Кетилепт и Ремерон

• депрессия.

При применении у взрослых начальная доза составляет 50 мг/сут, для пациентов пожилого возраста - 25 мг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают по схеме. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной чувствительности эффективная терапевтическая доза может составлять 150-750 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек начальная доза составляет 25 мг/сут. Ежедневное увеличение дозы должно составлять 25-50 мг до достижения оптимального эффекта.

Таблетки следует принимать внутрь, при необходимости запивая жидкостью, и проглатывать не разжевывая.

Взрослые: Эффективная суточная доза обычно составляет между 15 и 45 мг; начальная доза составляет 15 или 30 мг.

Пожилые: Рекомендованная доза та же, что и для взрослых. У пожилых больных, чтобы добиться удовлетворительного и безопасного ответа на лечение, увеличение дозы следует производить под непосредственным наблюдением врача.

У больных с почечной или печеночной недостаточностью клиренс миртазапина может быть снижен. Это следует учитывать при назначении препарата Ремерон этой категории больных.

Препарат Ремерон можно принимать 1 раз в сут, предпочтительнее в одно и то же время, перед ночным сном. Препарат Ремерон можно также назначать для приема 2 раза в сут, поделив суточную дозу пополам (1 раз утром и 1 раз на ночь, более высокую дозу следует принимать на ночь).

Лечение следует по возможности продолжать в течение 4-6 месяцев до полного исчезновения симптомов у больного. После этого, лечение можно постепенно отменять. Миртазапин начинает оказывать свое действие обычно после 1-2 недель лечения. Лечение адекватной дозой должно привести к положительному ответу через 2-4 недели. При недостаточном ответе на лечение дозу можно увеличивать до максимальной дозы (до 45 мг). В случае отсутствия ответа на лечение еще через 2-4 недели лечение следует прекратить.

• повышенная чувствительность к миртазапину или к какому-либо из вспомогательных веществ.

Больным с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, препарат Ремерон назначать не следует.

Поскольку безопасность и эффективность препарата Ремерон для детей до 18 лет не установлены, то применять препарат Ремерон для лечения детей не рекомендуется.

С осторожностью

Коррекция режима дозирования и регулярный врачебный контроль необходимы для следующих категорий больных:

• больные эпилепсией и органическими поражениями головного мозга (на фоне терапии препаратом Ремерон в редких случаях возможно развитие судорог);
• больные с печеночной или почечной недостаточностью;
• больные с заболеваниями сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда);
• больные с цереброваскулярными заболеваниями (в т.ч. с ишемическим инсультом в анамнезе);
• больные с артериальной гипотонией и с состояниями, предрасполагающими к гипотонии (в т.ч. с дегидратацией и гиповолемией);
  • больные, злоупотребляющие лекарственными средствами, с зависимостью от лекарственных средств, влияющих на ЦНС, с маниями, гипоманиями.

Как и другие антидепрессанты, препарат Ремерон следует с осторожностью применять в следующих случаях:

• нарушение мочеиспускания, в т.ч. при гиперплазии предстательной железы;
• острая закрытоугольная глаукома и повышенное внутриглазное давление;
• сахарный диабет;
• при одновременном назначении бензодиазепинов с препаратом Ремерон.

Со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, головокружение, тревога; редко - ЗНС.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: запор, сухость во рту, диспепсия, диарея, транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ), боли в животе.

Со стороны органов кроветворения: асимптоматическая лейкопения и/или нейтропения; редко - эозинофилия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Со стороны дыхательной системы: ринит.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, сухость кожи.

Со стороны органа слуха: боль в ухе.

Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевого тракта.

Со сторон обмена веществ: незначительное повышение содержания холестерина и триглицеридов в крови.

Со стороны эндокринной системы: небольшое дозозависимое обратимое снижение уровня гормонов щитовидной железы (в частности общего и свободного Т₄).

Прочие: астения, боли в пояснице, увеличение массы тела, лихорадка, боли в грудной клетке.

У больных депрессией наблюдается ряд симптомов, обусловленных заболеванием, поэтому иногда бывает трудно различить симптомы, связанные с заболеванием, и симптомы, вызванные применением препарата. Для обозначения частоты побочных эффектов используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и ≤1/10), нечасто (>1/1000 и ≤1/100), редко (>1/10000 и ≤1/1000), частота не установлена (≤1/10000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота не установлена - угнетение костного мозга (гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения), эозинофилия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость (которая может приводить к нарушенной концентрации внимания), обычно возникающая в течение первых недель лечения. (N.B. снижение дозы обычно не приводит к меньшему седативному эффекту, но может снизить эффективность антидепрессанта), седация, головная боль; часто — летаргия, головокружение, тремор; нечасто - парестезия, синдром "беспокойных ног", обморок; редко - миоклонус, очень редко - судороги (инсульт), серотониновый синдром, парестезии слизистой оболочки ротовой полости.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость во рту; часто - тошнота, диарея, рвота; нечасто - снижение чувствительности слизистой оболочки полости рта; частота не установлена - отек слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Нарушения со стороны эндокринной системы: частота не установлена - нарушение секреции антидиуретического гормона;

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - повышенный аппетит.

Нарушения со стороны сосудов: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - артериальная гипотензия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — местный отек; нечасто - утомляемость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — повышения активности трансаминаз сыворотки.

Нарушения психики: часто — необычные сны, спутанность сознания, тревога*, бессонница*; нечасто - ночные кошмары, мания, ажитация, галлюцинации, психомоторное возбуждение (включая акатазию и гиперкинезию); частота не установлена - суицидальные идеи, суицидальное поведение.

Лабораторные и инструментальные данные (по результатам пострегистрационных исследований): очень часто - увеличение массы тела.

* - обычно при лечении антидепрессантами тревога и бессонница (которые могут быть симптомами депрессии) могут развиться или ухудшиться. При лечении препаратом Ремерон о развитии или ухудшении тревоги и бессонницы сообщалось очень редко.

Антипсихотическое средство (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к серотониновым 5HT₂-рецепторам, по сравнению с допаминовыми D₁- и D₂-рецепторами в головном мозге. Обладает также высоким сродством к гистаминовым и α₁-рецепторам и менее выраженным – к α₂-рецепторам. Не обладает сродством к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

Кветиапин в дозе, эффективно блокирующей допаминовые D₂-рецепторы, вызывает только слабую каталепсию. Селективно уменьшает активность мезолимбических A₁₀-допаминовых нейронов по сравнению с A₉-нигростриатальными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Не вызывает длительного повышения уровня пролактина.

В соответствии с результатами позитронной эмиссионной томографии действие кветиапина на серотониновые 5HT₂- и допаминовые D₂-рецепторы продолжается до 12 ч.

Препарат Ремерон (миртазапин) является тетрациклическим антидепрессантом с преимущественно седативным действием. Препарат наиболее эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса (ангедония), психомоторная заторможенность, нарушения сна (особенно в виде ранних пробуждений) и потеря веса, а также других симптомов: суицидальных мыслей и суточных колебаний настроения.

Антидепрессивный эффект препарата Ремерон обычно наступает через 1-2 недели лечения.

Миртазапин является антагонистом пресинаптических α₂-адренорецепторов в центральной нервной системе и усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. При этом усиление серотонинергической передачи реализуется только через серотониновые 5-НТ₁-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует серотониновые 5-НТ₂- и 5-НТ₃-рецепторы. Считается, что оба энантиомера миртазапина обладают антидепрессивной активностью, S(+) энантиомер - блокируя α₂-адрено- и серотониновые 5-НТ₂-рецепторы, a R(-) энантиомер - блокируя серотониновые 5-НТ₃-рецепторы.

Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью по отношению к H₁-гистаминовым рецепторам.

Миртазапин обычно хорошо переносится. В терапевтических дозах практически не оказывает м-холиноблокирующего действия и практически не влияет на сердечно-сосудистую систему.

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина носит линейный характер.

Связывание с белками плазмы составляет около 83%.

Подвергается интенсивному метаболизму. В исследованиях in vitro установлено, что ключевым ферментом метаболизма кветиапина является CYP3A4. Основные метаболиты, определяющиеся в плазме крови, не обладают выраженной фармакологической активностью.

T_1/2 составляет около 7 ч. Менее 5% кветиапина выводится в неизмененном виде почками или через кишечник. Приблизительно 73% метаболитов выводится почками и 21% - через кишечник. Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был приблизительно меньше на 25% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

После перорального приема миртазапин быстро всасывается (биодоступность около 50%), достигая C_max в плазме крови приблизительно через 2 ч. Около 85% миртазапина связывается с белками плазмы. Средний T_1/2 составляет от 20 до 40 ч (редко до 65 ч). Более короткий T_1/2 наблюдается у молодых людей. Равновесная концентрация вещества достигается через 3-4 дня и в дальнейшем она не меняется. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Миртазапин активно метаболизируется и выводится с мочой и калом в течение нескольких дней. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Изоферменты цитохрома Р450 (CYP2D6 и CYP1A2) участвуют в образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина, в то время как CYP3A4 предположительно определяет образование N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Деметилмиртазапин фармакологически активен.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

При беременности и в период лактации применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не было выявлено мутагенного и кластогенного действия кветиапина. Не выявлено влияния кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, т.к. существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.

Безопасность применения препарата Ремерон при беременности у человека не установлена, однако у животных тератогенного эффекта не выявлено, поэтому он может быть применен во время беременности только в случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение препарата Ремерон в период лактации не рекомендуется из-за отсутствия данных о его выведении с грудным молоком у человека.

Пожилые: Рекомендованная доза та же, что и для взрослых. У пожилых больных, чтобы добиться удовлетворительного и безопасного ответа на лечение, увеличение дозы следует производить под непосредственным наблюдением врача.

Больные пожилого возраста обычно более чувствительны в отношении побочных эффектов. В клинических исследованиях препарата Ремерон не отмечалось, что у больных пожилого возраста побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но они могут быть более выражены; однако данные до сих пор ограничены.

С осторожностью применяют у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и другими состояниями, связанными с риском артериальной гипотензии, особенно в начале лечения и у лиц пожилого возраста; при указаниях в анамнезе на приступы судорог.

Кветиапин подвергается активному метаболизму в печени. У пациентов с нарушениями функции печени и почек клиренс кветиапина уменьшается приблизительно на 25%. Поэтому кветиапин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функций печени и/или почек.

С осторожностью применяют одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT (особенно у лиц пожилого возраста); с препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, а также с этанолом; с потенциальными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, эритромицином).

При развитии на фоне лечения ЗНС кветиапин следует отменить и назначить соответствующее лечение.

При длительном применении существует вероятность развития поздней дискинезии. В таких случаях необходимо уменьшить дозу кветиапина или отменить его.

С осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, влияющими на деятельность ЦНС, а также с этанолом.

В экспериментальных исследованиях при изучении канцерогенности кветиапина было отмечено увеличение частоты возникновения аденокарцином молочной железы у крыс (при дозах 20, 75 и 250 мг/кг/сут), что связано с длительной гиперпролактинемией.

У мужских особей крыс (250 мг/кг/сут) и мышей (250 и 750 мг/кг/сут) отмечалось увеличение частоты возникновения доброкачественных аденом из тиреоидных фолликулярных клеток, что было связано с известным, специфическим для грызунов механизмом увеличения печеночного клиренса тироксина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Кветиапин может вызывать сонливость, поэтому пациентам не рекомендуется выполнять работу, связанную с необходимостью концентрации внимании и высокой скорости психомоторных реакций (в т.ч. управлять транспортными средствами).

При применении препарата Ремерон, следует иметь в виду, что ухудшение психотических симптомов может происходить при применении антидепрессантов для лечения больных с шизофренией или другими психотическими нарушениями; могут усилиться параноидальные идеи; депрессивная фаза маниакально-депрессивного психоза на фоне лечения может трансформироваться в маниакальную фазу.

У молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и другими психическими нарушениями, антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении препарата Ремерон у молодых людей (младше 24 лет) следует соотнести риск суицида и пользу от применения препарата. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет - несколько снижался. Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида. Поэтому во время лечения за пациентом должно быть установлено наблюдение с целью выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.

Хотя препарат Ремерон не вызывает привыкания, исходя из пострегистрационного опыта оказалось, что резкое прекращение лечения после продолжительного применения может иногда стать причиной симптомов отмены. Большинство реакций отмены являются слабыми и самоограничивающимися. Наиболее часто сообщалось о следующих симптомах отмены: головокружение, ажитация, тревога, головная боль и тошнота. Хотя о них сообщалось как о симптомах отмены, следует понимать, что эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Рекомендуется прекращать лечение миртазапином постепенно.

Больные пожилого возраста обычно более чувствительны, особенно в отношении побочных эффектов. В клинических исследованиях препарата Ремерон не отмечалось, что у больных пожилого возраста побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но они могут быть более выражены; однако данные до сих пор ограничены.

При появлении признаков желтухи лечение следует прервать.

Больным рекомендуют избегать применения алкоголя при лечении препаратом Ремерон.

Угнетение функций костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении препарата Ремерон. Появляется большей частью после 4-6 недель лечения и обратимо после прекращения лечения. Врачу следует внимательно отнестись (и проинформировать пациента) к таким симптомам, как повышение температуры тела, боли в горле, стоматит, и другим признакам гриппоподобного синдрома; при появлении подобных симптомов надо прекратить лечение и сделать анализ крови.

Исходя из пострегистрационного опыта, оказалось, что серотониновый синдром возникает очень редко у больных, получающих лечение только препаратом Ремерон.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Препарат Ремерон может снижать концентрацию внимания. В процессе лечения антидепрессантами больным следует избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакций, таких, как вождение автомобиля или управление механизмами.

При одновременном применении с кетоконазолом, эритромицином теоретически возможно повышение концентрации кветиапина в плазме крови и развитие побочных эффектов.

При одновременном применении с фенитоином, карбамазепином, барбитуратами, рифампицином повышается клиренс кветиапина, уменьшается его концентрация в плазме крови.

При одновременном применении с тиоридазином возможно повышение клиренса кветиапина.

Фармакокинетическое взаимодействие

• миртазапин интенсивно метаболизируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, и в меньшей степени с участием изофермента CYP1A2. Изучение взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что пароксетин, ингибитор изофермента CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику миртазапина при равновесном состоянии. Введение в сочетании с мощным ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом повышало максимальную концентрацию в плазме и AUC миртазапина приблизительно на 40% и 50%, соответственно. Следует проявлять осторожность при применении миртазапина в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, ингибиторами протеазы ВИЧ, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, эритромицином или нефазодоном.
• карбамазепин и фенитоин, индукторы изофермента CYP3A4, увеличивали клиренс миртазапина приблизительно в два раза, что приводило к 45-60% снижению концентраций миртазапина в плазме. При добавлении карбамазепина или другого индуктора печеночного метаболизма (например, рифампицина) к терапии миртазапином, дозу миртазапина при необходимости следует увеличить. При прекращении лечения таким лекарственным препаратом может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.
• при применении в сочетании с циметидином биодоступность миртазапина может увеличиваться более чем на 50%. Дозу миртазапина при необходимости следует уменьшить в начале лечения в сочетании с циметидином или увеличить при прекращении лечения циметидином.
• в исследованиях по изучению взаимодействий, проводимых in vivo, миртазапин не оказывал влияния на фармакокинетику рисперидона или пароксетина (субстрат изофермента CYP2D6), карбамазепина (субстрат изофермента CYP3A4), амитриптилина, циметидина или фенитоина.
• не наблюдалось важных клинических эффектов или изменений фармакокинетики у человека при лечении миртазапином в сочетании с литием.

Фармакодинамическое взаимодействие

• миртазапин не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО или в течение двух недель после прекращения лечения ингибитором МАО.
• миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных средств. Следует проявлять осторожность при назначении этих лекарственных средств вместе с миртазапином.
• миртазапин может усиливать депрессивное действие алкоголя на ЦНС. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о необходимости избегать употребления спиртных напитков.
• в случае применения других серотонинергических лекарственных средств (например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и венлафаксина) в сочетании с миртазапином, существует риск взаимодействия, который может привести к развитию серотонинового синдрома. Исходя из пострегистрационного опыта применения препарата, оказалось, что серотониновый синдром возникает очень редко у больных, получающих лечение миртазапнном в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или венлафаксином. Если считается, что такая комбинация терапевтически необходима, то в этом случае следует осторожно изменить дозу и непосредственно контролировать признаки начала устойчивой серотонинергической сверхстимуляции.
• миртазапин в дозе 30 мг один раз в сутки вызывал небольшое, но статистически достоверное повышение MHO(международное нормализованное отношение) у субъектов, получавших лечение варфарином. Нельзя исключать более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать MHO в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

Имеющийся опыт относительно передозировки только препаратом Ремерон указывает на то, что симптомы обычно бывают слабыми. Сообщалось об угнетении ЦНС, сопровождавшемся дезориентацией и продолжительным седативным эффектом в сочетании с тахикардией и слабым повышением или снижением АД. Однако, существует вероятность более тяжелых результатов (включая летальный исход) при дозах, намного превышающих терапевтическую дозу, в особенности при передозировках несколькими препаратами, принятыми одновременно. В случае передозировки должна проводиться симптоматическая терапия для поддержания жизненноважных функции организма. Следует ввести активированный угль или промыть желудок.