнительные нежелательные явления были зарегистрированы во время постмаркетингового применения.

Таблица 6. Краткий обзор нежелательных явлений, зарегистрированных при лечении темозоломидом в постмаркетинговом периоде

¹ Частота рассчитана на основании соответствующих клинических исследований.

² Включая случаи с летальным исходом.

Считается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D₂-дофаминовых и 5НТ_1а-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5НТ₂-серотониновых рецепторов.

В экспериментах на животных арипипразол проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности.

Арипипразол обладает высоким сродством in vitro к D₂- и D₃-дофаминовым рецепторам, 5НТ_1а- и 5НТ_2а-серотониновым рецепторам и умеренным сродством к D₄-дофаминовым, 5НТ_2с- и 5НТ₇-серотониновым, α₁-адренорецепторам и гистаминовым Н₁-рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренным сродством к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым рецепторам. Некоторые клинические эффекты арипипразола объясняются взаимодействием с другими типами рецепторами (не дофаминовыми и серотониновыми).

Применение арипипразола внутрь в дозах от 0.5 мг до 30 мг 1 раз/сут у здоровых добровольцев в течение 2 недель приводит к дозозависимому снижению связывания ¹¹C-раклоприда, лиганда D₂-, D₃-дофаминовых рецепторов, с хвостатым ядром и оградой (по данным позитронно-эмиссионной томографии).

Темозоломид - имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток при физиологических значениях pH подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированиехм в положении N⁷. По-видимому, возникающие при этом цитотоксические повреждения включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь, достигая C_max в плазме через 3-5 ч. Прием жирной пищи не влияет на биодоступность арипипразола. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 87%. C_ss достигается через 14 дней.

Распределение

Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, кажущийся V_d - 4.9 л/кг, что говорит об интенсивном внутрисосудистом распределении. При терапевтической концентрации более 99% арипипразола и дегидроарипипразола связывается с белками плазмы, главным образом, с альбумином. Не отмечено суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита дегидроарипипразола.

Главный метаболит арипипразола - дегидроарипипразол, обладает такой же аффинностью к D₂-дофаминовым рецепторам, как и арипипразол.

AUC в равновесном состоянии дегидроарипипразола составляет 40% от AUC арипипразола в плазме крови.

Метаболизм

Незначительно подвергается пресистемному метаболизму. Арипипразол подвергается интенсивному метаболизму в печени тремя способами: дегидрирование, гидроксилирование и N-дезалкилирование. In vitro дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование - с участием изофермента CYP3A4. Арипипразол является основным компонентом препарата в плазме крови.

Выведение

Средний T_1/2 составляет примерно 75 ч у быстрых метаболизаторов изофермента CYP2D6 и примерно 146 ч у медленных метаболизаторов. Общий клиренс арипипразола - 0.7 мл/мин/кг, главным образом, за счет выведения печенью. После однократного приема дозы меченого ¹⁴С арипипразола, примерно 27% дозы было выделено почками и примерно 60% через кишечник. Менее 1% неизмененного арипипразола определяется в моче и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети: фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у подростков 10-17 лет соответствует таковой у взрослых при коррекции различий по массе тела, поэтому коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста: различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых добровольцев пожилого возраста и молодого возраста не выявлено, по данным популяционного фармакокинетического анализа, проведенного среди пациентов с шизофренией, заметного влияния возраста также не отмечалось.

Пол: отсутствуют различия фармакокинетики у здоровых мужчин и женщин, также отсутствуют видимые различия в популяционной фармакокинетике среди пациентов разных полов с шизофренией.

Курение: по данным популяционного фармакокинетического анализа клинически значимого влияния курения на фармакокинетику арипипразола обнаружено не было.

Расовая принадлежность: в исследованиях не было выявлено клинически значимого влияния расовых различий на фармакокинетику арипипразола.

Нарушение функции почек: были выявлены одинаковые фармакокинетические показатели арипипразола и дигидроарипипразола у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек и у молодых здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени: после однократного приема арипипразола пациентами с циррозом печени различной степени тяжести (классы A, B и C по классификации Чайлд-Пью) не было выявлено существенного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику арипипразола и дигидроарипипразола. В связи с недостаточностью данных (в исследовании участвовали только 3 пациента с декомпенсированным циррозом печени - класс С по шкале Чайлд-Пью) невозможно сделать окончательные выводы о метаболической активности печени у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Распределение

Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и попадает в спинномозговую жидкость.

V_d не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%).

Выведение

Т_1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 5-амино-4-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения.

Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Неизвестно, может ли применение арипипразола у беременной оказывать вредное воздействие на плод или вызывать нарушение репродуктивной функции.

У новорожденных, матери которых принимали нейролептики в течение III триместра беременности, в послеродовом периоде существует риск развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома "отмены". У новорожденных отмечались возбуждение, мышечная гипертония или гипотония, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром, нарушения при кормлении. Данные симптомы имели различную степень тяжести, иногда они проходили без лечения, тогда как в других случаях новорожденным требовалась интенсивная терапия и продолжительная госпитализация. При применении арипипразола развитие у новорожденных подобной симптоматики отмечалось очень редко.

Следует предупредить пациенток о необходимости немедленно сообщить врачу о наступлении беременности на фоне лечения, следует также информировать врача о планируемой беременности.

Препарат Амодал можно принимать во время беременности, только если потенциальная польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода

Грудное вскармливание

Арипипразол выделяется с грудным молоком. При применении препарата Амодал грудное вскармливание следует отменить.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

При применении антипсихотических средств (нейролептиков) терапевтическое действие развивается от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходимо наблюдать за состоянием пациента.

Суицидальное поведение

Суицидальное поведение часто наблюдается при психотических расстройствах и нарушениях настроения. В некоторых случаях суицидальное поведение возникает в начале лечения или при смене антипсихотического препарата, в т.ч. при применении арипипразола. Лечение нейролептиками у пациентов группы высокого риска должно проводиться под тщательным наблюдением. В эпидемиологических исследованиях показано отсутствие повышенного риска суицидального поведения при применении арипипразола по сравнению с другими антипсихотиками у взрослых пациентов с шизофренией или биполярным расстройством. Данных для оценки риска у более молодых пациентов (в возрасте младше 18 лет) недостаточно, однако известно, что риск суицида сохраняется в течение первых 4 недель лечения атипичными антипсихотическими препаратами, включая арипипразол.

Сердечно-сосудистые заболевания

Арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе, сердечная недостаточность, нарушения проводимости), цереброваскулярными нарушениями, факторами риска развития артериальной гипотензии (дегидратация, гиповолемия, прием антигипертензивных препаратов), артериальной гипертензией, включая прогрессирующую и злокачественную.

При применении антипсихотических препаратов могут развиваться тромбозы вен. Поскольку у пациентов, получающих нейролептики, могут быть предрасполагающие факторы к венозной тромбоэмболии, следует проводить тщательное обследование пациентов до начала лечения арипипразолом для выявления всех возможных факторов риска и принимать профилактические меры во время лечения.

Удлинение интервала QT

В клинических исследованиях частота случаев удлинения интервала QT у пациентов при применении арипипразола была сопоставима с группой плацебо. Однако, как и при применении других антипсихотических препаратов, у пациентов с семейным анамнезом удлинения интервала QT следует соблюдать осторожность при назначении арипипразола.

Поздняя дискинезия

В клинических исследованиях длительностью 1 год или менее в ходе лечения арипипразолом наблюдались нечастые случаи поздней дискинезии. В случае появления у пациента на фоне лечения препаратом Амдоал объективных или субъективных симптомов поздней дискинезии показано снижение дозы или отмена препарата. Подобные симптомы могут сохраняться в течение определенного времени или даже усиливаться после отмены лечения.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС представляет собой потенциально летальный комплекс симптомов, развивающийся на фоне применения антипсихотических препаратов. В клинических исследованиях арипипразола случаи развития ЗНС были редки. ЗНС проявляется повышением температуры тела, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нестабильность пульса и АД, тахикардия, потливость и аритмии). Кроме того, могут отмечаться повышение активности КФК, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Однако повышение КФК и рабдомиолиз необязательно свидетельствует о развитии ЗНС.

В случае возникновения симптомов ЗНС или необъяснимой лихорадки без дополнительных клинических проявлений ЗНС все нейролептики, включая препарат Амдоал , следует отменить.

Судороги

В клинических исследованиях арипипразола судорожные приступы развивались нечасто. Арипипразол следует с осторожностью применять у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе или при наличии состояний, приводящих к развитию судорожных приступов.

Пациенты пожилого возраста с психозами на фоне деменции

Повышение смертности: в трех плацебо-контролируемых исследованиях у пожилых пациентов (56-99 лет, средний возраст 82.4 года) с психозами, обусловленными болезнью Альцгеймера, на фоне терапии арипипразолом отмечен повышенный риск смерти в сравнении с группой плацебо.

Смертность в группе пациентов, получающих лечение арипипразолом в сравнении с группой плацебо составила 3.5% и 1.7% соответственно. Несмотря на то, что причины летальных исходов были различными, большую часть из них составляли сердечно-сосудистые (например, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть) или инфекционные (например, пневмония).

Цереброваскулярные нежелательные реакции: в тех же исследованиях у пациентов (средний возраст: 84 года; возрастной диапазон: 78-88 лет) отмечалось развитие цереброваскулярных НР (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая таковые с летальными исходами. В целом, у 1.3% пациентов группы арипипразола возникали цереброваскулярные НР, в сравнении с 0.6% в группе плацебо. Различия не достигали статистической значимости. Однако в одном исследовании с фиксированной дозой отмечена статистически значимая зависимость частоты цереброваскулярных НР от дозы у пациентов группы арипипразола.

Препарат Амдоал не показан для лечения связанных с деменцией психозов.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия (в некоторых случаях выраженная и сопровождающаяся кетоацидозом или гиперосмолярной комой с летальным исходом) была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики. Развитию тяжелых осложнений могли способствовать факторы риска, такие как ожирение и наследственная отягощенность по сахарному диабету. В клинических исследованиях арипипразола не отмечены значимые различия в частоте развития гипергликемических побочных реакций (включая сахарный диабет) или гипергликемии по сравнению с плацебо. На основании имеющихся данных нельзя провести прямое сравнение частоты гипергликемических побочных реакций на фоне применения препарата Амдоал и других атипичных антипсихотиков. Все пациенты, принимающие атипичные нейролептики, арипипразол, подлежат тщательному контролю симптомов гипергликемии (усиленная жажда, учащенное мочеиспускание, полифагия, слабость). У пациентов с сахарным диабетом или факторами риска сахарного диабета следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Гиперчувствительность

Как и при применении других лекарственных препаратов, при лечении арипипразолом возможно развитие реакций гиперчувствительности, проявляющихся аллергической симптоматикой.

Увеличение массы тела

У пациентов с шизофренией или биполярной манией часто наблюдается увеличение массы тела, связанное с коморбидными расстройствами, приемом вызывающих увеличение массы тела антипсихотических препаратов, недостаточной двигательной активностью. Повышение массы тела может приводить к тяжелым осложнениям. В постмаркетинговых исследованиях арипипразола отмечено увеличение массы тела пациентов. Однако оно обычно наблюдалось на фоне значимых факторов риска, таких как сахарный диабет, заболевания щитовидной железы или аденома гипофиза в анамнезе у взрослых пациентов. В клинических исследованиях с участием пациентов подросткового возраста, страдающих биполярной манией, на фоне лечения арипипразолом было показано повышение массы тела через 4 недели. Необходимо контролировать массу тела у подростков с биполярной манией. При существенном увеличении массы тела может быть показано снижение дозы.

Дисфагия

При применении нейролептиков отмечались случаи нарушений перистальтики пищевода и аспирации.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с факторами риска развития аспирационной пневмонии.

Патологическое влечение к азартным играм и другие нарушения контроля побуждений

При приеме арипипразола у пациентов может возникнуть повышенное влечение, особенно к азартным играм, и неспособность контролировать эти побуждения.

Сообщалось также о повышенном половом влечении, непреодолимом влечении к покупкам, переедании или компульсивном приеме пищи, а также о других импульсивных и компульсивных расстройствах поведения. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть информированы о развитии ранее не наблюдавшихся побуждений или о повышении влечения к азартным играм, полового влечения, непреодолимого влечения к покупкам, переедания или компульсивного приема пищи или других побуждений при лечении арипипразолом. Следует отметить, что симптомы нарушения контроля побуждений могут быть связаны с основным заболеванием, однако сообщалось о случаях прекращения симптомов при снижении дозы или отмене препарата. Несвоевременная диагностика развития нарушений контроля побуждений может нанести вред пациенту и другим лицам. В случаях развития нарушений контроля побуждений следует решить вопрос о снижении дозы препарата или его отмене.

Пациенты с сопутствующим синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)

Несмотря на высокую частоту сопутствующей патологии биполярного расстройства I типа и СДВГ ограничены данные по безопасности одновременного применения арипипразола и психостимулирующих средств. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при их одновременном применении.

Падения

Применение арипипразола может вызывать сонливость, ортостатическую гипотензию, двигательные и сенсорные расстройства, что может привести к падению. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов из группы высокого риска (например, пациенты пожилого возраста или ослабленные пациенты) и учитывать применение более низких начальных доз (см. раздел "Режим дозирования")

Специальная информация о вспомогательных веществах

Препарат Амдоал содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Арипипразол оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами ввиду его возможного воздействия на нервную систему и зрение, например, развития седативного эффекта, сонливости, обморока, нечеткости зрения, диплопии (см. раздел "Побочное действие"). Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациентов следует предупреждать о необходимости соблюдать осторожность до тех пор, пока пациенты не удостоверятся, что препарат не оказывает на них негативного влияния.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций

Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii)и реактивация инфекций (таких как вирус гепатита В, цитомегаловирус) наблюдались при лечении темозоломидом.

Герпетический менингоэниефалит

В постмаркетинговый период у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, наблюдался герпетический менингоэнцефалит (включая случаи с летальным исходом), в т.ч. при одновременном применении стероидов.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii

Пациенты, получавшие комбинированное лечение темозоломидом в сочетании с лучевой терапией в течение 42 дней в пилотном исследовании, имели высокий риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. В связи с этим рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis jirovecii пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в рамках 42-дневной схемы (вплоть до 49 дней) независимо от количества лимфоцитов. При развитии лимфопении, пациенты должны продолжать профилактику до разрешения лимфопении до ≤1 степени. Может наблюдаться более высокая частота возникновения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, при приеме темозоломида в более длительном режиме. Однако все пациенты, получающие темозоломид, особенно пациенты, получающие стероиды, подлежат пристальному наблюдению в отношении развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Были зарегистрированы случаи дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов, получающих темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирус гепатита В

Сообщалось о случаях гепатита, вызванных реактивацией вируса гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В (в т.ч. с активным заболеванием) следует проконсультироваться со специалистами в области заболеваний печени. Во время лечения пациенты подлежат наблюдению и соответствующему лечению.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших темозоломид, были зарегистрированы случаи поражения печени, в т.ч. случаи печеночной недостаточности с летальным исходом. Перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить соотношение польза/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42 день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить соотношение польза/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата.

Злокачественные заболевания

Также очень редко наблюдались случаи миелодиспластического синдрома и вторичные злокачественные заболевания, в т.ч. миелолейкоз.

Противорвотная терапия

Тошнота и рвота часто связаны с приемом препарата Темодал . Противорвотная терапия может применяться до или после введения темозоломида.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома у взрослых пациентов

Противорвотная терапия рекомендуется перед началом комбинированной фазы и настоятельно рекомендуется во время фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой

Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая (степень 3 или 4) рвота в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.

Лабораторные показатели

У пациентов, получающих темозоломид, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, которая может приводить к апластической анемии, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темодал и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Вводить препарат Темодал можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (через 21 день после получения первой дозы) или в течение 48 ч с этого дня и еженедельно до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не составит >1500/мкл и количество тромбоцитов не составит >100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов <1000/мкл или тромбоцитов <50 000/мкл в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м²). Уровни дозы включают 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м².

Пациенты мужского пола

Мужчины детородного возраста во время лечения препаратом Темодал и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Перед началом лечения рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

В клинических исследованиях у пожилых пациентов наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами, поэтому требуется особая осторожность при применении темозоломида у пожилых пациентов.

Использование в педиатрии

Нет клинических данных по применению препарата Темодал у детей в возрасте до 3 лет. Опыт применения у детей ограничен.

Натрий

Препарат Темодал содержит 2.4 ммоль натрия в одном флаконе. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету со сниженным содержанием натрия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению автомобилем

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами или выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Таким образом, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания.

В связи со свойственным арипипразолу антагонизмом к α₁-адренорецепторам существует вероятность усиления эффекта некоторых антигипертензивных средств.

Поскольку арипипразол оказывает влияние на ЦНС, следует опасаться одновременного приема алкоголя или других препаратов, влияющих на ЦНС, т.к. это может привести к усилению НР, например, седативному действию (см. раздел "Побочное действие").

Следует соблюдать осторожность при применении арипипразола с лекарственными препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT или нарушения электролитного баланса.

Вероятность влияния других лекарственных препаратов на Амдоал

Не выявлено значимого влияния блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов фамотидина, вызывающего угнетение секреции соляной кислоты в желудке, на арипипразол, несмотря на снижение скорости всасывания арипипразола.

Известны различные пути метаболизма арипипразола, в т.ч. с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, за исключением CYP1A. Поэтому не требуется коррекция дозы препарата у курильщиков.

Хинидин и другие ингибиторы CYP2D6

В исследованиях у здоровых добровольцев мощный ингибитор изофермента CYP2D6 (хинидин) увеличивал AUC арипипразола на 107%, при этом C_max оставалась неизменной. AUC и C_max дегидроарипипразола, активного метаболита, уменьшались на 32% и 47% соответственно. В связи с этим необходимо уменьшать дозу препарата Амдоал приблизительно в 2 раза при его совместном применении с хинидином. Другие сильные ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин и пароксетин, могут оказывать сходные эффекты, следовательно, необходимо сходное снижение дозы.

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол) увеличивал AUC и C_max арипипразола на 63% и 37% соответственно. AUC и C_max дегидроарипипразола увеличивались на 77% и 43% соответственно. У медленных метаболизаторов CYP2D6 комбинированное применение мощных ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению плазменных концентраций арипипразола по сравнению с быстрыми метаболизаторами CYP2D6. В случае необходимости комбинированного применения кетоконазола и других мощных ингибиторов CYP3A4 и препарата Амдоал необходимо оценить, не превышает ли риск применения возможную пользу. При комбинированном применении с кетоконазолом следует приблизительно вдвое уменьшить назначенную дозу препарата Амдоал . Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, могут оказывать сходные эффекты, следовательно, в этом случае также рекомендовано снижение дозы (см. раздел "Режим дозирования").

При отмене ингибитора CYP2D6 или CYP3A4 необходимо повысить дозу препарата Амдоал до применяемой пациентом до назначения сопутствующей терапии.

При применении слабых ингибиторов CYP3A4 (например, дилтиазем) или CYP2D6 (например, или эсциталопрам) в комбинации с препаратом Амдоал следует ожидать небольшое повышение концентраций арипипразола.

Карбамазепин и другие индукторы CYP3A4

При комбинированном применении карбамазепина, сильного индуктора CYP3A4, и арипипразола внутрь у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством геометрические средние значения C_max и AUC арипипразола были соответственно на 68% и 73% ниже в сравнении с монотерапией арипипразолом в дозе 30 мг. Средние геометрические значения дегидроарипипразола при комбинированном применении с карбамазепином снижались на 69% и 71% соответственно в сравнении с монотерапией арипипразолом.

Доза препарата Амдоал должна быть увеличена вдвое при комбинированном применении с карбамазепином. Можно ожидать, что другие сильные индукторы CYP3A4 (такие как рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, эфавиренз, невирапин и препараты зверобоя продырявленного) оказывают сходные эффекты, следовательно, рекомендовано точно такое же повышение дозы. При отмене сильного индуктора CYP3A4 необходимо снизить дозу препарата Амдоал до рекомендованного уровня.

Вальпроат и литий

При комбинированном применении вальпроата или лития не обнаружены клинически значимые изменения концентраций арипипразола, поэтому коррекция его дозы не требуется.

Вероятность влияния препарата Амдоал на другие лекарственные препараты

В клинических исследованиях арипипразола в дозе 10-30 мг/сут не отмечался значимый эффект на метаболизм субстратов CYP2D6 (соотношение декстрометорфана/3-метоксиморфинана), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, не было показано, что арипипразол и дегидроарипипразол влияют на CYP1A2-oпocpeдoвaнный метаболизм in vitro. Таким образом, маловероятно, что арипипразол оказывает клинически значимое влияние на лекарственные препараты, метаболизирующиеся этим ферментом.

Одновременный прием лития, ламотриджина или вальпроата с арипипразолом не приводит к клинически значимому изменению концентраций лития, ламотриджина или вальпроата.

Серотониновый синдром

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома у принимавших арипипразол пациентов. Возможные проявления этого состояния особенно часто возникают при совместном применении с другими серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), или препаратами, которые могут повышать концентрацию арипипразола (см. раздел "Побочное действие").

В отдельном исследовании I фазы назначение темозоломида с ранитидином не приводило к изменениям степени всасывания темозоломида или экспозиции его активного метаболита - МТИК.

На основании популяционного анализа фармакокинетики в исследованиях II фазы совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н₂-рецепторов или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой был связан с небольшим, но статистически значимым снижением клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение препарата Темодал совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

В клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях описаны эпизоды случайной или умышленной передозировки арипипразола у взрослых пациентов с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы: летаргия, повышение АД, сонливость, тахикардия, тошнота, рвота и диарея.

Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг), не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы: сонливость, временная потеря сознания и экстрапирамидные симптомы.

Лечение: поддерживающая и симптоматическая терапия, сохранение проходимости воздушных путей, вентиляции легких и оксигенации. Следует учитывать необходимость назначения нескольких медицинских препаратов. Для выявления аритмий следует немедленно начать сердечно-сосудистый мониторинг, включающий постоянное снятие ЭКГ. При подтвержденной или предполагаемой передозировке арипипразолом показано тщательное наблюдение до исчезновения всех симптомов.

Активированный уголь в дозе 50 г, введенный через 1 ч после приема арипипразола, приводил к снижению AUC и C_max арипипразола на 51% и 41%, соответственно, что свидетельствует о том, что активированный уголь может быть эффективен при лечении передозировки.

Гемодиализ: несмотря на отсутствие информации об эффективности гемодиализа при лечении передозировки арипипразолом, эффективность гемодиализа маловероятна, т.к. арипипразол в значительной степени связывается с белками плазмы.

Использование препарата в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза на цикл) было оценено клинически у пациентов. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.