Кетопрофен МВ и Плендил

Симптоматическая терапия болевого синдрома, в т.ч. при воспалительных процессах различного происхождения: ревматоидный артрит; серонегативные артриты: анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), псориатический артрит, реактивный артрит (синдром Рейтера); подагра, псевдоподагра; дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, в т.ч. остеоартроз; слабый, умеренный и выраженный болевой синдром при головной боли, мигрени, тендините, бурсите, миалгии, невралгии, радикулите; посттравматический и послеоперационный болевой синдром, в т.ч. сопровождающийся воспалением и повышением температуры; болевой синдром при онкологических заболеваниях; альгодисменорея.

• артериальная гипертензия;
• стенокардия.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

Внутрь, принимать утром, запивая водой. Таблетку не делить, не дробить и не разжевывать. Таблетки можно применять натощак или с небольшим количеством пищи с низким содержанием жиров и углеводов.

Артериальная гипертензия

Доза должна подбираться индивидуально. Начальная доза составляет 5 мг/сут. Обычная поддерживающая доза составляет 5 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена или к терапии Плендилом может быть добавлено другое антигипотензивное средство.

У пациентов пожилого возраста или у пациентов с нарушением функции печени, обычно достаточно дозы 2.5 мг. Редко назначают препарат более 10 мг/сут.

Стенокардия

Доза должна подбираться индивидуально. Необходимо начинать лечение с дозы 5 мг/сут, при необходимости увеличивая дозу до 10 мг/сут. Может назначаться совместно с бета- адреноблокаторами.

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию препарата в плазме крови. Нет необходимости корректировать схему лечения у пациентов с нарушением функции почек, однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Опыт применения фелодипина у детей ограничен.

Повышенная чувствительность к кетопрофену, а также салицилатам или другим НПВС; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе); язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; язвенный колит, болезнь Крона; гемофилия и другие нарушения свертываемости крови; тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), подтвержденная гиперкалиемия, прогрессирующие заболевания почек; декомпенсированная сердечная недостаточность; послеоперационный период после аортокоронарного шунтирования; желудочно-кишечные, цереброваскулярные и другие кровотечения (или подозрение на кровотечение); хроническая диспепсия; III триместр беременности; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 15 лет.

С осторожностью

Язвенная болезнь в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori; бронхиальная астма в анамнезе; клинически выраженные сердечно-сосудистые, цереброваскулярные заболевания и заболевания периферических артерий; дислипидемия; умеренная печеночная недостаточность, гипербилирубинемия, алкогольный цирроз печени; хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA); артериальная гипертензия; заболевания крови; дегидратация; сахарный диабет; курение; пожилой возраст; длительное применение НПВС, одновременный прием антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. клопидогрела), пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. флуоксетина, пароксетина, циталопрама, сертралина).

• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• острый инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к фелодипину или другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: аортальный стеноз, лабильность АД, нарушение функции печени, выраженная почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин), сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Со стороны системы кроветворения: редко - геморрагическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения, нарушение функции костного мозга.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции (включая анафилактический шок).

Со стороны нервной системы: часто - бессонница, депрессия, астения; нечасто - головная боль, головокружение, сонливость; редко - парестезия, спутанность или потеря сознания, периферическая полиневропатия; частота неизвестна - судороги, нарушение вкусовых ощущений, эмоциональная лабильность.

Со стороны органов чувств: редко - нечеткость зрения, шум в ушах, конъюнктивит, сухость слизистой оболочки глаза, боль в глазах, снижение слуха; частота неизвестна - неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия; частота неизвестна - сердечная недостаточность, повышение АД, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: редко - обострение бронхиальной астмы, носовые кровотечения, отек гортани; частота неизвестна - бронхоспазм (в особенности, у пациентов с гиперчувствительностью к НПВС), ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, боль в области живота, НПВС-гастропатия; нечасто - запор, диарея, вздутие живота, гастрит; редко - пептическая язва, стоматит; очень редко - обострение язвенного колита или болезни Крона, десневое, желудочно-кишечное, геморроидальное кровотечение, мелена, перфорация органов ЖКТ; частота неизвестна - желудочно-кишечный дискомфорт, боль в желудке.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит, повышение активности печеночных ферментов в крови, повышение концентрации билирубина в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - цистит, уретрит, гематурия; очень редко - острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, аномальные значения показателей функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд; частота неизвестна - фотосенсибилизация, алопеция, крапивница, обострение хронической крапивницы, ангионевротический отек, эритема, буллезная сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пурпура.

Прочие: нечасто - периферические отеки, усталость; редко - кровохарканье, менометроррагия, одышка, жажда, мышечные подергивания.

К наиболее часто встречаемым побочным реакциям при приеме Плендила относится дозозависимый эффект: отек лодыжек легкой - средней степени тяжести, обусловленный вазодилатирующими свойствами фелодипина, по этой причине примерно 2% пациентов отказываются от приема препарата.

В начале терапии или при увеличении дозы могут отмечаться покраснение лица, сопровождающееся "приливами", головная боль, сердцебиение, головокружение и слабость. Обычно эти реакции носят временный характер и проходят самостоятельно.

Имеются отдельные сообщения о нарушении сна, однако связь с приемом фелодипина не установлена.

Сообщалось о случаях гиперплазии слизистой языка и десен после приема фелодипина у пациентов с выраженным гингивитом/пародонтитом. Для избежания данного побочного эффекта или уменьшения его проявления рекомендуется проводить тщательную гигиену полости рта. Считается, что гипергликемия возникает на фоне приема группы блокаторов "медленных" кальциевых каналов, однако на фоне приема фелодипина гипергликемия отмечалась только в отдельных случаях.

Не установлено причинно-следственной связи следующих побочных эффектов с приемом препарата:

Общие: боль в груди, отек лица, гриппоподобный синдром.

Сердечно-сосудистые: инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, синкопе, стенокардия, аритмия, экстрасистолия.

Со стороны ЖКТ: диарея, сухость во рту, метеоризм.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия.

Со стороны кровеносной системы: анемия.

Со стороны скелето-мышечной системы: артралгия, боль в спине, мышечные боли, миалгия, боли в верхних и нижних конечностях.

Со стороны ЦНС: депрессия, бессонница, тревожные расстройства, нервозность, сонливость, раздражительность.

Со стороны дыхательных путей: фарингит, одышка, бронхит, грипп, синусит, носовое кровотечение.

Со стороны кожных покровов: эритема, кровоподтеки, лейкоцитокластичеекий васкулит.

Со стороны органов чувств: зрительные расстройства.

Со стороны мочевыводящей системы: полиурия, дизурия.

НПВС. Обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием. Кетопрофен блокирует действие фермента ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и, частично, липооксигеназы, что приводит к подавлению синтеза простагландинов (в т.ч. в ЦНС, вероятнее всего, в гипоталамусе).

Стабилизирует in vitro и in vivo липосомальные мембраны, при высоких концентрациях in vitro подавляет синтез брадикинина и лейкотриенов. Кетопрофен не оказывает отрицательного влияния на состояние суставного хряща.

Блокатор медленных кальциевых каналов, применяемый для лечения артериальной гипертензии и стабильной стенокардии.

Фелодипин - производное дигидропиридина, представляет собой рацемическую смесь. Фелодипин снижает АД за счет снижения общего периферического сосудистого сопротивления, особенно в артериолах. Проводимость и сократительная способность гладкой мускулатуры сосудов подавляется путем воздействия на кальциевые каналы клеточных мембран. Благодаря высокой селективности в отношении гладкой мускулатуры артериол, фелодипин в терапевтических дозах не оказывает негативного инотропного эффекта на сократимость или проводимость сердца. Фелодипин расслабляет гладкую мускулатуру дыхательных путей. Показано, что фелодипин оказывает незначительное воздействие на моторику ЖКТ. При длительном применении фелодипин не оказывает клинически значимого эффекта на содержание липидов в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении фелодипина в течение 6 месяцев не отмечено клинически значимого эффекта на метаболические процессы (HbA1c).

Фелодипин можно также назначать пациентам со сниженной функцией левого желудочка, получающим стандартную терапию, и пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом, подагрой или гиперлипидемией.

Антигипертензивный эффект: снижение АД при приеме фелодипина обусловлено уменьшением периферического сосудистого сопротивления.

Фелодипин эффективно снижает АД у пациентов с артериальной гипертензией как в положении лежа, так и в положении сидя и стоя, в состоянии покоя и при физической нагрузке. Поскольку фелодипин не оказывает эффекта на гладкую мускулатуру вен или адренергический вазомоторный контроль, то развитие ортостатической гипотензии не происходит. В начале лечения, в результате снижения АД на фоне приема фелодипина, может наблюдаться временное рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса. Увеличению ЧСС препятствует одновременное с фелодипином применение β-адреноблокаторов. Действие фелодипина на АД и периферическое сосудистое сопротивление коррелирует с плазменной концентрацией фелодипина. При равновесном состоянии клинический эффект сохраняется между приемом доз и снижение АД сохраняется в течение 24 ч.

Лечение фелодипином приводит к регрессии гипертрофии левого желудочка. Фелодипин обладает натрийуретическим и диуретическим эффектом и не обладает калийуретическим эффектом. При приеме фелодипина снижается канальцевая реабсорбиия натрия и воды, что объясняет отсутствие задержки солей и жидкости в организме. Фелодипин снижает сосудистое сопротивление в почках и усиливает перфузию почек. Фелодипин не оказывает влияния на клубочковую фильтрацию и экскрецию альбумина.

В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment Study - Исследование по Оптимальной Терапии Гипертензии), с участием 18.790 пациентов с артериальной гипертензией легкой - средней степени тяжести, применение Плендила в комбинации с ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и/или при необходимости диуретиками, снижало диастолическое АД менее 90 мм .рт.ст. у 93% пациентов.

В этом же исследовании, частота сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (п=1.501) оказалась значительно ниже (50%) в группе пациентов, у которых удалось добиться снижения диастолического АД до уровня < 80 мм.рт.ст. (11.9/100 пациенто-лет), по сравнению с группой, где уровень диастолического АД составлял < 90 мм .рт.ст. (24.4/1000 пациенто-лет). В исследовании STOP -2, где Плендил применялся в качестве одного из двух блокаторов "медленных" кальциевых каналов, с участием 6.614 пациентов в возрасте от 70 до 84 лет, было показано, что применение дигидропиридиновых антагонистов кальция в качестве начальной терапии с последующим добавлением бета-адреноблокаторов, при необходимости, не влияет на уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с традиционной терапией бета-адреноблокаторами и/или диуретиками.

Для лечения артериальной гипертензии Плендил может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигилертензивными препаратами, такими как бета-адреноблокаторы, диуретики или ингибиторы АПФ.

Антиишемический эффект: Применение фелодипина приводит к улучшению кровоснабжения миокарда за счет дилятации коронарных сосудов. Уменьшение нагрузки на сердце обеспечивается за счет снижения периферического сосудистого сопротивления (снижения нагрузки, преодолеваемой сердечной мышцей), что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде.

Фелодипин снимает спазм коронарных сосудов.

Фелодипин улучшает сократительную способность и уменьшает частоту приступов стенокардии у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. В начале терапии может наблюдаться временное увеличение ЧСС, купируемое назначением бета-адреноблокаторов. Эффект наступает через 2 ч и длится в течение 24 ч. Для лечения стабильной стенокардии фелодипин может применяться в комбинации с бета-адреноблокаторами или в виде монотерапии.

При приеме внутрь кетопрофен быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - 90%. При дозе 100 мг в лекарственной форме с обычным высвобождением C_max в плазме крови составляет 10.4 мкг/мл и достигается через 1 ч 22 мин.

Связывание кетопрофена с белками плазмы крови составляет 99%, в основном с альбуминовой фракцией. V_d составляет 0.1 л/кг. Кетопрофен проникает в синовиальную жидкость и после приема внутрь достигает там концентрации, равной 30% концентрации в плазме крови. C_ss кетопрофена в плазме крови определяются даже через 24 ч после его приема.

Кетопрофен подвергается интенсивному метаболизму под действием микросомальных ферментов печени. T_1/2 составляет менее 2 ч. Кетопрофен связывается с глюкуроновой кислотой и выводится из организма в виде глюкуронида. Активных метаболитов кетопрофена нет. До 80% кетопрофена выводится почками в течение 24 ч, в основном в форме глюкуронида кетопрофена.

Системная биодоступность фелодипииа составляет примерно 15% и не зависит от приема пищи. Однако скорость абсорбции, но не ее степень, может меняться в зависимости от приема пищи, и C_max в плазме, таким образом, повышается примерно на 65%. C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч. Препарат связывается с белками плазмы на 99%. V_d в равновесном состоянии составляет 10 л/кг.

T_1/2 составляет примерно 25 ч, фаза плато достигается примерно в течение 5 дней. Не кумулирует даже при длительном приеме.

Общий плазменный клиренс в среднем составляет 1200 мл/мин. Уменьшенный клиренс у больных пожилого возраста и у пациентов со сниженной функцией печени приводит к увеличению концентрации фелодипина в плазме крови. Вместе с тем возрастной признак лишь частично объясняет индивидуальные изменения плазменной концентрации фелодипина.

Фелодипин метаболизируется в печени, все идентифицированные метаболиты не обладают вазодиляторным эффектом (гемодинамической активностью). Около 70% от принятой дозы выделяется в виде метаболитов с мочой, остальная часть - с фекалиями. Менее 0.5% выделяется с мочой в неизмененном виде. При нарушении функции почек плазменная концентрация фелодипина не изменяется, но наблюдается кумуляция неактивных метаболитов. Фелодипин не выводится при гемодиализе.

Противопоказано применение в III триместре беременности. Применение в I и II триместрах беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит имеющийся риск для плода. В таком случае кетопрофен следует применять в минимальной эффективной дозу максимально коротким курсом.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Применение кетопрофена может влиять на женскую фертильность, поэтому пациенткам с бесплодием (в т.ч. проходящим обследование) применение не рекомендуется.

Беременность

В настоящее время нет достаточных данных о применении фелодипина у беременных. Основываясь на полученных у животных данных о нарушении развития плода, фелодипин не должен назначаться во время беременности. Блокаторы "медленных" кальциевых каналов могут ингибировать сокращения матки при преждевременных родах, вместе с тем недостаточно данных, подтверждающих увеличение продолжительности физиологических родов.

Возможен риск развития гипоксии плода при наличии у матери артериальной гипотензии и уменьшении перфузии в матке за счет перераспределения кровотока и периферической вазодилатации.

Лактация

Фелодипин проникает в грудное молоко. При приеме кормящей матерью фелодипина в терапевтических дозах лишь незначительное количество препарата попадает с грудным молоком ребенку. Недостаточный опыт применения фелодипина женщинами в период лактации не исключает риск воздействия препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании, в связи с чем не рекомендуется назначать фелодипин женщинам в период лактации. При необходимости продолжения терапии для достижения клинического эффекта следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан к применению у детей и подростков в возрасте до 15 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

При длительном применении НПВС необходимо периодически оценивать клинический анализ крови, а также контролировать функцию почек и печени, особенно у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), проводить анализ кала на скрытую кровь. Необходимо соблюдать осторожность и чаще контролировать АД при применении кетопрофена для лечения пациентов с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые приводят к задержке жидкости в организме.

При возникновении нарушений со стороны органа зрения лечение следует незамедлительно прекратить.

Как и другие НПВС, кетопрофен может маскировать симптомы инфекционно-воспалительных заболеваний. В случае обнаружения признаков инфекции или ухудшения самочувствия на фоне применения средства пациенту необходимо незамедлительно обратиться к врачу.

При наличии в анамнезе противопоказаний со стороны ЖКТ (кровотечения, перфорация, язвенная болезнь), в случае проведения длительной терапии и применения кетопрофена в высоких дозах пациент должен находиться под тщательным наблюдением врача.

Из-за важной роли простагландинов в поддержании почечного кровотока следует проявлять особую осторожность при применении кетопрофена у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью, а также при лечении пожилых пациентов, принимающих диуретики, и пациентов, у которых по какой-либо причине наблюдается снижение ОЦК (например, после хирургического вмешательства).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения могут возникать сонливость, головокружение или другие неприятные ощущения со стороны нервной системы, включая нарушение зрения. При применении кетопрофена пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Требуется соблюдать особую осторожность при следующих состояниях: аортальный стеноз, нарушение функции печени, выраженная почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин), сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. Артериальная гипотензия, которая у предрасположенных пациентов может вызывать ишемию миокарда. Совместное применение препаратов, индуцирующих ферментную систему CYP 3A4, приводит к значительному уменьшению концентрации фелодипина в плазме крови и недостаточному терапевтическому эффекту от приема препарата. Следует избегать совместного назначения таких препаратов.

Совместное применение препаратов, ингибирующих ферментную систему CYP 3A4, приводит к значительному увеличению концентрации фелодипина в плазме крови, в связи с чем, следует избегать таких комбинаций.

Следует избегать приема препарата с грейпфрутовым соком из-за значительного увеличения концентрации фелодипина в плазме крови.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

При управлении автомобилем или другими механизмами, требующими повышенного внимания, следует учитывать возможность развития головокружения и слабости на фоне приема препарата.

В начале терапии или в период увеличения дозы пациентам следует воздерживаться от занятий опасной деятельностью, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не рекомендовано совместное применение кетопрофена с другими НПВС (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и салицилаты в высоких дозах) вследствие повышения риска желудочно-кишечных кровотечений и изъязвления слизистой оболочки ЖКТ.

Одновременное применение с антикоагулянтами (гепарин, варфарин), антиагрегантами (тиклопидин, клопидогрел) повышает риск развития кровотечений. Если применение такой комбинации неизбежно, следует тщательно контролировать состояние пациента.

При одновременном применении с препаратами лития возможно повышение концентрации лития в плазме крови вплоть до токсических значений. Следует тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови и своевременно корректировать дозу препаратов лития во время и после применения НПВП.

Кетопрофен повышает гематологическую токсичность метотрексата, особенно при его применении в высоких дозах (более 15 мг/нед.). Интервал времени между прекращением или началом терапии кетопрофеном и приемом метотрексата должен составлять не менее 12 ч.

На фоне терапии кетопрофеном пациенты, принимающие диуретики, особенно при развитии дегидратации, имеют более высокий риск развития почечной недостаточности вследствие снижения почечного кровотока, вызванного ингибированием синтеза простагландинов. Перед началом применения кетопрофена у таких пациентов следует провести регидратационные мероприятия. После начала лечения необходимо контролировать функцию почек.

Совместное применение кетопрофена с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с нарушениями функции почек (при дегидратации, у пациентов пожилого возраста) может привести к усугублению нарушения функции почек, в т.ч к развитию острой почечной недостаточности.

В течение первых недель одновременного применения кетопрофена и метотрексата в дозе, не превышающей 15 мг/нед., следует еженедельно контролировать анализ крови. У пациентов пожилого возраста или при возникновении каких-либо признаков нарушения функции почек следует выполнять исследование чаще.

Кетопрофен может ослаблять гипотензивное действие антигипертензивных лекарственных средств (бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, диуретиков).

Одновременное применение кетопрофена с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Одновременное применение с тромболитиками повышает риск развития кровотечения.

Одновременное применение кетопрофена с солями калия, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, АРА II, НПВС, низкомолекулярными гепаринами, циклоспорином, такролимусом и триметопримом повышает риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с циклоспорином, такролимусом возможен риск развития аддитивного нефротоксического действия, особенно у пациентов пожилого возраста.

Одновременное применение нескольких антиагрегантных препаратов (тирофибан, эптифибатид, абциксимаб, илопрост) повышает риск развития кровотечения.

Кетопрофен повышает концентрацию в плазме крови сердечных гликозидов, блокаторов медленных кальциевых каналов, циклоспорина, метотрексата и дигоксина.

Совместное применение кетопрофена с ГКС, этанолом повышает риск развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ.

Кетопрофен может усиливать действие пероральных гипогликемических и некоторых противосудорожных препаратов (фенитоина).

Одновременное применение с пробенецидом значительно снижает клиренс кетопрофена в плазме крови.

НПВС могут уменьшать эффективность мифепристона. Прием НПВС следует начинать не ранее чем через 8-12 дней после отмены мифепристона.

Кетопрофен фармацевтически несовместим с раствором трамадола из-за выпадения осадка.

Фелодипин является субстратом для CYP 3A4. Препараты, индуцирующие или ингибирующие CYP 3A4, оказывают значительное влияние на концентрацию фелодипина в плазме крови.

Препараты, индуцирующие систему цитохрома Р450: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифампицин, а также настойка зверобоя продырявленного усиливают метаболизм фелодипина за счет индукции системы цитохрома P 450. Совместное применение фенитоииа, карбамазепина, фенобарбитала и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 93% и C_max фелодипина на 82%. Следует избегать совместного назначения с индукторами CYP 3A4.

Препараты, ингибирующие систему цитохрома Р450: противогрибковые препараты азолового ряда (итраконазол, кетоконазол), макролидные антибиотики (например, эритромицин) и ингибиторы ВИЧ-протеаз являются ингибиторами ферментной системы CYP 3A4. При совместном назначении итраконазола C_max фелодипина увеличивается в 8 раз, AUC в 6 раз. При совместном назначении эритромицина C_max и AUC фелодипина увеличивается приблизительно в 2.5 раза. Следует избегать совместного назначения фелидипина и ингибиторов CYP 3A4.

Сок грейпфрута ингибирует ферментную систему CYP 3A4. Применение фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает C_max и AUC фелодипина приблизительно в 2 раза. Следует избегать совместного применения.

Такролимус: фелодипин может вызывать увеличение концентрации такролимуса в плазме крови. При совместном применении рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в сыворотке крови, может потребоваться корректировка дозы такролимуса.

Циклоспорин: при совместном назначении циклоспорина и фелодипина C_max фелодипина увеличивается на 150%, AUC увеличивается на 60%. Однако, воздействие фелодипина на фармакокинетические показатели циклоспорина минимально.

Циметидин: совместное применение циметидина и фелодипина приводит к увеличению C_max и AUC фелодипина на 55%.

Токсичность: 10 мг фелодипина у 2-хлетнего ребенка вызвало незначительную интоксикацию. 150-200 мг фелодипииа у 17-тилетнего пациента и 250 мг у взрослого вызвало интоксикацию от незначительной степени до умеренной. Вероятно, фелодииин оказывает более значимый эффект на периферическое кровообращение, чем на сердце по сравнению е другими препаратами данной терапевтической группы.

Симптомы: при передозировке симптомы интоксикации проявляются через 12-16 ч после приема препарата, тяжелые симптомы могут возникать и через несколько дней после приема. Могут отмечаться следующие симптомы: брадикардия (иногда тахикардия), выраженное снижение АД, AV блокада I-III степени, желудочковая экстрасистолия, предсердно-желудочковая диссоциация, асистолия, фибрилляция желудочков; головная боль, головокружение, нарушение сознания (или кома), судороги; одышка, отек легких (не сердечный) и апноэ; у взрослых возможно развитие респираторного дистресс-синдрома; ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, возможно гипокальциемия; покраснение лица, сопровождающееся "приливами", гипотермия; тошнота и рвота. Наибольший риск представляет влияние передозировки на циркуляцию.

Лечение: Назначение активированного угля, в случае необходимости промывание желудка, в ряде случае эффективно даже на поздней стадии интоксикации. Специфический антидот - препараты кальция.

Важно! Атропин (0.25-0.5 мг в/в для взрослых, 10-20 мкг/кг для детей) должен быть назначен до промывания желудка (из-за риска стимулирования блуждающего нерва). Контроль ЭКГ. При необходимости обеспечить проходимость дыхательных путей и адекватную вентиляцию легких. Показана коррекция кислотно-основного состояния и электролитов сыворотки крови. В случае брадикардии и AV -блокады назначают атропин 0.5-1 мг в/в взрослым (20-50 мкг/кг детям), при необходимости повторяют введение, или первоначально вводят изопреналин 0.05-0.1 мкг/кг/мин. При острой интоксикации на ранней стадии может понадобиться установка искусственного водителя ритма. Снижение АД корректируют в/в введением жидкости, взрослым в/в вводят раствор кальция глюконата (9 мг Са/мл) 20-30 мл в течение 5 мин или в виде инфузии (3-5 мг Са/кг детям), при необходимости повторяют введение в той же дозе. При необходимости инфузионно вводят норэпинефрин (адреналин) или допамин. При острой интоксикации может назначаться глюкагон.

При остановке сердца вследствие передозировки могут понадобиться реанимационные мероприятия в течение нескольких часов. При судорогах назначают диазепам. Проводится другое симптоматическое лечение.