Кетилепт и Фосфоглив Урсо

При применении у взрослых начальная доза составляет 50 мг/сут, для пациентов пожилого возраста - 25 мг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают по схеме. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной чувствительности эффективная терапевтическая доза может составлять 150-750 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек начальная доза составляет 25 мг/сут. Ежедневное увеличение дозы должно составлять 25-50 мг до достижения оптимального эффекта.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

Повышенная чувствительность, рентгенположительные желчные камни, нарушение сократительной способности желчного пузыря, частые эпизоды желчной колики, окклюзия желчевыводящих путей, острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчных протоков, цирроз печени в стадии декомпенсации, выраженная печеночная недостаточность и/или почечная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 12 лет, взрослые и дети с массой тела до 47 кг, неудачно выполненная портоэнтеростомия или случаи отсутствия восстановления нормального оттока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.

С осторожностью

У пациентов с портальной гипертензией, у больных с артериальной гипертензией.

Со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, головокружение, тревога; редко - ЗНС.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: запор, сухость во рту, диспепсия, диарея, транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ), боли в животе.

Со стороны органов кроветворения: асимптоматическая лейкопения и/или нейтропения; редко - эозинофилия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Со стороны дыхательной системы: ринит.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, сухость кожи.

Со стороны органа слуха: боль в ухе.

Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевого тракта.

Со сторон обмена веществ: незначительное повышение содержания холестерина и триглицеридов в крови.

Со стороны эндокринной системы: небольшое дозозависимое обратимое снижение уровня гормонов щитовидной железы (в частности общего и свободного Т₄).

Прочие: астения, боли в пояснице, увеличение массы тела, лихорадка, боли в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: часто - неоформленный стул, диарея; очень редко - диспепсия (отрыжка, тошнота, вздутие живота), дискомфорт в животе, острые боли в правой верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - кальцинирование желчных камней, декомпенсация цирроза печени (при лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза), которая исчезает после отмены препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - транзиторное повышение АД, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - затрудненное носовое дыхание, кашель.

Со стороны органа зрения: очень редко - конъюнктивит.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь.

Антипсихотическое средство (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к серотониновым 5HT₂-рецепторам, по сравнению с допаминовыми D₁- и D₂-рецепторами в головном мозге. Обладает также высоким сродством к гистаминовым и α₁-рецепторам и менее выраженным – к α₂-рецепторам. Не обладает сродством к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

Кветиапин в дозе, эффективно блокирующей допаминовые D₂-рецепторы, вызывает только слабую каталепсию. Селективно уменьшает активность мезолимбических A₁₀-допаминовых нейронов по сравнению с A₉-нигростриатальными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Не вызывает длительного повышения уровня пролактина.

В соответствии с результатами позитронной эмиссионной томографии действие кветиапина на серотониновые 5HT₂- и допаминовые D₂-рецепторы продолжается до 12 ч.

Комбинированное лекарственное средство. Оказывает гепатопротекторное, желчегонное, холелитолитическое, антиоксидантное, противовоспалительное действие; влияет на фиброгенез.

Урсодезоксихолевая кислота

Желчная кислота. Уменьшает содержание холестерина в желчи преимущественно путем дисперсии холестерина и формирования жидко-кристаллической фазы. Оказывает влияние на энтерогепатическую циркуляцию желчных солей, уменьшая реабсорбцию в кишечнике эндогенных более гидрофобных и потенциально токсичных соединений. В исследованиях in vitro показано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает прямое гепатопротекторное действие и уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчи. Оказывает влияние на иммунологические реакции, уменьшая патологическую экспрессию HLA-антигенов класса I на гепатоцитах и подавляя продукцию цитокинов и интерлейкинов.

Урсодезоксихолевая кислота снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Способствует частичному или полному растворению холестериновых желчных камней при пероральном применении. Оказывает холеретическое действие.

Глицирризиновая кислота

Оказывает гепатопротекторное действие за счет антиоксидантного, противовоспалительного эффектов, а так же влияния на фиброгенез.

Связывает свободные кислородные радикалы и ингибирует ферменты, инициирующие перекисное окисление липидов в гепатоцитах. Уменьшает воспаление за счет ингибирующего влияния на NF-kB, TLR4-сигнальные пути; угнетения продукции провоспалительных цитокинов; стимулирования продукции провоспалительных цитокинов. Глицирризиновая кислота ингибирует 11β-оксистероиддегидрогеназу, что способствует повышению эндогенного кортизола в крови.

Влияние на фиброгенез связано с уменьшением экспрессии гена коллагена 1-ого типа и снижением продукции коллагена звездчатыми клетками печени, а так же разрушением активированных клеток.

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина носит линейный характер.

Связывание с белками плазмы составляет около 83%.

Подвергается интенсивному метаболизму. В исследованиях in vitro установлено, что ключевым ферментом метаболизма кветиапина является CYP3A4. Основные метаболиты, определяющиеся в плазме крови, не обладают выраженной фармакологической активностью.

T_1/2 составляет около 7 ч. Менее 5% кветиапина выводится в неизмененном виде почками или через кишечник. Приблизительно 73% метаболитов выводится почками и 21% - через кишечник. Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был приблизительно меньше на 25% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

Урсодезоксихолевая кислота

Урсодезоксихолевая кислота абсорбируется из тонкой кишки за счет пассивной диффузии (около 90%), а из подвздошной кишки посредством активного транспорта. После приема внутрь в дозе 250 мг всасывается приблизительно 60-80%. После приема внутрь в разовой дозе 500 мг С_max в сыворотке крови через 30, 60, 90 мин составляет 3.8 ммоль/л, 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно.

Связывание с белками плазмы высокое - до 96-99%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме урсодезоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке крови (48% от общего количества желчных кислот). Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации урсодезоксихолевой кислоты в желчи.

Метаболизируется в печени (клиренс при "первом прохождении" через печень) с образованием тауринового и глицинового конъюгатов. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь.

Около 50-70% общей дозы препарата выводится желчью. Незначительное количество невсосавшейся урсодезоксихолевой кислоты поступает в толстый кишечник, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, но сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Глицирризиновая кислота

После перорального приема в кишечнике под влиянием фермента β-глюкуронидазы, продуцируемого бактериями нормальной микрофлоры , из глицирризиновой кислоты образуется активный метаболит - β-глицирретовая кислота, которая всасывается в системный кровоток. C_max β-глицирретовой кислоты в плазме крови достигается через 11 часов, составляя 267.319 нг/мл.

В крови β-глицирретовая кислота связывается с альбумином и практически полностью транспортируется печенью.

Выведение β-глицирретовой кислоты происходит преимущественно с желчью, в остаточной количестве - с мочой. T_1/2 достигает 19.23 ч.

При беременности и в период лактации применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не было выявлено мутагенного и кластогенного действия кветиапина. Не выявлено влияния кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, т.к. существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 12 лет

С осторожностью применяют у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и другими состояниями, связанными с риском артериальной гипотензии, особенно в начале лечения и у лиц пожилого возраста; при указаниях в анамнезе на приступы судорог.

Кветиапин подвергается активному метаболизму в печени. У пациентов с нарушениями функции печени и почек клиренс кветиапина уменьшается приблизительно на 25%. Поэтому кветиапин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функций печени и/или почек.

С осторожностью применяют одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT (особенно у лиц пожилого возраста); с препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, а также с этанолом; с потенциальными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, эритромицином).

При развитии на фоне лечения ЗНС кветиапин следует отменить и назначить соответствующее лечение.

При длительном применении существует вероятность развития поздней дискинезии. В таких случаях необходимо уменьшить дозу кветиапина или отменить его.

С осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, влияющими на деятельность ЦНС, а также с этанолом.

В экспериментальных исследованиях при изучении канцерогенности кветиапина было отмечено увеличение частоты возникновения аденокарцином молочной железы у крыс (при дозах 20, 75 и 250 мг/кг/сут), что связано с длительной гиперпролактинемией.

У мужских особей крыс (250 мг/кг/сут) и мышей (250 и 750 мг/кг/сут) отмечалось увеличение частоты возникновения доброкачественных аденом из тиреоидных фолликулярных клеток, что было связано с известным, специфическим для грызунов механизмом увеличения печеночного клиренса тироксина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Кветиапин может вызывать сонливость, поэтому пациентам не рекомендуется выполнять работу, связанную с необходимостью концентрации внимании и высокой скорости психомоторных реакций (в т.ч. управлять транспортными средствами).

В течение первых 3 месяцев лечения необходим контроль активности "печеночных" трансаминаз, ЩФ, ГГТ, концентрации билирубина в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем каждые 3 месяца.

Для оценки прогресса в лечении следует визуализировать (пероральная холецистография) с осмотром затемнений в положении стоя и лежа на спине (УЗИ) через 6-10 месяцев после начала лечения.

Если желчный пузырь не визуализируется на рентгеновских снимках или в случае кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, препарат применять не следует.

Длительная терапия у пациентов с первичным склерозирующим холангитом высокими дозами урсодезоксихолевой кислоты (28-30 мг/кг/сут) могут появиться серьезные побочные явления.

У пациентов с диареей следует снизить дозировку лекарственного средства или отменить, в случае персистирующей диареи.

При одновременном применении с кетоконазолом, эритромицином теоретически возможно повышение концентрации кветиапина в плазме крови и развитие побочных эффектов.

При одновременном применении с фенитоином, карбамазепином, барбитуратами, рифампицином повышается клиренс кветиапина, уменьшается его концентрация в плазме крови.

При одновременном применении с тиоридазином возможно повышение клиренса кветиапина.

Колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), снижают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и уменьшают ее поглощение и эффективность.

При одновременном применении с циклоспорином непредсказуемо увеличивается абсорбция и повышается концентрация циклоспорина в плазме крови.

Описан случай уменьшения концентрации ципрофлоксацина в плазме крови у пациента, получающего урсодезоксихолевую кислоту.

Урсодезоксихолевая кислота снижает концентрацию блокатора медленных кальциевых каналов нитрендипина.

Эстрогены, гиполипидемические лекарственные средства (клофибрат), увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать литолитический эффект урсодезоксихолевой кислоты.