Кетопрофен МВ и Релпакс

Симптоматическая терапия болевого синдрома, в т.ч. при воспалительных процессах различного происхождения: ревматоидный артрит; серонегативные артриты: анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), псориатический артрит, реактивный артрит (синдром Рейтера); подагра, псевдоподагра; дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, в т.ч. остеоартроз; слабый, умеренный и выраженный болевой синдром при головной боли, мигрени, тендините, бурсите, миалгии, невралгии, радикулите; посттравматический и послеоперационный болевой синдром, в т.ч. сопровождающийся воспалением и повышением температуры; болевой синдром при онкологических заболеваниях; альгодисменорея.

• купирование приступов мигрени с аурой и без ауры.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

При появлении мигренозной головной боли Релпакс следует принимать как можно раньше, однако препарат эффективен и на более поздней стадии приступа мигрени.

Для взрослых пациентов (в возрасте 18-65 лет) рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг.

Если мигренозная головная боль купируется, однако затем возобновляется в течение 24 ч, то Релпакс можно назначить повторно в той же дозе. Если необходима вторая доза, ее следует принимать не ранее чем через 2 ч после первой дозы.

Если первая доза препарата Релпакс не приводит к уменьшению головной боли в течение 2 ч, то для купирования того же приступа не следует принимать вторую дозу, т.к. в клинических исследованиях эффективность такого лечения не доказана. При этом пациенты, у которых не удалось купировать приступ, могут дать эффективный клинический ответ при следующем приступе.

Если прием препарата в дозе 40 мг не позволяет добиться адекватного эффекта, то при последующих приступах мигрени может быть эффективной доза 80 мг.

Суточная доза не должна превышать 160 мг.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к кетопрофену, а также салицилатам или другим НПВС; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе); язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; язвенный колит, болезнь Крона; гемофилия и другие нарушения свертываемости крови; тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), подтвержденная гиперкалиемия, прогрессирующие заболевания почек; декомпенсированная сердечная недостаточность; послеоперационный период после аортокоронарного шунтирования; желудочно-кишечные, цереброваскулярные и другие кровотечения (или подозрение на кровотечение); хроническая диспепсия; III триместр беременности; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 15 лет.

С осторожностью

Язвенная болезнь в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori; бронхиальная астма в анамнезе; клинически выраженные сердечно-сосудистые, цереброваскулярные заболевания и заболевания периферических артерий; дислипидемия; умеренная печеночная недостаточность, гипербилирубинемия, алкогольный цирроз печени; хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA); артериальная гипертензия; заболевания крови; дегидратация; сахарный диабет; курение; пожилой возраст; длительное применение НПВС, одновременный прием антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. клопидогрела), пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. флуоксетина, пароксетина, циталопрама, сертралина).

• повышенная чувствительность к элетриптану или к любому другому компоненту препарата;
• тяжелые нарушения функции печени;
• возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности применения препарата в этой возрастной группе ограничены);
• одновременный прием с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, джозамицин) и ингибиторами протеазы (ритонавир, индинавир и нелфинавир).

Как и у других агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина I типа (5-HT₁) противопоказания к применению элетриптана обоснованы его фармакодинамическими свойствами:

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• спазм коронарных артерий, ИБС (стенокардия, стенокардия Принцметала, перенесенный инфаркт миокарда, подтвержденная бессимптомная ишемия миокарда) или подозрение на ее наличие);
• аритмии;
• сердечная недостаточность;
• окклюзионные заболевания периферических сосудов;
• нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в анамнезе;
• совместное применение с другими агонистами 5-HT₁-рецепторов;
• в течение 24 ч до или после приема элетриптана нельзя применять эрготамин или производные эрготамина, в т.ч. метисергид (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Релпакс не показан для купирования гемиплегической, офтальмоплегической или базилярной мигрени.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат.

С осторожностью

• при одновременном применении элетриптана с другими препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), необходимо соблюдать осторожность, т.к. в отдельных случаях имелись сообщения о развитии серотонинового синдрома при одновременном приеме элетриптана и других серотонинергических препаратов;
• применение препарата в дозе выше 40 мг у пациентов с нарушением функции почек (т.к. у таких пациентов эффект элетриптана на артериальное давление усиливается).

Со стороны системы кроветворения: редко - геморрагическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения, нарушение функции костного мозга.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции (включая анафилактический шок).

Со стороны нервной системы: часто - бессонница, депрессия, астения; нечасто - головная боль, головокружение, сонливость; редко - парестезия, спутанность или потеря сознания, периферическая полиневропатия; частота неизвестна - судороги, нарушение вкусовых ощущений, эмоциональная лабильность.

Со стороны органов чувств: редко - нечеткость зрения, шум в ушах, конъюнктивит, сухость слизистой оболочки глаза, боль в глазах, снижение слуха; частота неизвестна - неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия; частота неизвестна - сердечная недостаточность, повышение АД, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: редко - обострение бронхиальной астмы, носовые кровотечения, отек гортани; частота неизвестна - бронхоспазм (в особенности, у пациентов с гиперчувствительностью к НПВС), ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, боль в области живота, НПВС-гастропатия; нечасто - запор, диарея, вздутие живота, гастрит; редко - пептическая язва, стоматит; очень редко - обострение язвенного колита или болезни Крона, десневое, желудочно-кишечное, геморроидальное кровотечение, мелена, перфорация органов ЖКТ; частота неизвестна - желудочно-кишечный дискомфорт, боль в желудке.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит, повышение активности печеночных ферментов в крови, повышение концентрации билирубина в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - цистит, уретрит, гематурия; очень редко - острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, аномальные значения показателей функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд; частота неизвестна - фотосенсибилизация, алопеция, крапивница, обострение хронической крапивницы, ангионевротический отек, эритема, буллезная сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пурпура.

Прочие: нечасто - периферические отеки, усталость; редко - кровохарканье, менометроррагия, одышка, жажда, мышечные подергивания.

В целом Релпакс переносится хорошо. Обычно побочные эффекты носят преходящий характер, слабо или умеренно выражены и проходят самостоятельно без дополнительного лечения. Частота побочных реакций у пациентов, принимающих препарат 2 раза в течение 24 ч в одной и той же дозе для купирования приступа, подобны таковым у пациентов, принимающих препарат однократно. Основные побочные эффекты, зарегистрированные при лечении препаратом Релпакс , типичны для всего класса агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов.

При применении агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов, в т.ч. препарата Релпакс , сообщалось о случаях серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов, в некоторых случаях с летальным исходом. Данные реакции отмечались крайне редко и наблюдались преимущественно у пациентов с сопутствующими факторами риска.

У пациентов, принимающих Релпакс в терапевтических дозах, наблюдались следующие побочные реакции (с частотой ≥1%, по сравнению с плацебо). Эти явления были распределены по следующим категориям в соответствии с частотой: часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до 1/100), редко (≥1/10000 до 1/1000).

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит, ринит, ощущение "стеснения" в горле; нечасто - одышка, зевота; редко - инфекции дыхательных путей, бронхоспазм, изменение тембра голоса.

Со стороны лимфатической системы: редко - лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия.

Психические нарушения: нечасто - нарушение мышления, ажитация, спутанность сознания, деперсонализация, эйфория, депрессия, бессонница; редко - эмоциональная лабильность.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль, головокружение, ощущение "покалывания" или другие нарушения чувствительности, гипертонус мышц, гипестезия, миастения; нечасто - тремор, гиперестезия, атаксия, гипокинезия, нарушение речи, ступорозное состояние, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения, боль в глазах, светобоязнь и нарушение слезоотделения; редко - конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - вертиго; нечасто - боль в ушах, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - стенокардия, повышение АД, брадикардия, шок.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия; нечасто - диарея, глоссит; редко - запор, эзофагит, отек языка, отрыжка.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гипербилирубинемия, повышение активности ACT.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - повышенное потоотделение; нечасто - сыпь, кожный зуд; редко - кожные заболевания, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, боль в мышцах; нечасто - боль в суставах, артроз и боль в костях; редко - артрит, миопатия, миалгия, судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы: редко - боль в молочных железах, меноррагия.

Общие нарушения: часто - ощущение тепла или "приливы" жара к лицу, озноб, астения, симптомы со стороны грудной клетки (боль, чувство сжатия, давления); нечасто - общая слабость, отечность лица, жажда, периферические отеки.

Побочные эффекты, о которых сообщалось в постмаркетинговых исследованиях

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: редко - обморочные состояния.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, ишемия или инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий.

Со стороны пищеварительной системы: как и при применении некоторых других агонистов серотониновых 5-HT_1B/1D-рецепторов, были получены редкие сообщения об ишемическом колите, рвоте.

НПВС. Обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием. Кетопрофен блокирует действие фермента ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и, частично, липооксигеназы, что приводит к подавлению синтеза простагландинов (в т.ч. в ЦНС, вероятнее всего, в гипоталамусе).

Стабилизирует in vitro и in vivo липосомальные мембраны, при высоких концентрациях in vitro подавляет синтез брадикинина и лейкотриенов. Кетопрофен не оказывает отрицательного влияния на состояние суставного хряща.

Элетриптан является представителем группы селективных агонистов серотониновых сосудистых 5-НТ_1B- и нейрональных 5-НТ_1D-рецепторов. Элетриптан обладает также высоким сродством к серотониновым 5-HT_1F-рецепторам и оказывает умеренное действие на серотониновые 5-НТ_1A-, 5-НТ_2B-, 5-НТ_1E- и 5-НТ₇-рецепторы.

По сравнению с суматриптаном, элетриптан проявляет значительно большую селективность в отношении серотониновых рецепторов, расположенных в сонных артериях, чем в отношении серотониновых рецепторов, расположенных в коронарных и бедренных артериях. Способность элетриптана суживать внутричерепные кровеносные сосуды, а также его ингибирующее действие в отношении нейрогенного воспаления может обусловливать его противомигренозную активность.

При приеме внутрь кетопрофен быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - 90%. При дозе 100 мг в лекарственной форме с обычным высвобождением C_max в плазме крови составляет 10.4 мкг/мл и достигается через 1 ч 22 мин.

Связывание кетопрофена с белками плазмы крови составляет 99%, в основном с альбуминовой фракцией. V_d составляет 0.1 л/кг. Кетопрофен проникает в синовиальную жидкость и после приема внутрь достигает там концентрации, равной 30% концентрации в плазме крови. C_ss кетопрофена в плазме крови определяются даже через 24 ч после его приема.

Кетопрофен подвергается интенсивному метаболизму под действием микросомальных ферментов печени. T_1/2 составляет менее 2 ч. Кетопрофен связывается с глюкуроновой кислотой и выводится из организма в виде глюкуронида. Активных метаболитов кетопрофена нет. До 80% кетопрофена выводится почками в течение 24 ч, в основном в форме глюкуронида кетопрофена.

Всасывание

После приема внутрь элетриптан быстро и достаточно полно всасывается из ЖКТ (абсорбция составляет около 81%). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь у мужчин и женщин составляет около 50%. Т_max после приема внутрь в плазме крови в среднем составляло 1.5 ч. В диапазоне терапевтических доз (20-80 мг) фармакокинетика элетриптана характеризуется линейной зависимостью.

C_max элетриптана в плазме крови и AUC увеличивались примерно на 20-30% при приеме препарата после употребления жирной пищи. При приеме внутрь во время приступа мигрени AUC уменьшалась примерно на 30%, Т_max в плазме крови увеличивалось до 2.8 ч.

При регулярном применении (по 20 мг 3 раза/сут) в течение 5-7 дней фармакокинетика элетриптана оставалась линейной с предсказуемой кумуляцией. При назначении в более высоких дозах (40 мг 3 раза/сут и 80 мг 2 раза/сут) в течение 7 дней кумуляция элетриптана превышала ожидаемую (примерно на 40%).

Распределение

V_d элетриптана при в/в введении составляет 138 л, что указывает на хорошее распределение в ткани. Элетриптан умеренно связывается с белками (примерно на 85%).

Метаболизм

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что первичный метаболизм элетриптана происходит под действием изофермента CYP3A4 в печени. Этот факт подтверждается повышением концентраций элетриптана в плазме крови при одновременном применении эритромицина, который является мощным селективным ингибитором CYP3A4. Исследования in vitro демонстрируют также небольшое участие CYP2D6 в метаболизме элетриптана, хотя в клинических исследованиях не выявлено клинического эффекта полиморфизма этого фермента на фармакокинетические параметры элетриптана.

Идентифицировано два основных циркулирующих метаболита, доля которых составляет значительную часть общей радиоактивности плазмы крови после введения элетриптана, меченного изотопом углерода ¹⁴С. В экспериментах in vitro метаболит, образующийся в результате N-окисления, не обладал активностью, в то время как метаболит, образующийся в результате N-деметилирования, по активности был сопоставим с элетриптаном. Третий компонент радиоактивной плазмы не идентифицирован. Полагают, что он представляет собой смесь гидроксилированных метаболитов, которые также выводятся почками и через кишечник.

Концентрация активного N-деметилированного метаболита в плазме крови составляет всего 10-20% от концентрации элетриптана и, соответственно, не вносит значительного вклада в его терапевтический эффект.

Выведение

Общий клиренс элетриптана из плазмы крови после в/в введения составляет в среднем 36 л/ч, а T_1/2 - примерно 4 ч. Средний почечный клиренс после приема внутрь равен примерно 3.9 л/ч. Доля внепочечного клиренса составляет примерно 90% от общего клиренса; это свидетельствует о том, что элетриптан выводится, главным образом, в виде метаболитов почками и через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Результаты мета-анализа клинико-фармакологических исследований и популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию элетриптана в плазме крови.

У людей пожилого возраста (65-93 года) выявлено небольшое и статистически незначимое снижение (на 16%) клиренса элетриптана и статистически значимое увеличение T_1/2 (примерно с 4.4 до 5.7 ч) по сравнению с таковыми у молодых людей. Эффект элетриптана на АД у пожилых людей может быть более выраженным по сравнению с пациентами более молодого возраста.

У пациентов с нарушением функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) выявлено статистически значимое увеличение AUC (на 34%) и T_1/2, а также небольшое увеличение C_max (на 18%), однако эти небольшие изменения не считаются клинически незначимыми.

У пациентов с легким (КК 61-89 мл/мин), умеренным (КК 31-60 мл/мин) и выраженным (КК <30 мл/мин) нарушением функции почек не выявлено статистически значимых изменений фармакокинетики элетриптана или связывания его с белками плазмы крови.

Противопоказано применение в III триместре беременности. Применение в I и II триместрах беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит имеющийся риск для плода. В таком случае кетопрофен следует применять в минимальной эффективной дозу максимально коротким курсом.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Применение кетопрофена может влиять на женскую фертильность, поэтому пациенткам с бесплодием (в т.ч. проходящим обследование) применение не рекомендуется.

Опыта клинического применения Релпакса у беременных женщин нет. В исследованиях на животных препарат не оказывал тератогенного действия. Релпакс следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода.

Релпакс выводится с грудным молоком у женщин. При однократном приеме препарата Релпакс в дозе 80 мг выведение с грудным молоком в течение 24 ч составило в среднем 0.02% от принятой дозы. Риск воздействия препарата на новорожденного можно свести к минимуму, если не кормить его грудью в течение 24 ч после приема элетриптана.

Противопоказан к применению у детей и подростков в возрасте до 15 лет.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

При длительном применении НПВС необходимо периодически оценивать клинический анализ крови, а также контролировать функцию почек и печени, особенно у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), проводить анализ кала на скрытую кровь. Необходимо соблюдать осторожность и чаще контролировать АД при применении кетопрофена для лечения пациентов с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые приводят к задержке жидкости в организме.

При возникновении нарушений со стороны органа зрения лечение следует незамедлительно прекратить.

Как и другие НПВС, кетопрофен может маскировать симптомы инфекционно-воспалительных заболеваний. В случае обнаружения признаков инфекции или ухудшения самочувствия на фоне применения средства пациенту необходимо незамедлительно обратиться к врачу.

При наличии в анамнезе противопоказаний со стороны ЖКТ (кровотечения, перфорация, язвенная болезнь), в случае проведения длительной терапии и применения кетопрофена в высоких дозах пациент должен находиться под тщательным наблюдением врача.

Из-за важной роли простагландинов в поддержании почечного кровотока следует проявлять особую осторожность при применении кетопрофена у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью, а также при лечении пожилых пациентов, принимающих диуретики, и пациентов, у которых по какой-либо причине наблюдается снижение ОЦК (например, после хирургического вмешательства).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения могут возникать сонливость, головокружение или другие неприятные ощущения со стороны нервной системы, включая нарушение зрения. При применении кетопрофена пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не рекомендуется применение препарата Релпакс в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, в частности кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, джозамицином и ингибиторами протеазы ВИЧ, такими как ритонавир, индинавир и нелфинавир (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Кроме того, Релпакс не следует принимать в течение 72 ч после завершения приема ингибиторов изофермента CYP3A4.

Как и другие агонисты серотониновых 5-HT₁-рецепторов, Релпакс следует применять только в тех случаях, когда диагноз мигрени не вызывает сомнения. Релпакс , как и другие агонисты серотониновых 5-HT₁-рецепторов, не следует назначать для лечения атипичных головных болей, которые могут быть связаны с серьезными заболеваниями (инсульт, разрыв аневризмы), когда сужение сосудов головного мозга может быть вредным.

На фоне применения агонистов серотониновых 5-HT₁-рецепторов отмечались случаи развития кровоизлияния в головной мозг, субарахноидального кровоизлияния, инсульта или других цереброваскулярных нарушений, в некоторых случаях с летальным исходом. В нескольких случаях цереброваскулярное нарушение было основным заболеванием и агонисты серотониновых 5-HT₁-рецепторов применяли некорректно, трактовав симптомы, как признаки мигрени. Следует учитывать, что у пациентов с мигренью может быть повышен риск цереброваскулярных осложнений (например, инсульта, кровоизлияния и транзиторной ишемической атаки).

При одновременном применении элетриптана и СИОЗС (например, флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам) и СИОЗСН (например, венлафаксин, дулоксетин) возможно развитие потенциально жизнеугрожающего серотонинового синдрома (см. разделы "С осторожностью" и "Лекарственное взаимодействие"). Данный синдром может проявляться следующими симптомами: нарушение психического статуса (например, ажитация, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например, тахикардия, колебания АД, гипертермия), нарушение функции нейромышечной системы (например, гиперрефлексия, нарушение координации) и/или симптомы нарушения функции пищеварительной системы (например, тошнота, рвота, диарея).

Не рекомендуется применять препарат Релпакс у пациентов с факторами риска развития ИБС (например, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, ожирение, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез, женщины в состоянии хирургической или физиологической менопаузы или мужчины в возрасте старше 40 лет) до тех пор, пока не будет проведено тщательное обследование системы кровообращения и не будет исключено сердечно-сосудистое заболевание. Чувствительность методов оценки состояния сердечно-сосудистой системы достаточно мала. В связи с этим, если в анамнезе пациента, на ЭКГ или при проведении других диагностических процедур обнаруживались признаки, характерные для артериального вазоспазма или ишемии миокарда, применять элетриптан не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания").

У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, но у которых оценка состояния сердечно-сосудистой системы показала удовлетворительный результат, рекомендуется первую дозу элетриптана принимать под наблюдением врача, кроме пациентов, которые ранее получали элетриптан. Т.к. ишемия миокарда может возникнуть в отсутствии клинических симптомов, следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ сразу после приема препарата Релпакс .

Пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, как описано выше, получающие элетриптан длительно, но с перерывами, должны периодически проходить обследование сердечно-сосудистой системы, поскольку они продолжают терапию элетриптаном.

Систематическое следование вышеизложенным рекомендациям приводит к снижению случаев, когда пациенты с недиагностируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями получают терапию элетриптаном.

При применении агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов сообщалось о случаях тяжелых нарушений сердечной функции, в т.ч. инфаркте миокарда, жизнеугрожающих нарушениях сердечного ритма и летальных исходах, развивавшихся в первые несколько часов после приема препарата. Учитывая широту применения агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов у пациентов с мигренью, частота возникновения данных реакций крайне низка.

Во время проведения клинических исследований были получены следующие сообщения. Среди пациентов, у которых проводили диагностическую коронарную ангиографию, у одного пациента, получающего элетриптан в/в (C_max 127 нг/мл, что эквивалентно 60 мг элетриптана для приема внутрь) со стенокардией в анамнезе, артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией, возникло чувство стеснения в грудной клетке, а также был выявлен эпизод коронарного ангиоспазма (подтвержденный ангиографией) без изменений на ЭКГ, характерных для ишемии. Кроме того, сообщалось об одном случае развития фибрилляции предсердий у пациента с таким же нарушением ритма в анамнезе.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, некоторые из которых с летальным исходом. В очень редких случаях данные осложнения возникали в отсутствии каких-либо признаков сердечно-сосудистого заболевания. Тем не менее, учитывая трудность контроля сообщений, полученных в постмаркетинговом периоде, невозможно окончательно определить взаимосвязь данных случаев с приемом элетриптана.

Релпакс не следует назначать без предварительного обследования больным, у которых вероятно наличие сердечно-сосудистых заболеваний или повышен риск их развития (см. раздел "Противопоказания"). Системного изучения элетриптана у больных с сердечной недостаточностью не проводилось. Применение элетриптана, как и других агонистов серотониновых 5НТ₁-рецепторов, у этих пациентов не рекомендуется.

Релпакс эффективен в лечении мигрени с аурой и без ауры и мигрени, сопутствующей менструальному циклу. Релпакс , принимаемый во время появления ауры, не препятствует развитию головной боли, поэтому его следует принимать только во время фазы головной боли.

В клинических исследованиях установлено, что Релпакс является эффективным также для купирования симптомов, сопровождающих мигрень, таких как тошнота, рвота, фотофобия, фонофобия, и в лечении возврата головной боли в течение приступа.

Релпакс не следует принимать профилактически.

При применении препарата Релпакс в терапевтических дозах 60 мг и более регистрировали незначительное преходящее повышение АД. АД повышалось чаще у пациентов с нарушением функции почек (максимально систолическое давление повышалось на 14-17 мм рт.ст., а диастолическое на 14-21 мм рт.ст. от исходного уровня и на 3-4 мм рт.ст. выше, чем у здоровых добровольцев) и пожилых людей.

Следует учитывать, что неограниченное применение противомигренозных лекарственных средств может приводить к хроническим ежедневным головным болям. Случаи чрезмерного применения любых триптанов чаще всего наблюдаются у пациентов с ежедневными головными болями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У некоторых больных мигрень или прием агонистов серотониновых 5-HT₁-рецепторов, включая элетриптан, могут сопровождаться сонливостью или головокружением. При выполнении задач, требующих повышенного внимания, таких как вождение автомобиля и работа со сложной техникой, следует проявлять осторожность во время приступов мигрени и после приема препарата Релпакс .

Не рекомендовано совместное применение кетопрофена с другими НПВС (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и салицилаты в высоких дозах) вследствие повышения риска желудочно-кишечных кровотечений и изъязвления слизистой оболочки ЖКТ.

Одновременное применение с антикоагулянтами (гепарин, варфарин), антиагрегантами (тиклопидин, клопидогрел) повышает риск развития кровотечений. Если применение такой комбинации неизбежно, следует тщательно контролировать состояние пациента.

При одновременном применении с препаратами лития возможно повышение концентрации лития в плазме крови вплоть до токсических значений. Следует тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови и своевременно корректировать дозу препаратов лития во время и после применения НПВП.

Кетопрофен повышает гематологическую токсичность метотрексата, особенно при его применении в высоких дозах (более 15 мг/нед.). Интервал времени между прекращением или началом терапии кетопрофеном и приемом метотрексата должен составлять не менее 12 ч.

На фоне терапии кетопрофеном пациенты, принимающие диуретики, особенно при развитии дегидратации, имеют более высокий риск развития почечной недостаточности вследствие снижения почечного кровотока, вызванного ингибированием синтеза простагландинов. Перед началом применения кетопрофена у таких пациентов следует провести регидратационные мероприятия. После начала лечения необходимо контролировать функцию почек.

Совместное применение кетопрофена с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с нарушениями функции почек (при дегидратации, у пациентов пожилого возраста) может привести к усугублению нарушения функции почек, в т.ч к развитию острой почечной недостаточности.

В течение первых недель одновременного применения кетопрофена и метотрексата в дозе, не превышающей 15 мг/нед., следует еженедельно контролировать анализ крови. У пациентов пожилого возраста или при возникновении каких-либо признаков нарушения функции почек следует выполнять исследование чаще.

Кетопрофен может ослаблять гипотензивное действие антигипертензивных лекарственных средств (бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, диуретиков).

Одновременное применение кетопрофена с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Одновременное применение с тромболитиками повышает риск развития кровотечения.

Одновременное применение кетопрофена с солями калия, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, АРА II, НПВС, низкомолекулярными гепаринами, циклоспорином, такролимусом и триметопримом повышает риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с циклоспорином, такролимусом возможен риск развития аддитивного нефротоксического действия, особенно у пациентов пожилого возраста.

Одновременное применение нескольких антиагрегантных препаратов (тирофибан, эптифибатид, абциксимаб, илопрост) повышает риск развития кровотечения.

Кетопрофен повышает концентрацию в плазме крови сердечных гликозидов, блокаторов медленных кальциевых каналов, циклоспорина, метотрексата и дигоксина.

Совместное применение кетопрофена с ГКС, этанолом повышает риск развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ.

Кетопрофен может усиливать действие пероральных гипогликемических и некоторых противосудорожных препаратов (фенитоина).

Одновременное применение с пробенецидом значительно снижает клиренс кетопрофена в плазме крови.

НПВС могут уменьшать эффективность мифепристона. Прием НПВС следует начинать не ранее чем через 8-12 дней после отмены мифепристона.

Кетопрофен фармацевтически несовместим с раствором трамадола из-за выпадения осадка.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику элетриптана

При одновременном назначении эритромицина (1000 мг) и кетоконазола (400 мг), являющихся мощными специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4, C_max элетриптана увеличивалась в 2 и 2.7 раза, соответственно, а AUC элетриптана – в 3.6 и 5.9 раза, соответственно. При этом Т_1/2 элетриптана увеличивался с 4.6 ч до 7.1 ч при применении эритромицина и с 4.8 ч до 8.3 ч - при применении кетоконазола (см. раздел "Фармакокинетика"). Таким образом, Релпакс не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, в частности кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, джозамицином и ингибиторами протеазы (ритонавиром, индинавиром и нелфинавиром).

Взаимодействие препарата Релпакс с бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и флунаризином не выявлено, однако результаты специальных клинических исследований межлекарственного взаимодействия пока не доступны (за исключением пропранолола, см. ниже).

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований показал, что следующие лекарственные препараты вряд ли влияют на фармакокинетику элетриптана: бета-адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, эстрогенсодержащие гормональные заместительные препараты, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные препараты и блокаторы кальциевых каналов.

Поскольку элетриптан не является субстратом МАО, фармакокинетическое взаимодействие препарата Релпакс и ингибиторов МАО маловероятно, и специальные исследования их взаимодействия не проводились.

При одновременном применении пропранолола в дозе 160 мг, верапамила в дозе 480 мг или флуконазола в дозе 100 мг C_max элетриптана увеличивалась в 1.1, 2.2 и 1.4 раза, а AUC – в 1.3, 2.7 и 2.0 раза, соответственно. Эти изменения не являются клинически значимыми, т.к. они не сопровождались повышением АД или увеличением частоты нежелательных явлений по сравнению с применением одного элетриптана.

Прием кофеина/эрготамина внутрь через 1 ч и 2 ч после приема препарата Релпакс приводит к небольшому, но аддитивному повышению АД, которое можно было предсказать на основании фармакологических свойств этих препаратов. В связи с этим препараты, содержащие эрготамин или эрготаминоподобные средства, в частности, дигидроэрготамин, не следует назначать в течение 24 ч после приема препарата Релпакс . Напротив, Релпакс можно назначать не ранее чем через 24 ч после приема эрготаминосодержащих препаратов.

Влияние элетриптана на другие лекарственные средства

В терапевтических дозах не выявлено влияние (ингибирование или индуцирование) препарата на систему цитохрома Р450.

Взаимодействие с серотонинергическими препаратами

Одновременное применение агонистов 5-НТ-рецепторов, в т.ч. элетриптана, с препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), может повысить риск развития серотонинового синдрома. В случае клинической необходимости одновременного применения элетриптана и серотонинергических препаратов следует соблюдать осторожность. Таких пациентов следует тщательно наблюдать, особенно в начале лечения и при увеличении дозы каждого препарата.

Симптомы: возможно развитие артериальной гипертензии или других нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Поскольку T_1/2 элетриптана составляет около 4 ч, в случае передозировки препарата следует контролировать состояние пациентов в течение, по крайней мере, в течение 20 ч или до исчезновения клинических симптомов передозировки. Влияние гемодиализа и перитонеального диализа на концентрацию элетриптана в плазме неизвестно.