Амелотекс и Диабетон МВ

Симптоматическое лечение:

• остеоартрит (артроз, дегенеративные заболевания суставов), в т.ч. с болевым компонентом;
• ревматоидный артрит;
• анкилозирующий спондилит;
• ювенильный ревматоидный артрит (у пациентов с массой тела ≥60 кг);
• другие воспалительные и дегенеративные заболевания костно-мышечной системы, такие как артропатии, дорсопатии (например, ишиас, боль внизу спины, плечевой периартрит и другие), сопровождающиеся болью.

• сахарный диабет 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела;
• профилактика осложнений сахарного диабета: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем интенсивного гликемического контроля.

Таблетки

Принимают внутрь во время еды 1 раз/сут.

Рекомендуемый режим дозирования при ревматоидном артрите - 15 мг/сут. В зависимости от лечебного эффекта доза может быть снижена до 7.5 мг/сут.

При остеоартрозе – 7.5 мг/сут. При неэффективности доза может быть увеличена до 15 мг/сут.

При анкилозирующем спондилоартрите - 15 мг/сут.

Максимальная суточная доза не должна превышать 15 мг.

У пациентов с повышенным риском развития побочных эффектов, а также у пациентов с выраженной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, доза не должна превышать 7.5 мг/сут.

Раствор для в/м инъекций

Вводят в/м, глубоко. Доза составляет 7.5-15 мг 1 раз/сут.

Начальная доза у пациентов с повышенным риском побочных эффектов составляет 7.5 мг/сут.

Максимальная суточная доза - 15 мг.

При незначительном или умеренном нарушении функции почек (КК >25 мл/мин), а также при циррозе печени в стабильном клиническом состоянии коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени максимальная доза составляет 7.5 мг/сут.

Суппозитории ректальные

Ректально. Освободив суппозиторий от контурной упаковки, вводят глубоко в задний проход. Перед применением суппозитория рекомендуется опорожнить кишечник.

Рекомендуемый режим дозирования:

Ректальные суппозитории рекомендуется применять в дозе 7.5 мг 1 раз/сут. В более тяжелых случаях возможно использование суппозиториев в дозе 15 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 15 мг.

Ревматоидный артрит: 15 мг/сут. В зависимости от лечебного эффекта доза может быть снижена до 7.5 мг/сут.

Остеоартроз: 7.5 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 15 мг/сут.

Анкилозирующий спондилит: 15 мг/сут. В зависимости от лечебного эффекта доза может быть снижена до 7.5 мг/сут.

Ректально препарат следует принимать в течение как можно более короткого времени, учитывая суммирование риска местной токсичности и риска, связанного с системным действием препарата.

У пациентов с повышенным риском развития побочных эффектов, а также у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящихся на гемодиализе, доза не должна превышать 7.5 мг/сут.

Комбинированное применение

Суммарная суточная доза мелоксикама, применяемого в виде таблеток, суппозиториев ректальных, раствора для в/м введения и других лекарственных форм, не должна превышать 15 мг.

Гликлазид предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемую дозу препарата следует принимать внутрь, 1 раз/сут, предпочтительно во время завтрака.

Суточная доза может составлять 30-120 мг в один прием.

Рекомендуется проглотить таблетку или половину таблетки целиком, не разжевывая и не измельчая таблетки.

При пропуске одного или более приемов препарата нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием, пропущенную дозу следует принять на следующий день. Как и в отношении других гипогликемических лекарственных средств, дозу гликлазида в каждом случае необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от концентрации глюкозы крови и HbA1c.

Начальная рекомендуемая доза гликлазида - 30 мг (1/2 таб.)/сут.

В случае адекватного контроля препарат в этой дозе может использоваться для поддерживающей терапии. При неадекватном гликемическом контроле суточная доза гликлазида может быть последовательно увеличена до 60 мг, 90 мг или 120 мг.

Повышение дозы возможно не ранее. чем через 1 месяц терапии гликлазидом в ранее назначенной дозе. Исключение составляют пациенты, у которых концентрация глюкозы крови не снизилась после 2 недель терапии. В таких случаях доза препарата может быть увеличена через 2 недели после начала приема.

Максимальная рекомендуемая суточная доза гликлазида составляет 120 мг.

При переводе на гликлазид пациентов, получающих другие гипогликемические препараты для приема внутрь, следует учитывать их дозу и Т_1/2. Как правило, переходного периода при этом не требуется. Начальная доза гликлазида составляет 30 мг и затем ее следует титровать в зависимости от концентрации глюкозы в крови.

При замене производных сульфонилмочевины с длительным T_1/2 гликлазидом в лекарственной форме с модифицированным высвобождением во избежание гипогликемии, вызванной аддитивным эффектом двух гипогликемических средств, можно прекратить их прием на несколько дней. Начальная доза гликлазида при этом также должна составлять 30 мг и при необходимости в дальнейшем может быть повышена.

Комбинированный прием с другим гипогликемическим лекарственным средством

Гликлазид может применяться в сочетании с бигуанидами, ингибиторами альфа-глюкозидазы или инсулином.

При неадекватном гликемическом контроле следует назначить дополнительно инсулинотерапию с проведением тщательного медицинского контроля.

Профилактика осложнений сахарного диабета 2 типа

Для достижения интенсивного гликемического контроля можно постепенно увеличивать дозу гликлазида до 120 мг/сут в дополнение к диете и физическим нагрузкам до достижения целевой концентрации HbA1c. При этом необходимо проводить мониторинг риска развития гипогликемии.

Особые группы пациентов

Коррекции дозы препарата для пациентов старше 65 лет не требуется.

Результаты клинических исследований показали, что коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Рекомендуется проведение тщательного медицинского контроля.

У пациентов, относящихся к группе риска развития гипогликемии (недостаточное или несбалансированное питание; тяжелые или плохо компенсированные эндокринные расстройства - гипофизарная и надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз; отмена ГКС после их длительного приема и/или приема в высоких дозах; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы - тяжелая ИБС, тяжелый атеросклероз сонных артерий, распространенный атеросклероз), рекомендуется начинать терапию с минимальной дозы (30 мг) гликлазида.

Данные об эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВС (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки;
• активное желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона);
• цереброваскулярное кровотечение или иные кровотечения;
• тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• почечная недостаточность тяжелой степени у пациентов, не подвергающихся диализу (КК <30 мл/мин);
• прогрессирующие заболевания почек в т.ч. подтвержденная гиперкалиемия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 15 лет;
• воспалительные заболевания прямой кишки или заднего прохода, недавнее кровотечение из прямой кишки или заднего прохода (для суппозиториев ректальных).

В связи с наличием в составе таблеток Амелотекс лактозы пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать препарат не следует.

С осторожностью

Амелотекс для снижения риска развития нежелательных явлений следует использовать в минимальной эффективной дозе минимально возможным коротким курсом при ИБС, цереброваскулярных заболеваниях, застойной сердечной недостаточности, дислипидемии/гиперлипидемии, сахарном диабете, заболеваниях периферических артерий, курении, КК 30-60 мл/мин, данных анамнеза о развитии язвенного поражения ЖКТ, при наличии инфекции Helicobacter pylori, при длительном использовании НПВС, тяжелых соматических заболеваниях, сопутствующей терапии антикоагулянтами (например, варфарин), антиагрегантами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), ГКС для приема внутрь (например, преднизолон), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), частом употреблении алкоголя, у пациентов пожилого возраста.

• повышенная чувствительность к гликлазиду и к другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома;
• почечная недостаточность тяжелой степени или печеночная недостаточность тяжелой степени (в этих случаях рекомендуется применять инсулин);
• применение миконазола;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пожилой возраст, нерегулярное и/или несбалансированное питание, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, гипотиреоз, надпочечниковая или гипофизарная недостаточность, почечная недостаточность легкой и средней степени или печеночная недостаточность легкой и средней степени, длительная терапия ГКС, алкоголизм.

Ниже описаны НР, связь которых с применением мелоксикама расценивалась как возможная.

НР, зарегистрированные при постмаркетинговом применении, связь которых с приемом мелоксикама расценивалась как возможная, отмечены знаком *.

Внутри системно-органных классов по частоте возникновения НР используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1 000); очень редко (<1/10000); не установлено.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия; редко - изменения числа клеток крови, включая изменения лейкоцитарной формулы, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - другие реакции гиперчувствительности немедленного типа*; не установлено - анафилактический шок*, анафилактоидные реакции*.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость.

Нарушения психики: часто - изменение настроения*; не установлено - спутанность сознания*, дезориентация*.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит*.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; редко - нарушения зрения, включая нечеткость зрения*, шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто - скрытое или явное желудочно-кишечное кровотечение, гастрит*, стоматит, запор, вздутие живота, отрыжка; редко - гастродуоденальные язвы, колит, эзофагит; очень редко - перфорация ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - транзиторные изменения показателей функции печени (например, повышение активности трансаминаз или концентрации билирубина); очень редко - гепатит*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек*, зуд, кожная сыпь; редко - токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, крапивница; очень редко - буллезный дерматит*, многоформная эритема*; не установлено - фотосенсибилизация.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма у пациентов с аллергией к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, чувство "прилива" крови к лицу; редко - ощущение сердцебиения.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - изменения показателей функции почек (повышение уровня креатинина и/или мочевины в сыворотке крови), нарушения мочеиспускания, включая острую задержку мочи*; очень редко - острая почечная недостаточность*.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - поздняя овуляция*; не установлено - бесплодие у женщин*.

Совместное применение с лекарственными средствами, угнетающими костномозговое кроветворение (например, метотрексат) может спровоцировать цитопению.

Желудочно-кишечное кровотечение, язва или перфорация могут приводить к летальному исходу.

Как и для других НПВП, не исключают возможность появления интерстициального нефрита, гломерулонефрита, почечного медуллярного некроза, нефротического синдрома.

Учитывая, что показание ювенильный ревматоидный артрит относится только к определенной группе детей с массой тела более 60 кг, ожидается, что профиль безопасности препарата будет таким же, как у взрослых. Профиль безопасности, наблюдаемый в соответствующих клинических испытаниях с участием детей, а также пострегистрационных исследованиях, не показал существенных различий в профилях безопасности с таковыми у взрослых.

При применении гликлазида сообщалось о развитии следующих нежелательных эффектов.

Гипогликемия

Наиболее частой нежелательной реакцией, связанной с применением гликлазида, является гипогликемия.

Как и другие препараты группы сульфонилмочевины, гликлазид может вызывать гипогликемию в случае нерегулярного приема пищи и особенно, если прием пищи пропущен. Возможные симптомы гипогликемии: головная боль, сильное чувство голода, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, нарушение сна, возбуждение, агрессия, снижение концентрации внимания, замедленная реакция, депрессия, спутанность сознания, нарушение зрения и речи, афазия, тремор, парезы, сенсорные расстройства, головокружение, ощущение беспомощности, потеря самоконтроля, бред, судороги, поверхностное дыхание, брадикардия, сонливость и потеря сознания с возможным развитием комы, вплоть до летального исхода.

Также могут отмечаться адренергические реакции: повышенное потоотделение, "липкая" кожа, беспокойство, тахикардия, повышение АД, ощущение сердцебиения, аритмия и стенокардия.

Как правило, симптомы гипогликемии купируются приемом углеводов (сахара). Прием сахарозаменителей неэффективен. На фоне других производных сульфонилмочевины отмечались рецидивы гипогликемии после успешного ее купирования.

При тяжелом или длительном эпизоде гипогликемии показана неотложная медицинская помощь, возможно, с госпитализацией, даже при наличии эффекта от приема углеводов.

Другие побочные эффекты

Со стороны ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор. Прием препарата во время завтрака позволяет избежать этих симптомов или минимизировать их.

Реже отмечаются следующие побочные эффекты:

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, отек Квинке, эритема, макуло-папулезная сыпь, буллезные реакции (такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и аутоиммунные буллезные нарушения) и, в исключительных случаях, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны крови и лимфатической системы: гематологические нарушения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения) развиваются редко. Как правило, эти явления обратимы в случае прекращения терапии.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ); в единичных случаях - гепатит. При появлении холестатической желтухи необходимо прекратить терапию. Эти явления обычно обратимы в случае прекращения терапии.

Со стороны органа зрения: могут возникать преходящие зрительные расстройства, вызванные изменением концентрации глюкозы крови, особенно в начале терапии.

Класс-специфические эффекты, присущие производным сульфонилмочевины

На фоне приема других производных сульфонилмочевины отмечались следующие нежелательные явления: случаи эритроцитопении, агранулоцитоза, гемолитической анемии, панцитопении, аллергического васкулита, гипонатриемии; повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени (например, с развитием холестаза и желтухи) и гепатит, проявления которых уменьшались со временем после отмены препаратов сульфонилмочевины, но в отдельных случаях приводили к жизнеугрожающей печеночной недостаточности.

Фармакодинамика

Препарат Амелотекс является НПВП, относится к производным эноловой кислоты и оказывает противовоспалительное, анальгетическое и антипиретическое действие. Выраженное противовоспалительное действие мелоксикама установлено на всех стандартных моделях воспаления.

Механизм действия мелоксикама состоит в его способности ингибировать синтез простагландинов - известных медиаторов воспаления.

Мелоксикам in vivo ингибирует синтез простагландинов в месте воспаления в большей степени, чем в слизистой оболочке желудка или почках.

Эти различия связаны с более селективным ингибированием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) по сравнению с циклооксигеназой-1 (ЦОГ-1). Считается, что ингибирование ЦОГ-2 обеспечивает терапевтические действия НПВП, тогда как ингибирование постоянно присутствующего изофермента ЦОГ-1 может быть ответственно за побочные действия со стороны желудка и почек. Селективность мелоксикама в отношении ЦОГ-2 подтверждена в различных тест-системах, как in vitro,так и in vivo. Селективная способность мелоксикама ингибировать ЦОГ-2 показана при применении в качестве тест-системы цельной крови человека in vitro. Установлено, что мелоксикам (в дозах 7.5 и 15 мг) активнее ингибировал ЦОГ-2, оказывая большее ингибирующее влияние на продукцию простагландина Е2, стимулируемую липополисахаридом (реакция, контролируемая ЦОГ-2), чем на продукцию тромбоксана, участвующего в процессе свертывания крови (реакция, контролируемая ЦОГ-1). Эти эффекты зависели от величины дозы. В исследованиях ex vivo показано, что мелоксикам (в дозах 7.5 мг и 15 мг) не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения.

В клинических исследованиях нежелательные реакции (НР) со стороны ЖКТ в целом возникали реже при приеме мелоксикама 7.5 мг и 15 мг, чем при приеме других НПВП, с которыми проводилось сравнение. Это различие в частоте НР со стороны ЖКТ в основном связано с тем, что при приеме мелоксикама реже наблюдались такие явления как диспепсия, рвота, тошнота, боль в животе. Частота перфораций в верхних отделах ЖКТ, язв и кровотечений, которые связывались с применением мелоксикама, была низкой и зависела от дозы препарата.

Гликлазид является производным сульфонилмочевины, гипогликемическим препаратом для приема внутрь, который отличается от аналогичных препаратов наличием N-содержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью.

Гликлазид снижает концентрацию глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса. Повышение концентрации постпрандиального инсулина и С-пептида сохраняется после 2 лет терапии.

Помимо влияния на углеводный обмен гликлазид оказывает гемоваскулярные эффекты.

Фармакодинамические эффекты

Влияние на секрецию инсулина

При сахарном диабете 2 типа препарат восстанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы и усиливает вторую фазу секреции инсулина. Значительное повышение секреции инсулина наблюдается в ответ на стимуляцию, обусловленную приемом пищи и введением глюкозы.

Гемоваскулярные эффекты

Гликлазид снижает риск тромбозов мелких сосудов, влияя на механизмы, которые могут обуславливать развитие осложнений при сахарном диабете:

• частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и снижение концентрации факторов активации тромбоцитов (бета-тромбоглобулина, тромбоксана В₂);
• восстановление фибринолитической активности сосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена.

Интенсивный гликемический контроль, основанный на применении гликлазида (гликозилированный гемоглобин (HbA1c) <6.5%), достоверно снижает микро- и микрососудистые осложнения сахарного диабета 2 типа, в сравнении со стандартным гликемическим контролем.

Преимущества интенсивного гликемического контроля на фоне применения гликлазида не зависели от преимуществ, достигнутых на фоне гипотензивной терапии.

Всасывание

Мелоксикам хорошо всасывается из ЖКТ, о чем свидетельствует высокая абсолютная биодоступность (90%) после приема препарата внутрь. После однократного применения мелоксикама C_max мелоксикама в плазме достигается в течение 5-6 ч. Одновременный прием пищи и органических антацидов не изменяет всасывание. При применении препарата внутрь (в дозах 7.5 и 15 мг) концентрации мелоксикама пропорциональны дозам. Равновесное состояние фармакокинетики достигается в пределах 3-5 дней. Диапазон различий между максимальными и базальными концентрациями мелоксикама после его приема 1 раз/сут относительно невелик и составляет при применении в дозе 7.5 мг - 0.4-1.0 мкг/мл, а при применении в дозе 15 мг - 0.8-2.0 мкг/мл (приведены соответственно значения минимальной концентрации (C_min) и C_max в период равновесного состояния фармакокинетики), хотя отмечались и значения, выходящие за указанный диапазон.

C_max в период равновесного состояния фармакокинетики достигается через 5-6 ч после приема внутрь.

Распределение

Мелоксикам очень хорошо связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (99%). Проникает в синовиальную жидкость, концентрация в синовиальной жидкости составляет примерно 50% концентрации в плазме. V_d после многократного приема внутрь мелоксикама (в дозах от 7.5 мг до 15 мг) составляет около 16 л, с коэффициентом вариации от 11 до 32%.

Метаболизм

Мелоксикам почти полностью метаболизируется в печени с образованием 4 фармакологически неактивных производных. Основной метаболит, 5'-карбоксимелоксикам (60% от величины дозы), образуется путем окисления промежуточного метаболита, 5'-гидроксиметилмелоксикама, который также экскретируется, но в меньшей степени (9% от величины дозы). Исследования in vitro показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет изофермент CYP2С9, дополнительное значение имеет изофермент CYP3А4. В образовании двух других метаболитов (составляющих соответственно 16% и 4% от величины дозы препарата) принимает участие пероксидаза, активность которой, вероятно, индивидуально варьирует.

Выведение

Выводится в равной степени через кишечник и почками, преимущественно в виде метаболитов. Через кишечник в неизмененном виде выводится менее 5% от величины суточной дозы, в моче в неизмененном виде препарат обнаруживается только в следовых количествах. Средний T_1/2 мелоксикама варьирует от 13 до 25 ч. Плазменный клиренс составляет в среднем 7-12 мл/мин после однократного приема мелоксикама.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Недостаточность функции печени, а также слабо выраженная почечная недостаточность существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама не оказывает. Скорость выведения мелоксикама из организма значительно выше у пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью. Мелоксикам хуже связывается с белками плазмы у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. При терминальной почечной недостаточности увеличение V_d может привести к более высоким концентрациям свободного мелоксикама, поэтому у этих пациентов суточная доза не должна превышать 7.5 мг.

Пациенты пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами имеют сходные фармакокинетические показатели. У пожилых пациентов средний плазменный клиренс в период равновесного состояния фармакокинетики немного ниже, чем у молодых пациентов. У женщин пожилого возраста более высокие значения AUC и длительный T_1/2, по сравнению с молодыми пациентами обоего пола.

Дети. C_max (-34%) и AUC_0-∞ (-28%) были ниже у детей младшего возраста (2-6 лет) по сравнению с более старшей возрастной группой (7-14 лет), а клиренс препарата (с поправкой на массу тела) у младших детей был более высоким. Ретроспективное сравнение со взрослыми показало, что концентрации мелоксикама в плазме у детей старшего возраста и взрослых сходны. У детей обеих возрастных групп T_1/2 мелоксикама из плазмы был сходным (13 ч) и несколько более коротким, чем у взрослых (15-20 ч).

Всасывание

После приема внутрь гликлазид полностью абсорбируется. Концентрация гликлазида в плазме крови возрастает постепенно в течение первых 6 ч, уровень плато поддерживается от 6 до 12 ч. Внутрииндивидуальная вариабельность низкая.

Прием пищи не влияет на скорость или степень абсорбции гликлазида.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 95% гликлазида. V_d - около 30 л. Прием гликлазида в дозе 60 мг 1 раз/сут обеспечивает поддержание эффективной концентрации гликлазида в плазме крови более 24 ч.

Метаболизм

Гликлазид метаболизируется преимущественно в печени. Активные метаболиты в плазме отсутствуют.

Выведение

T_1/2 составляет в среднем от 12 до 20 ч. Гликлазид выводится, главным образом, почками, выведение осуществляется в виде метаболитов, менее 1% выводится почками в неизменном виде.

Линейность/нелинейность

Взаимосвязь между принятой дозой (до 120 мг) и AUC является линейной.

Особые популяции

У пациентов пожилого возраста не наблюдается существенных изменений фармакокинетических параметров.

Применение препарата Амелотекс противопоказано во время беременности. Применение НПВП женщинами с 20 недели беременности может привести к развитию маловодия и/или патологии почек у новорожденных (неонатальная почечная дисфункция).

Известно, что НПВП проникают в грудное молоко, поэтому применение препарата Амелотекс в период грудного вскармливания противопоказано.

Как препарат, ингибирующий синтез ЦОГ/простагландинов, препарат Амелотекс может оказывать влияние на фертильность, и поэтому не рекомендуется его применение у женщин, планирующих беременность. Мелоксикам может приводить к задержке овуляции. В связи с этим, у женщин, проходящих обследование по поводу бесплодия, рекомендуется отмена приема препарата Амелотекс .

Беременность

Данные о применении гликлазида во время беременности отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности), также как ограничены данные о применении других производных сульфонилмочевины.

В исследованиях на лабораторных животных гликлазид не оказывал тератогенных эффектов.

Применение гликлазида во время беременности противопоказано.

Для снижения риска врожденных пороков, связанных с неконтролируемым сахарным диабетом, следует достичь контроля диабета до зачатия. Пероральные гипогликемические препараты в период беременности не применяются. Инсулин является препаратом выбора для терапии сахарного диабета у беременных. Рекомендуется заменить прием пероральных гипогликемических препаратов на инсулинотерапию: или заранее - в случае планируемой беременности, или сразу после выявления беременности.

Период грудного вскармливания

На настоящий момент нет данных о проникновении гликлазида или его метаболитов в грудное молоко. Учитывая риск развития гипогликемии у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, препарат противопоказан к применению во время грудного вскармливания Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияния на фертильность или репродуктивную функцию у крыс обоего пола.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста.

Как и при использовании других НПВП, желудочно-кишечное кровотечение, язвы и перфорации, потенциально опасные для жизни пациента, могут возникать в ходе лечения в любое время, как при наличии настораживающих симптомов или сведений о серьезных желудочно-кишечных осложнениях в анамнезе, так и при отсутствии этих признаков. Последствия данных осложнений в целом более серьезны у пациентов пожилого возраста.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Амелотекс (также как и при использовании других НПВП) у пациентов с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, находящихся на антикоагулянтной терапии. У таких пациентов повышен риск возникновения эрозивно-язвенных заболеваний ЖКТ. В этом случае, а также для лечения пациентов, требующего применения низкой дозы ацетилсалициловой кислоты или других лекарственных средств, повышающих риск со стороны ЖКТ, следует рассмотреть комбинированную терапию с защитными лекарственными препаратами (такими как мизопростол или ингибиторы протоновой помпы).

При возникновении язвенного поражения ЖКТ или желудочно-кишечного кровотечения лечение препаратом Амелотекс необходимо прекратить.

НПВП могут повышать риск развития серьезных тромботических сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут приводить к летальному исходу. Этот риск может повышаться по мере увеличения длительности применения НПВП. Наибольший риск может отмечаться у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, почечной недостаточности, а также находящихся на гемодиализе. У пациентов с небольшими или умеренными нарушениями функции почек (то есть, если КК больше 25 мл/мин) снижение дозы не требуется. Ослабленные или истощенные пациенты могут хуже переносить нежелательные явления, поэтому такие пациенты должны тщательно наблюдаться. Осторожность (как и в случае применения других НПВП) должна соблюдаться при лечении пациентов пожилого возраста, у которых выше вероятность нарушений функции почек, печени и сердца. Применение НПВП совместно с диуретиками может приводить к задержке натрия, калия и воды, и оказывать влияние на натрийуретический эффект мочегонных средств. В результате этого у предрасположенных пациентов возможно усиление признаков сердечной недостаточности или гипертензии. Рекомендуется клиническое наблюдение пациентов, имеющих риск развития этих осложнений.

Особое внимание следует уделять пациентам, сообщающим о развитии нежелательных явлений со стороны кожи и слизистых оболочек (зуд, кожная сыпь, крапивница, фотосенсибилизация). В таких случаях должен рассматриваться вопрос о прекращении применения препарата Амелотекс .

НПВП ингибируют в почках синтез простагландинов, которые участвуют в поддержании почечной перфузии. Применение НПВП у пациентов со сниженным почечным кровотоком или уменьшенным ОЦК может привести к декомпенсации скрыто протекающей почечной недостаточности. После отмены НПВП функция почек обычно восстанавливается. В наибольшей степени риску развития этой реакции подвержены пациенты пожилого возраста; пациенты, у которых отмечается дегидратация, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром или заболевания почек; пациенты, получающие диуретические средства, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, а также пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства, приводящие к гиповолемии. У таких пациентов в начале терапии следует тщательно контролировать диурез и функцию почек.

У пациентов с почечной недостаточностью, если КК более 30 мл/мин, не требуется коррекции режима дозирования.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, доза препарата Амелотекс не должна превышать 7.5 мг/сут.

При стойком и существенном повышении активности печеночных трансаминаз и изменений других показателей функции печени препарат следует отменить и проводить наблюдение за выявленными лабораторными изменениями. У пациентов с циррозом печени в стадии компенсации снижение дозы препарата не требуется.

Пациенты, принимающие одновременно мочегонные средства и Амелотекс , должны принимать достаточное количество жидкости.

Амелотекс , также как и другие НПВП, может маскировать симптомы инфекционных заболеваний.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата может вызывать нежелательные эффекты в виде головной боли и головокружений, сонливости. Следует отказаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Гипогликемия

Препарат может быть назначен только тем пациентам, которые питаются регулярно (включая завтрак). Очень важно поддерживать достаточное поступление углеводов с пищей, т.к. риск развития гипогликемии возрастает при нерегулярном или недостаточном питании, а также при потреблении пищи, бедной углеводами. Гипогликемия чаще развивается при низкокалорийной диете, после продолжительных или энергичных физических нагрузок, после употребления алкоголя или при приеме нескольких гипогликемических лекарственных средств одновременно.

При приеме производных сульфонилмочевины, в т.ч. и гликлазида, может развиваться гипогликемия, в некоторых случаях - в тяжелой и продолжительной форме, требующей госпитализации и в/в введения раствора декстрозы в течение нескольких дней.

Для уменьшения риска развития гипогликемических эпизодов необходим тщательный индивидуальный подбор препаратов и режима дозирования, а также предоставление пациенту подробных инструкций.

Факторы, которые увеличивают риск гипогликемии:

• отказ или неспособность пациента (особенно пожилого возраста) следовать назначениям врача и контролировать свое состояние;
• недостаточное и нерегулярное питание, пропуск приемов пищи, голодание и изменение рациона;
• дисбаланс между физической нагрузкой и количеством принимаемых углеводов;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• передозировка гликлазида;
• некоторые эндокринные нарушения (заболевания щитовидной железы, гипофизарная и надпочечниковая недостаточность);
• одновременный прием некоторых лекарственных средств.

Печеночная и почечная недостаточность

Фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства гликлазида могут быть изменены у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью тяжелой степени. Состояние гипогликемии, развивающееся у таких пациентов, может быть достаточно длительным, в таких случаях необходимо немедленное проведение соответствующей терапии.

Недостаточный гликемический контроль

На гликемический контроль у пациентов, получающих терапию гипогликемическими средствами, может влиять следующее: одновременный прием препаратов зверобоя продырявленного, лихорадка, травмы, инфекционные заболевания или хирургические вмешательства. При данных состояниях может возникнуть необходимость в назначении инсулина.

У многих пациентов эффективность пероральных гипогликемических средств, в т.ч. гликлазида, имеет тенденцию к снижению после продолжительного периода лечения. Этот эффект может быть обусловлен как прогрессированием заболевания, так и снижением терапевтического ответа на препарат. Данный феномен известен как вторичная лекарственная резистентность, которую необходимо отличать от первичной, при которой лекарственный препарат уже при первом назначении не дает ожидаемого клинического эффекта. Прежде чем диагностировать у пациента вторичную лекарственную резистентность, необходимо оценить адекватность подбора дозы и соблюдение пациентом предписанной диеты.

Дисгликемия (изменения концентрации глюкозы в крови)

Сообщалось об изменениях концентрации глюкозы в крови, включая как гипогликемию, так и гипергликемию, у пациентов с сахарным диабетом, совместно получающих терапию фторхинолонами, особенно у пациентов пожилого возраста. Таким образом, всем пациентам, одновременно принимающим гликлазид и фторхинолоны, рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови

Лабораторные тесты

Для оценки гликемического контроля рекомендуется регулярное определение концентрации HbA1c или концентрации глюкозы в венозной крови натощак. Также целесообразно регулярно проводить самоконтроль концентрации глюкозы крови.

Производные сульфонилмочевины могут вызвать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Поскольку гликлазид является производным сульфонилмочевины, необходимо соблюдать осторожность при его назначении пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Следует рассмотреть возможность назначения лекарственного препарата не из группы производных сульфонилмочевины.

Пациенты с порфирией

Описаны случаи обострения порфирии при применении некоторых других производных сульфонилмочевины у пациентов с порфирией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гликлазид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако пациенты должны быть осведомлены о симптомах гипогликемии и должны соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами или работе с механизмами, особенно в начале терапии.

Другие ингибиторы синтеза простагландинов, включая ГКС и салицилаты - одновременный прием с мелоксикамом увеличивает риск образования язв в ЖКТ и желудочно-кишечных кровотечений (вследствие синергизма действия). Одновременный прием с другими НПВП не рекомендуется.

Антикоагулянты для приема внутрь, гепарин для системного применения, тромболитические средства - одновременный прием с мелоксикамом повышает риск кровотечения. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за свертывающей системой крови.

Антитромбоцитарные препараты, ингибиторы обратного захвата серотонина - одновременный прием с мелоксикамом повышает риск кровотечения вследствие ингибирования тромбоцитарной функции. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за свертывающей системой крови.

Препараты лития - НПВП повышают концентрацию лития в плазме посредством уменьшения выведения его почками. Одновременное применение мелоксикама с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения рекомендуется тщательный контроль концентрации лития в плазме в течение всего курса применения препаратов лития.

Метотрексат - НПВП снижают секрецию метотрексата почками, тем самым, повышая его концентрацию в плазме. Одновременное применение мелоксикама и метотрексата (в дозе более 15 мг в неделю) не рекомендуется. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за функцией почек и формулой крови. Мелоксикам может усиливать гематологическую токсичность метотрексата, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При совместном применении мелоксикама и метотрексата в течение 3 дней возрастает риск повышения токсичности последнего.

Контрацепция - есть данные, что НПВП могут снижать эффективность внутриматочных контрацептивных устройств, однако это не доказано.

Диуретики - применение НПВП в случае обезвоживания пациентов сопровождается риском развития острой почечной недостаточности.

Гипотензивные средства (бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, вазодилататоры, диуретики). НПВП снижают эффект гипотензивных средств, вследствие ингибирования синтеза простагландинов, обладающих вазодилатирующими свойствами.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, также как и ингибиторы АПФ, при совместном применении с НПВП усиливают снижение клубочковой фильтрации, что, тем самым, может привести к развитию острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Колестирамин, связывая мелоксикам в ЖКТ, приводит к более быстрому его выведению.

Циклоспорин - НПВП, оказывая действие на почечные простагландины, могут усиливать нефротоксичность циклоспорина.

Пеметрексед - при одновременном применении мелоксикама и пеметрекседа у пациентов с КК от 45 до 79 мл/мин прием мелоксикама следует прекратить за пять дней до начала приема пеметрекседа и возможно возобновить через два дня после окончания приема препарата. Если существует необходимость в совместном применении мелоксикама и пеметрекседа, то пациенты должны находиться под тщательным контролем, особенно в отношении миелосупрессии и возникновении НР со стороны ЖКТ. У пациентов с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин прием мелоксикама совместно с пеметрекседом не рекомендуется.

При применении совместно с мелоксикамом лекарственных препаратов, которые обладают известной способностью ингибировать CYP2C9 и/или CYP3A4 (или метаболизируются при участии этих ферментов), таких как производные сульфонилмочевины или пробенецид, следует принимать во внимание возможность фармакокинетического взаимодействия.

При совместном применении с пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины, натеглинидом) возможно взаимодействие, опосредованное CYP2C9, которое может привести к увеличению концентрации как этих лекарственных средств, так и мелоксикама в крови. Пациенты, одновременно принимающие мелоксикам с препаратами сульфонилмочевины или натеглинида, должны тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови из-за возможности развития гипогликемии.

При одновременном применении антацидов, циметидина, дигоксина и фуросемида, значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.

Препараты и вещества, способствующие увеличению риска развития гипогликемии

Одновременное применение противопоказано

Миконазол (при системном введении и при нанесении геля на слизистую оболочку полости рта): усиливает гипогликемическое действие гликлазида с возможным развитием гипогликемии вплоть до состояния комы.

Комбинации, не рекомендуемые к применению

Фенилбутазон (системное введение): усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины (вытесняет их из связи с белками плазмы и/или замедляет их выведение из организма). Предпочтительно использовать другой противовоспалительный препарат или предупредить пациента о риске развития гипогликемии и обратить внимание на важность самоконтроля концентрации глюкозы в крови. При необходимости дозу гликлазида следует корректировать во время приема фенилбутазона и после его отмены.

Этанол: усиливает гипогликемию (ингибируя компенсаторные реакции), что может способствовать развитию гипогликемической комы. Необходимо отказаться от употребления алкоголя или приема лекарственных средств, в состав которых входит этанол.

Сочетание препаратов требующее особого внимания и осторожности

Следующие лекарственные средства могут усиливать гипогликемический эффект и способствовать развитию гипогликемии: другие гипогликемические средства (инсулин, акарбоза, метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты рецепторов ГПП-1); бета-адреноблокаторы, флуконазол; ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов; ингибиторы МАО; сульфаниламиды; кларитромицин и НПВП.

Препараты, способствующие увеличению концентрации глюкозы в крови

Комбинации, не рекомендуемые к применению

Даназол: обладает диабетогенным эффектом. В случае, если применение данного препарата необходимо, пациенту рекомендуется обратить внимание на важность контроля глюкозы в крови и моче. При необходимости совместного приема препаратов рекомендуется подбор дозы гипогликемического средства как во время приема даназола, так и после его отмены.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания и осторожности

Хлорпромазин (нейролептик): в высоких дозах (более 100 мг/сут) увеличивает концентрацию глюкозы в крови, снижая секрецию инсулина. Об этом необходимо предупредить пациента и обратить внимание на важность контроля концентрации глюкозы в крови. При необходимости совместного приема препаратов рекомендуется подбор дозы гипогликемического средства как во время приема нейролептика, так и после его отмены.

ГКС (системное и местное применение - внутрисуставное, накожное, ректальное введение) и тетракозактид: повышают концентрацию глюкозы в крови с возможным развитием кетоза (снижение толерантности к углеводам). Следует предупредить пациента о необходимости тщательного контроля концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости совместного приема препаратов может потребоваться коррекция дозы гипогликемического средства как во время приема ГКС, так и после их отмены.

Ритодрин, сальбутамол, тербуталин (в/в введение): бета₂-адреномиметики способствуют повышению концентрации глюкозы в крови. Следует обратить внимание пациента на важность контроля концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется перевести пациента на инсулинотерапию.

Препараты зверобоя продырявленного: экспозиция гликлазида снижается на фоне совместного применения с препаратами зверобоя продырявленного. Необходимо обратить внимание пациента на важность контроля концентрации глюкозы в крови.

Препараты, которые могут вызывать дисгликемию (изменение концентрации глюкозы в крови)

Сочетание препаратов, требующее особого внимания и осторожности

Фторхинолоны: в случае совместного приема гликлазида и фторхинолона пациенты должны быть предупреждены о риске развития дисгликемии и о важности контроля концентрации глюкозы в крови.

Сочетания, которые должны быть приняты во внимание

Антикоагулянты (например, варфарин): производные сульфонилмочевины могут усиливать действие антикоагулянтов при совместном применении. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Данных о случаях, связанных с передозировкой препарата, накоплено недостаточно. Вероятно, будут присутствовать симптомы, свойственные передозировке НПВП, в тяжелых случаях: сонливость, нарушения сознания, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная недостаточность, изменения АД, остановка дыхания, асистолия.

Лечение: антидот не известен. В случае передозировки препарата следует провести эвакуацию содержимого желудка и общую поддерживающую терапию. Колестирамин ускоряет выведение мелоксикама.

При передозировке производными сульфонилмочевины может развиться гипогликемия.

При возникновении умеренных симптомов гипогликемии без нарушения сознания или неврологических симптомов следует увеличить прием углеводов с пищей, уменьшить дозу препарата и/или изменить диету. Пристальное медицинское наблюдение за состоянием пациента необходимо продолжать до тех пор, пока не будет уверенности в том, что его здоровью ничто не угрожает.

Возможно развитие тяжелых гипогликемических состояний, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями. При появлении таких симптомов необходимо оказание скорой медицинской помощи с немедленной госпитализацией.

В случае гипогликемической комы или при подозрении на нее пациенту в/в струйно вводят 50 мл 20-30% раствора глюкозы. Затем в/в капельно вводят 10% раствор глюкозы для поддержания концентрации глюкозы в крови выше 1 г/л. Необходимо наблюдение за пациентом, и в зависимости от состояния пациента лечащий врач решает вопрос о необходимости дальнейшего наблюдения.

Диализ неэффективен ввиду выраженного связывания гликлазида с белками плазмы.