Кеторол Экспресс и Элпида

Болевой синдром сильной и умеренной выраженности:

• травмы;
• зубная боль;
• боли в послеоперационном периоде;
• онкологические заболевания;
• миалгия;
• артралгия;
• невралгия;
• радикулит;
• вывихи, растяжения;
• ревматические заболевания.

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения интенсивности боли и воспаления на момент использования, не влияет на прогрессирование заболевания.

Положить таблетку на язык, где она сразу же начнет растворяться. Держать во рту в течение нескольких секунд до полного растворения, при желании можно запить жидкостью.

Прием таблеток, диспергируемых в полости рта, не требует обязательного запивания водой, не влияет на увеличение продукции слюны, позволяет принимать препарат пациентам с отклонениями в акте глотания при поведенческих и неврологических нарушениях.

Кеторол Экспресс применяют внутрь однократно или повторно в зависимости от тяжести болевого синдрома.

Однократная доза – 10 мг, при повторном приеме рекомендуется принимать по 10 мг до 4-х раз в сутки, в зависимости от выраженности боли; максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.

При приеме внутрь продолжительность курса не должна превышать 5 дней.

Для снижения риска развития нежелательных явлений следует применять минимальную эффективную дозу кеторолака минимально возможным коротким курсом.

При переходе с парентерального введения препарата на его прием внутрь суммарная суточная доза обеих лекарственных форм в день перевода не должна превышать 90 мг для пациентов с 16 до 65 лет и 60 мг – для пациентов старше 65 лет или с нарушенной функцией почек. При этом доза препарата в таблетках в день перехода не должна превышать 30 мг.

Внутрь в дозе 20 мг 1 раз/сут в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

• повышенная чувствительность (в т.ч. к другим НПВП);
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ;
• активное желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (в т.ч. язвенный колит, болезнь Крона);
• заболевания костного мозга и крови (лейкопения, в т.ч. в анамнезе; тромбоцитопения; гипокоагуляция, в т.ч.гемофилия),
• миелосупрессия;
• кровотечения или высокий риск их развития;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• подтвержденная гиперкалиемия;
• тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• состояние после проведения аортокоронарного шунтирования;
• профилактическое обезболивание перед и во время обширных оперативных вмешательств из-за высокого риска кровотечения;
• активные цереброваскулярные заболевания (в т.ч. внутричерепное кровоизлияние или подозрение на него);
• беременность;
• период родов;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 16 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• одновременное применение с пробенецидом;
• одновременное применение с пентоксифиллином;
• одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой другими НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2);
• одновременное применение с солями лития;
• одновременное применение с антикоагулянтами (включая варфарин и гепарин).

С осторожностью

Бронхиальная астма; наличие факторов, повышающих токсичность в отношении ЖКТ: алкоголизм, табакокурение и холецистит; послеоперационный период; хроническая сердечная недостаточность; отечный синдром; артериальная гипертензия; почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин); холестаз; активный гепатит; сепсис; системная красная волчанка; ИБС; цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; заболевания периферических артерий; язвенные поражения ЖКТ в анамнезе; наличие инфекции Helicobacter pylori; длительное применение НПВП; тяжелые соматические заболевания; заболевания щитовидной железы; туберкулез; одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антиагрегантов (в т.ч. клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина); пожилой возраст (старше 65 лет).

Возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (СКФ < 60 мл/мин), пациенты с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по Чайлд-Пью).

С осторожностью

Пациенты с тяжелой анемией и панцитопенией, одновременный прием с препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450, пациенты с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью).

Определение частоты побочных эффектов: часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (< 0.01%) и частота неизвестна, включая отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы: часто (особенно у пожилых пациентов старше 65 лет, имеющих в анамнезе эрозивно-язвенные поражения ЖКТ) – гастралгия, диарея; нечасто – стоматит, метеоризм, запор, рвота, ощущение переполнения желудка; редко – тошнота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в т.ч. с перфорацией и/или кровотечением – абдоминальная боль, спазм или жжение в эпигастральной области, мелена, рвота по типу "кофейной гущи", тошнота, изжога), холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, острый панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – острая почечная недостаточность, боль в пояснице, гематурия, азотемия, гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), частое мочеиспускание, олигурия, полиурия, интерстициальный нефрит, отеки почечного генеза; частота неизвестна – задержка мочеиспускания.

Со стороны органов чувств: редко – снижение слуха, звон в ушах, нарушение зрения (в т.ч. нечеткость зрительного восприятия); частота неизвестна – нарушение вкуса.

Со стороны дыхательной системы: редко – бронхоспазм или диспноэ, ринит, отек гортани (одышка, затруднение дыхания).

Со стороны ЦНС: часто – головная боль, головокружение, сонливость; редко – асептический менингит (лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (изменение настроения, беспокойство), галлюцинации, депрессия, психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – повышение АД; редко – отек легких, обморочные состояния.

Со стороны органов кроветворения: редко – анемия, эозинофилия, лейкопения.

Со стороны системы гемостаза: редко – кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение.

Со стороны кожных покровов: нечасто – кожная сыпь (включая макулопапулезную сыпь), пурпура; редко – эксфолиативный дерматит (лихорадка с ознобом или без, покраснение, уплотнение или шелушение кожи, опухание и/или болезненность небных миндалин), крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Аллергические реакции: редко – анафилаксия или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, тахипноэ или диспноэ, отеки век, отек языка, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание).

Прочие: часто – отеки (лица, голеней, лодыжек, пальцев, ступней, повышение массы тела); нечасто – повышенная потливость; редко – лихорадка; частота неизвестна – гиперкалиемия, гипонатриемия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - простой герпес; нечасто - генитальный герпес, герпес ротовой полости, грибковая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, нейтропения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - аутоиммунный тиреоидит.

Со стороны психики: часто - расстройство сна, депрессивные состояния (подавленное настроение), тревожность, апатия, раздражительность; нечасто - агрессия, изменение настроения, нарушение внимания, навязчивые мысли, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, необычные сновидения, сонливость; нечасто - снижение концентрации внимания, нарушение памяти, бессонница, снижение качества сна, нарушение вкусовой чувствительности, парестезия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - гиперакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея, расстройство обоняния.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, диарея, сухость во рту. рвота; нечасто - дискомфорт в животе, боль в животе, отрыжка, глоссалгия, колит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - выпадение волос, фурункулез.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия легкой степени, полиурия; нечасто - уролитиаз, лейкоцигурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - задержка менструации, полименорея, сексуальная дисфункция.

Местные реакции: часто - астения, слабость, снижение аппетита, повышение температуры тела; нечасто - боль в груди.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение ГГТ; часто - повышение активности АЛТ, повышение КФК, повышение уровня глюкозы крови; нечасто - повышение ACT, повышение АД, снижение веса.

НПВП, оказывает выраженное анальгезирующее действие, обладает противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием. Механизм действия связан с неселективным угнетением активности ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, катализирующей образование простагландинов из арахидоновой кислоты, играющих важную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь [-]S- и [+]R-энантиомеров, при этом обезболивающее действие обусловлено [-]S-формой.

По силе анальгезирующего эффекта кеторолак сопоставим с морфином, значительно превосходя другие НПВП. Препарат не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием.

После приема внутрь начало обезболивающего действия отмечается через 1 ч, максимальный эффект достигается через 1-2 ч.

Противовирусное (ВИЧ) средство.

Обладает широким спектром антивирусной активности к различным штаммам и клиническим изолятам ВИЧ инфекции, в том числе устойчивым к другим ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ).

Элсульфавирин специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность ВИЧ-ОТ in vitro, в том числе с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C. Перекрестная резистентность лекарственного средства с другими ННИОТ в экспериментах in vitro не наблюдалась.

Всасывание

После приема внутрь кеторолак хорошо всасывается из ЖКТ, C_max в плазме крови (0.7-1.1 мкг/мл) достигается через 40 мин после приема натощак в дозе 10 мг. Богатая жирами пища снижает C_max кеторолака в крови и задерживает ее достижение на 1 ч. Биодоступность – 80-100%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 99% , при гипоальбуминемии количество свободного вещества в крови увеличивается. Время достижения C_ss( 0.39-0.79 мкг/мл), при пероральном приеме 10 мг кеторолака 4 раза/сут (доза выше субтерапевтической), составляет 24 ч . V_d – 0.15-0.33 л/кг.

Проникает в грудное молоко: после приема матерью 10 мг кеторолака C_max в грудном молоке достигается через 2 ч и составляет 7.3 нг/мл после первой дозы и 7.9 нг/мл после второй дозы препарата.

Метаболизм

Более 50% введенной дозы метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Главными метаболитами являются глюкурониды, которые выводятся почками, и р-гидроксикеторолак.

Выведение

Выводится почками (91%) и через кишечник (6%).

T_1/2 у пациентов с нормальной функцией почек составляет 2,4-9 ч после приема внутрь дозы 10 мг.

При пероральном приеме в дозе 10 мг общий клиренс составляет 0.025 л/ч/кг.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью V_d кеторолака может увеличиваться в 2 раза, а V_d его R-энантиомера на 20%.

T_1/2 возрастает у пожилых пациентов и уменьшается у молодых. Нарушения функции печени не оказывают влияния на T_1/2. У пациентов с нарушением функции почек, при концентрации креатинина в плазме 19-50 мг/л
(168-442 мкмоль/л), T_1/2 составляет 10.3-10.8 ч, при более выраженной почечной недостаточности – более 13.6 ч.

При пероральном приеме в дозе 10 мг общий клиренс составляет у пациентов с почечной недостаточностью (при концентрации креатинина в плазме 19-50 мг/л) составляет 0.016 л/ч/кг.

Не выводится при гемодиализе.

После приема внутрь быстро всасывается в системный кровоток. C_max активного метаболита при однократном приеме в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается в течение 3.5 часов. При многократном приеме лекарственного средства в дозе 20 мг/сут C_max активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл и достигается за 7-8 дней.

Прием пищи снижает степень абсорбции лекарственного средства, что приводит к уменьшению C_max активного метаболита в 4-5 раз и коэффициента вариации для AUC в 1.5-2 раза. При этом увеличение времени достижения C_max в 2 раза свидетельствует о замедлении всасывания. В связи с этим лекарственное средство рекомендовано принимать натощак за 15 минут до еды.

Активный метаболит депонируется в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. Значение C_max активного метаболита в форменных элементах крови составляет 1041 нг/мл и достигается через 6 дней приема лекарственного средства в дозе 20 мг/сут.

Метаболическая стабильность элсульфавирина в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно низкая, во фракции S9 элсульфавирин быстро превращался в активный метаболит.

Метаболическая стабильность активного метаболита в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно высокая, что свидетельствует о его незначительном уровне метаболизма. Основными его метаболитами в гепатоцитах были продукты гидроксилирования с последующим глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид.

Лекарственное средство практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) в концентрациях > 50 мкмоль в микросомах печени человека.

Лекарственное средство является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4. Степень индукции фермента CYP3A4 и экспрессии мРНК активным метаболитом существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина. Максимальный индуцирующий эффект активного метаболита лекарственного средства на CYP3A4 в концентрации 0.1 мкмоль был сопоставим с эфавирензом и рифампицином в концентрации 10 мкмоль.

В связи с этим, его следует применять с осторожностью совместно с лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием изоформ CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450.

Элсульфавирин выводится преимущественно с желчью в виде глюкуронидов метаболитов. T_1/2 активного метаболита из плазмы крови составляет 7-9 дней.

Беременность

Противопоказано применение препарата при беременности (неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему плода – преждевременное закрытие аортального протока), во время родов и в раннем послеродовом периоде (ингибируя синтез простагландинов, кеторолак может отрицательно повлиять на кровообращение плода и ослабить сократительную деятельность матки, что повышает риск маточных кровотечений).

Период грудного вскармливания

Применение кеторолака в период грудного вскармливания противопоказано. Кеторолак выделяется с грудным молоком.

Выбор лекарственной формы препарата зависит от степени выраженности болевого синдрома и состояния пациента. Препарат Кеторол выпускается в следующих лекарственных формах: гель для наружного применения; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки , диспергируемые в полости рта; раствор для в/в и в/м введения.

Перед применением препарата необходимо выяснить вопрос о предшествующей аллергии на препарат или другие НПВП. Из-за риска развития аллергических реакций прием первой дозы проводят под тщательным наблюдением врача.

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и увеличивает время свертывания крови. Влияние на агрегацию тромбоцитов прекращается через 24-48 ч после приема препарата. Пациентам с нарушением свертывания крови назначают препарат только при постоянном контроле числа тромбоцитов, что особенно важно в послеоперационном периоде, когда требуется тщательный контроль гемостаза.

Гиповолемия повышает риск развития нефротоксических побочных реакций.

При необходимости можно применять в комбинации с наркотическими анальгетиками.

Не применять с парацетамолом более 2 дней.

Риск развития нежелательных реакций возрастает при удлинении курса лечения и повышении пероральной дозы кеторолака более 40 мг/сут.

Одновременный прием кеторолака с пробенецидом, пентоксифиллином, ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2), солями лития, антикоагулянтами (включая варфарин и гепарин) противопоказан.

Противопоказано применение кеторолака для профилактического обезболивания перед и во время обширных оперативных вмешательств из-за высокого риска кровотечения.

Кеторолак не рекомендуется применять в качестве средства для премедикации и поддерживающей анестезии.

При применении кеторолака сообщалось о случаях задержки жидкости, повышении АД и отеках.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией.

Одновременное применение кеторолака с другими НПВП может приводить к таким нарушениям, как декомпенсация сердечной недостаточности и повышение АД.

По данным клинических исследований, использование некоторых НПВП в высоких дозах может привести к увеличению риска артериальных тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда, инсульт). Несмотря на то, что о подобных осложнениях при применении кеторолака не сообщалось, существующих данных недостаточно для исключения риска таких осложнений.

Для снижения риска развития НПВП-индуцированной гастропатии рекомендовано применение антацидных лекарственных средств, мизопростола, а также препаратов, снижающих желудочную секрецию (блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов, ингибиторов протоновой помпы). Для снижения риска развития нежелательных явлений следует применять минимальную эффективную дозу кеторолака минимально возможным коротким курсом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациентов необходимо предупредить о том, что современные антиретровирусные средства не излечивают ВИЧ инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ инфекции другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лекарственное средство не применяют в качестве монотерапии для лечения ВИЧ инфекции (может привести к развитию устойчивости вируса) или в качестве единственного препарата, добавленного к неэффективному лечению. Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ инфекции.

Учитывая тропность активного метаболита к форменным элементам крови, необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелой анемией и панцитопенией.

Если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной APT отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.

Прием пищи влияет на кинетику всасывания лекарственного средства, значительно снижая степень его абсорбции, поэтому прием рекомендован натощак.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной APT возможно появление воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может привести к серьезным клиническим состояниям или усилению симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала комплексной APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р.carinii). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

На фоне проводимой APT может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь рекомендациями по лечению ВИЧ инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости.

Комбинированная APT ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь висцерального липоматоза с применением ингибиторов протеазы ВИЧ и липоатрофии с применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная APTи связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови и концентрацию глюкозы в плазме крови натощак. Нарушения должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями.

Этиология остеонекроза признана многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную APT. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.

Одновременное применение кеторолака с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВП, препаратами кальция, глюкокортикостероидами, этанолом, кортикотропином может привести к существенному увеличению риска побочных реакций, в том числе образованию язв ЖКТи развитию желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении кеторолака с другими НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) может наблюдаться задержка жидкости, декомпенсация сердечной деятельности, повышение артериального давления.

Одновременное применение кеторолака с непрямыми антикоагулянтами, тромболитиками, антиагрегантами, цефоперазоном, цефотетаном и пентоксифиллином повышает риск кровотечения.

Пробенецид уменьшает плазменный клиренс и объем распределения кеторолака, повышает его концентрацию в плазме крови и увеличивает его T_1/2.

Совместное применение кеторолака с вальпроатом вызывает нарушение агрегации тромбоцитов.

При применении кеторолака с другими нефротоксичными лекарственными средствами (в т.ч. с препаратами золота) повышается риск развития нефротоксичности.

Совместное применение с парацетамолом повышает нефротоксичность кеторолака.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают клиренс кеторолака и повышают его концентрацию в плазме крови.

Совместное применение кеторолака с метотрексатом повышает гепато- и нефротоксичность метотрексата. Совместное применение кеторолака и метотрексата возможно только при применении низких доз последнего. Возможно уменьшение клиренса метотрексата (необходимо контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови).

На фоне применения кеторолака возможно уменьшение клиренса лития, увеличение его концентрации в плазме крови и усиление токсического действия лития. Одновременное применение с солями лития противопоказано.

Кеторолак снижает эффект гипотензивных и диуретических препаратов (снижается синтез простагландинов в почках).

Кеторолак усиливает эффект наркотических анальгетиков. При комбинировании с опиоидными анальгетиками дозы последних могут быть существенно снижены.

Кеторолак усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов, в связи с чем необходим перерасчет дозы указанных препаратов.

Кеторолак повышает концентрацию в плазме крови верапамила и нифедипина.

Одновременное применение НПВП и мифепристона может снижать эффективность мифепристона. НПВП не рекомендуется применять в течение 8-12 дней после применения мифепристона.

Одновременное применение НПВП и циклоспорина увеличивает риск развития нефротоксичности.

Одновременное применение НПВП и антибиотиков хинолонового ряда увеличивает риск развития судорог.

Одновременное применение НПВП и такролимуса увеличивает риск развития нефротоксичности.

Одновременное применение НПВП и зидовудина увеличивает риск развития гематологической токсичности.

При одновременном применении с дигоксином кеторолак не нарушает связывание дигоксина с белками плазмы крови. Терапевтические концентрации дигоксина не влияют на связывание кеторолака с белками плазмы крови.

Антацидные средства не влияют на всасывание кеторолака.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности кеторолака.

Антиретровирусные средства

В рамках клинического исследования 3 фазы лекарственное средство применяется в составе комплексной APT с фиксированной комбинацией 2 НИОТ - тенофовир и эмтрицитабин. Данная комбинация хорошо переносилась пациентами.

В клиническом исследовании по оценке межлекарственного взаимодействия изучено применение элсульфавирина в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ дарунавиром и ритонавиром, а также ингибитором интегразы ралтегравиром. В целом совместный прием лекарственных средств переносился хорошо. Назначение атазанавира после завершения терапии элсульфавирином в другом клиническом исследовании приводило к развитию тяжелых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (тошнота, рвота), характерных для атазанавира.

Элсульфавирин индуцирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 и может снижать концентрацию в плазме и, следовательно, уменьшать активность лекарственных средств, являющихся субстратами данных изоферментов. Совместный прием данных лекарственных средств должен проводиться с осторожностью.

Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, активность которых может быть снижена при совместном приеме с элсульфавирином

Субстраты CYP2B6 и CYP3A4:

иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус, сиролимус);

химиотерапевтические средства (доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел, циклофосфамид, доксорубицин, эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, вемурафениб, темсиролимус, анастрозол, генфатиниб);

азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол);

макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин; кроме азитромицина);

трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, циклобензаприн);

селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, норфлуоксетин, сертралин);

другие антидепрессанты (миртазапин, нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, тразодон);

антипсихотики (галоперидол, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, пимозид);

опиодные анальгетики (алфентанил, бупренорфин, кодеин, фентанил, гидрокодон, метадон, левацетилметадол, трамадол);

бензодиазепины (алпразолам, мидазолам, триазолам, диазепам);

снотворные средства (зопиклон, залеплон, золпидем);

статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин, церивастатин; кроме правастатина и розувастатина);

блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил, амлодипин, лерканидипин, нитрендипин, нисолдипин, бепридил);

антиаритмики (амиодарон, дронедарон, хинидин);

ингибиторы ФДЭ5 (силденафил, тадалафил);

агонисты и антагонисты половых гормонов (финастерид, эстрадиол, прогестерон, этинилэстрадиол, тестостерон, торемифен, бикалутамид);

антагонисты гистаминовых Н₁-рецепторов (терфенадин, астемизол, хлорфенамин);

ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир);

некоторые ГКС (будесонид, гидрокортизон, дексаметазон).

Другие субстраты CYP2B6:

бупропион, вальпроевая кислота, метоксетамин, пропофол, эфавиренз.

Другие субстраты CYP3A4:

апрепитант, буспирон, варфарин, дапсон, домперидон, донепезил, кофеин, клопидогрел, лидокаин, монтелукаст, натеглинид, невирапин, омепразол, ондансетрон, пропранолол, салметерол, цизаприд, эплеренон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).

Симптомы: боль в животе, тошнота, рвота, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ, нарушение функции почек, метаболический ацидоз.

Лечение: промывание желудка, введение адсорбентов (активированный уголь) и проведение симптоматической терапии (поддержание жизненно важных функций организма). Гемодиализ малоэффективен.