Кеторолак и Тримбоу

Болевой синдром сильной и умеренной выраженности:

• травмы;
• зубная боль;
• боли в послеродовом и послеоперационном периоде;
• онкологические заболевания;
• миалгия, артралгия, невралгия, радикулит;
• вывихи, растяжения;
• ревматические заболевания.

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Для приема внутрь

Кеторолак следует применять внутрь однократно или повторно в зависимости от тяжести болевого синдрома.

Однократная доза - 10 мг, при повторном приеме рекомендуется принимать по 10 мг до 4 раз/сут в зависимости от выраженности боли. Максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.

При приеме внутрь продолжительность курса не должна превышать 5 дней.

Парентерально

Препарат следует вводить глубоко в/м или в/в (струйно) медленно в течение не менее 15 сек в минимальных эффективных дозах, подобранных в соответствии с интенсивностью боли и реакцией пациента. При необходимости одновременно можно дополнительно назначить опиоидные анальгетики в уменьшенных дозах.

Дозы при однократном парентеральном введении

Разовые дозы при однократном в/м или в/в введении: взрослым в возрасте до 65 лет - 10-30 мг в зависимости от тяжести болевого синдрома; пациентам пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек - 10-15 мг.

Дозы при многократном парентеральном введении

При в/м введении взрослым в возрасте до 65 лет и детям старше 16 лет вводят в/м 10-60 мг в первое введение, затем - по 10-30 мг каждые 6 ч (обычно по 30 мг каждые 6 ч); пациентам пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек - по 10-15 мг каждые 4-6 ч.

При в/в введении взрослым в возрасте до 65 лет и детям старше 16 лет струйно вводят в дозе 10-30 мг, затем - по 10-30 мг через каждые 6 ч. При непрерывной инфузии с помощью инфузомата начальная доза составляет 30 мг, затем скорость инфузии составляет 5 мг/ч.

При в/в введении пациентам пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек струйно вводят в дозе 10-15 мг каждые 6 ч.

Максимальная суточная доза при в/м и в/в введении для взрослых в возрасте до 65 лет и детей старше 16 лет составляет 90 мг; для пациентов пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек - 60 мг.

Непрерывная в/в инфузия не должна продолжаться более 24 ч.

При парентеральном введении продолжительность курса лечения не должна превышать 5 дней.

При переходе с парентерального введения препарата на прием внутрь суммарная суточная доза препарата в обеих лекарственных формах в день перевода не должна превышать: 90 мг для взрослых в возрасте до 65 лет и детей старше 16 лет и 60 мг - для пациентов пожилого возраста старше 65 лет или с нарушенной функцией почек. При этом доза препарата в таблетках в день перехода не должна превышать 30 мг.

Рекомендуемая доза составляет 2 ингаляции 2 раза/сут.

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• крапивница, ринит, вызванные приемом НПВП (в анамнезе);
• непереносимость лекарственных средств пиразолонового ряда;
• дегидратация, гиповолемия (независимо от вызвавшей ее причины);
• кровотечения или высокий риск их развития;
• состояние после проведения аортокоронарного шунтирования;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• воспалительные заболевания кишечника;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения, пептические язвы;
• гипокоагуляция (в т.ч. гемофилия);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• геморрагический инсульт (подтвержденный или подозреваемый);
• геморрагический диатез;
• нарушение кроветворения;
• беременность;
• роды;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 16 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к кеторолаку и другим НПВП.

Препарат не применяют в качестве средства для премедикации, поддерживающей анестезии, обезболивания перед и во время хирургических операций (в т.ч. в акушерской практике) из-за высокого риска кровотечения.

Препарат не показан для лечения хронических болей.

С осторожностью: бронхиальная астма; холецистит; хроническая сердечная недостаточность; артериальная гипертензия; нарушение функции почек (креатинин плазмы ниже 50 мг/л); холестаз; активный гепатит; сепсис; системная красная волчанка; пожилой возраст (старше 65 лет); полипы слизистой оболочки носа и носоглотки, одновременный прием с другими НПВП; наличие факторов, повышающих токсичность ЖКТ: алкоголизм, табакокурение; послеоперационный период, отечный синдром, ИБС, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, клиренс креатинина менее 60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Нeliсobacter pylori, длительное использование НПВП, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина).

Повышенная чувствительность к действующим веществам; возраст до 18 лет.

С осторожностью: врожденное и приобретенное удлинение интервала QT, тиреотоксикоз, сахарный диабет, феохромоцитома, нескорректированная гипокалиемия, закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, активный или латентный туберкулез легких, грибковые и вирусные инфекции дыхательных путей; беременность и период грудного вскармливания.

Часто - более 3%, менее часто - 1-3%, редко - менее 1%.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гастралгия, диарея; менее часто - стоматит, метеоризм, запор, рвота, ощущение переполнения желудка; редко - снижение аппетита, тошнота, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (в т.ч. с перфорацией и/или кровотечением - боль в животе, спазм или жжение в эпигастральной области, кровь в кале или мелена, рвота с кровью или по типу "кофейной гущи", тошнота, изжога и др.), холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, острый панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность, боль в пояснице, гематурия, азотемия, гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), учащение мочеиспускания, повышение или снижение объема мочи, нефрит, отеки почечного генеза.

Со стороны органов чувств: редко - снижение слуха, звон в ушах, нарушение зрения (в т.ч. нечеткость зрительного восприятия).

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм или диспноэ, ринит, отек легких, отек гортани (одышка, затруднение дыхания).

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость, редко - асептический менингит (лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (изменение настроения, беспокойство), галлюцинации, депрессия, психоз, обморочные состояния.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - повышение артериального давления.

Со стороны органов кроветворения: редко - анемия, эозинофилия, лейкопения.

Со стороны системы гемостаза: редко - кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение.

Со стороны кожных покровов: менее часто - кожная сыпь (включая макулопапулезную сыпь), пурпура, редко - эксфолиативный дерматит (лихорадка с ознобом или без, гиперемия, уплотнение или шелушение кожи, увеличение и/или болезненность небных миндалин), крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Местные реакции: менее часто - жжение или боль в месте введения.

Аллергические реакции: редко - анафилаксия или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, тахипноэ или диспноэ, отеки век, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание).

Прочие: часто - отеки (лица, голеней, лодыжек, пальцев, ступней, повышение массы тела); менее часто - повышенное потоотделение; редко - отек языка, лихорадка.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония (у пациентов с ХОБЛ), фарингит, кандидоз полости рта, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - грипп, кандидоз полости рта и глотки, кандидоз пищевода, синусит, ринит, гастроэнтерит, кандидозный вульвовагинит; редко - грибковые инфекции нижних отделов дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - гранулоцитопения; очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергический дерматит, крапивница; редко - реакции гиперчувствительности, включая эритему, отек губ, лица, глаз и глотки, ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - подавление функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - двигательное беспокойство; редко - бессонница; частота неизвестна - психомоторная гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессия, агрессивность, изменения поведения (главным образом у детей).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тремор, головокружение, дисгевзия, гипестезия; редко - гиперсомния.

Со стороны органа зрения: очень редко - глаукома, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - отосальпингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, увеличение продолжительности интервала QT на ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия, ощущение сердцебиения, гиперемия, "приливы" крови к кожным покровам; редко - стенокардия (стабильная и нестабильная), желудочковые экстрасистолы, узловой ритм, синусовая брадикардия, экстравазация крови, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - дисфония; нечасто - кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение; редко - парадоксальный бронхоспазм, боль в ротоглотке; очень редко - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, сухость полости рта, дисфагия, тошнота, диспепсия, ощущение жжения в губах, кариес зубов; редко - снижение аппетита.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, задержка мочи; редко - нефрит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь, зуд, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы, миалгия, боли в конечностях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Прочие: нечасто - астения; очень редко - периферические отеки, замедление роста.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - увеличение концентрации С-реактивного белка, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, увеличение концентраций свободных жирных кислот в крови, увеличение концентрации инсулина в крови, увеличение концентрации кетоновых тел в крови, снижение концентрации кортизола в крови; очень редко - уменьшение плотности костной ткани.

Кеторолак - НПВП, оказывает выраженное анальгезирующее (обезболивающее) действие, обладает также противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием.

Механизм действия связан с неселективным угнетением активности ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, главным образом в периферических тканях, следствием чего является торможение биосинтеза простангландинов – модуляторов болевой чувствительности, воспаления и терморегуляции. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-)-энантиомеров, при этом анальгезирующее (обезболивающее) действие обусловлено S(-)-энантиомером.

Кеторолак не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхание, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием.

По силе анальгезирующего (обезболивающего) эффекта сопоставим с морфином, значительно превосходит другие НПВП.

После приема внутрь начало анальгезирующего (обезболивающего) действия отмечается соответственно через 1 ч, максимальный эффект достигается через 2-3 ч.

После в/м введения начало анальгезирующего (обезболивающего) действия отмечается через 0.5 ч, максимальный эффект достигается через 1-2 ч.

Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов длительного действия. Действие гликопиррония бромида связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счет блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних.

Формотерол является селективным бета-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного приема ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1-3 мин и продолжается в течение 12 ч.

Беклометазон оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как ХОБЛ. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.

Всасывание

При приеме внутрь кеторолак хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 80-100%. C_max в плазме крови составляет 0.7-1.1 мкг/мл и достигается через 40 мин после приема препарата натощак в дозе 10 мг. Богатая жирами пища снижает C_max препарата в крови и задерживает ее достижение на 1 ч.

При в/м введении абсорбция полная и быстрая. После в/м введения препарата в дозе 30 мг C_max в плазме крови составляет 1.74-3.1 мкг/мл, в дозе 60 мг - 3.23-5.77 мкг/мл. Т_max соответственно составляет 15-73 мин и 30-60 мин.

После в/в инфузии препарата в дозе 15 мг C_max составляет 1.96-2.98 мкг/мл, в дозе 30 мг - 3.69-5.61 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 99%. При гипоальбуминемии количество свободного вещества в крови увеличивается.

V_d составляет 0.15-0.33 л/кг.

Время достижения C_ss при приеме внутрь - 24 ч при применении 4 раза/сут (выше субтерапевтической). C_ss после приема внутрь в дозе 10 мг составляет 0.39-0.79 мкг/мл.

C_ss при парентеральном введении достигается через 24 ч при применении 4 раза/сут (выше субтерапевтической) и при в/м введении в дозе 15 мг составляет 0.65-1.13 мкг/мл, при в/м введении в дозе 30 мг - 1.29-2.47 мкг/мл; при в/в инфузии в дозе 15 мг - 0.79-1.39 мкг/мл, при в/в инфузии в дозе 30 мг - 1.68-2.76 мкг/мл.

Плохо проходит через ГЭБ, проникает через плаценту (10%).

Выделяется с грудным молоком: при приеме внутрь матерью 10 мг кеторолака C_max в грудном молоке достигается через 2 ч после приема первой дозы и составляет 7.3 нг/мл, через 2 ч после применения второй дозы кеторолака (при применении препарата 4 раза/сут) C_max составляет 7.9 нг/мл.

При парентеральном введении выделяется с грудным молоком в небольших количествах.

Метаболизм

Более 50% введенной дозы метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Главными метаболитами являются глюкурониды и р-гидроксикеторолак.

Выведение

Выводится с мочой - 91% (40% в виде метаболитов), с калом - 6%. Не выводится путем гемодиализа.

После приема внутрь T_1/2 у пациентов с нормальной функцией почек составляет 2.4-9 ч (в среднем 5.3 ч).

После в/м введения 30 мг T_1/2 - 3.5-9.2 ч, после в/в введения 30 мг T_1/2 - 4-7.9 ч.

Общий клиренс при в/м введении 30 мг составляет 0.023 л/кг/ч, при в/в инфузии 30 мг - 0.03 л/кг/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью V_d препарата может увеличиваться в 2 раза, а V_d его R-энантиомера - на 20%. При концентрации креатинина в плазме крови 19-50 мг/л при в/м введении 30 мг препарата общий клиренс составляет 0.015 л/кг/ч.

У пациентов с нарушением функции почек при концентрации креатинина в плазме крови 19-50 мг/л (168-442 мкмоль/л) T_1/2 составляет 10.3-10.8 ч, при более выраженной почечной недостаточности - более 13.6 ч.

Функция печени не оказывает влияния на T_1/2.

У пациентов пожилого возраста общий клиренс при в/м введении в дозе 30 мг составляет 0.019 л/кг/ч. T_1/2 удлиняется у пациентов пожилого возраста и укорачивается у молодых.

Гликопиррония бромид

После ингаляции гликопиррония легочная биодоступность составляла 10.5% (при приеме активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла 12.8% (без приема активированного угля), что подтвердило ограниченную абсорбцию проглоченного гликопиррония из ЖКТ и показало, что более 80% системной экспозиции гликопиррония связано с его абсорбцией в легких. При повторных ингаляциях гликопиррония в дозах от 12.5 до 50 мкг 2 раза/сут с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ гликопирроний показал линейную фармакокинетику с небольшим системным накоплением в состоянии достижения равновесной концентрации в крови (медиана коэффициента накопления 2.2-2.5).

V_d ингаляционного гликопиррония бромида выше по сравнению с его в/в инфузионным введением (6420 л и 323 л соответственно), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.

Метаболизм гликопиррония бромида in vitro (микросомы печени и гепатоциты человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным ферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония бромида.

Среднее значение Т_1/2 гликопиррония бромида у здоровых добровольцев составляло приблизительно 6 ч после его в/в введения, в то время как при ингаляционном приеме в состоянии достижения равновесной концентрации гликопиррония бромида в крови у пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного в/в введения гликопиррония 40% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 ч. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные ингаляции гликопиррония 2 раза/сут, процент дозы, выводимой с мочой, в состоянии достижения равновесной концентрации в крови составлял от 13% до 14.5%. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всем диапазоне тестируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций (диапазон колебаний почечного клиренса 281-396 мл/мин).

Формотерол

После ингаляции формотерол всасывается в легких и в ЖКТ (от 60% до 90% ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум 65% проглоченной части дозы абсорбируется в ЖКТ. После приема внутрь C_max неизмененного формотерола в плазме крови достигается в течение 0.5-1 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 61-64%, при этом 34% формотерола связывается с альбумином. В диапазоне концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приеме внутрь Т_1/2 составляет 2-3 ч. При ингаляции от 12 мкг до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.

Формотерол активно метаболизируется, главным путем метаболизма является прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы. Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Вторым главным путем метаболизма формотерола является О-деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной группы. В О-деметилировании формотерола участвуют CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Суммарная почечная экскреция формотерола после однократной ингаляции с помощью порошкового ингалятора линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В среднем 8% и 25% дозы выводится в виде неизмененного и общего формотерола соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами было определено среднее значение его элиминационного Т_1/2, составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола, выводящиеся почками, составляли 40% и 60% от количества неизмененного активного вещества в моче соответственно.

У здоровых добровольцев после приема внутрь формотерола (40-80 мкг) 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола; 8% дозы - в виде глюкуронида. В общей сложности 67% от принятой внутрь дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы - кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Беклометазон

Беклометазона дипропионат - пролекарство со слабым сродством связывания с глюкокортикоидными рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита - беклометазона-17-монопропионата, который обладает более сильным противовоспалительным действием, чем беклометазона дипропионат.

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется в легких; его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в большинстве тканей эстераз в активный метаболит - беклометазона-17-монопропионат. Биодоступность активного метаболита связана с его абсорбцией в легких (36%) и в ЖКТ (абсорбция проглоченной части дозы).

Биодоступность проглоченного неизмененного беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако его пресистемное метаболическое превращение в беклометазона-17-монопропионат приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41%) всасывается в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.

После ингаляции беклометазона дипропионата из дозированного аэрозольного ингалятора абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата составляет 2%, а беклометазоана-17-монопропионата - 62% от номинальной дозы.

После в/в введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч соответственно), малым V_d в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким V_d в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у его активного метаболита (424 л). Степень связывания с белками плазмы крови умеренно высокая.

Беклометазон выводится, главным образом, через кишечник, в основном в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов является незначительной. Элиминационные Т_1/2 беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионата составляют 0.5 ч и 2.7 ч соответственно.

Противопоказан при беременности, во время родов и в период лактации (грудного вскармливания).

Кеторолак противопоказан для применения в качестве средства для премедикации, поддерживающей анестезии и для обезболивания в акушерской практике, поскольку под его влиянием возможно увеличение длительности первого периода родов. Кроме того, кеторолак может угнетать сократимость матки и кровообращение плода.

С осторожностью следует применять данную комбинацию при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Перед назначением препарата необходимо выяснить вопрос о предшествующей аллергии на кеторолак или НПВП. Из-за риска развития аллергических реакций введение первой дозы проводят под тщательным наблюдением врача.

Гиповолемия повышает риск развития нефротоксических побочных реакций. При необходимости можно назначать в комбинации с наркотическими анальгетиками. Не рекомендуется применять в качестве лекарственного средства для премедикации, поддержания анестезии.

При совместном приеме с др. НПВП могут наблюдаться задержка жидкости, декомпенсация сердечной деятельности, повышение артериального давления. Влияние на агрегацию тромбоцитов прекращается через 24-48 ч. Не использовать одновременно с парацетамолом более 5 сут.

Больным с нарушением свертывания крови назначают только при постоянном контроле числа тромбоцитов, особенно важно для послеоперационных больных, требующих тщательного контроля гемостаза.

Для снижения риска развития НПВП-гастропатии назначаются антацидные лекарственные средства, мизопростол, омепразол.

Риск развития лекарственных осложнений возрастает при удлинении лечения (у больных с хроническими болями) и повышении дозы препарата более 40 мг/сут. Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Данная комбинация не показана для купирования острых эпизодов бронхоспазма или лечения обострения ХОБЛ.

При возникновении аллергических реакций, в т.ч. ангионевротического отека (включая затруднение дыхания или глотания, отечность языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, применение данной комбинации следует немедленно прекратить, пациенту следует назначить альтернативное лечение.

После ингаляции данной комбинации может возникнуть парадоксальный бронхоспазм с усилением свистящего дыхания и одышки. Это состояние следует немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилататора. Применение данной комбинации следует немедленно прекратить, оценить состояние пациента, в случае необходимости назначить альтернативную терапию.

Увеличение количества ингаляций быстродействующих бронхолитиков указывает на ухудшение течения основного заболевания и требует повторной оценки проводимой терапии. Внезапное и прогрессирующее усиление симптомов ХОБЛ потенциально опасно для жизни, поэтому следует провести срочное медицинское обследование.

Данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма, особенно при AV-блокаде III степени и тахиаритмии, а также при идиопатическом субвальвулярном аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности (особенно при остром инфаркте миокарда, ИБС, застойной сердечной недостаточности), окклюзионных сосудистых заболеваниях (особенно артериосклеротических), артериальной гипертензии и аневризме.

Если планируется проведение общей анестезии галогенизированными анестетиками, необходимо, чтобы данная комбинация не применялась, как минимум, за 12 ч до начала общей анестезии из-за риска развития нарушений сердечного ритма.

У пациентов с ХОБЛ, принимающих ингаляционные ГКС, наблюдалось увеличение частоты развития пневмонии, в т.ч. пневмонии, потребовавшей госпитализации пациента. Врачи должны быть насторожены в отношении возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические проявления таких инфекций маскируются симптомами обострения ХОБЛ.

Системные эффекты могут возникать при применении любых ингаляционных ГКС, особенно при применении их в высоких дозах и в течение длительного времени. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, "кушингоид", угнетение функции надпочечников, замедление роста у детей и подростков, уменьшение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, и реже - психологические или поведенческие эффекты, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (особенно у детей). Поэтому важно регулярно оценивать состояние пациента.

При лечении бета-адреномиметиками может развиваться потенциально серьезная гипокалиемия. Это может вызывать нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при тяжелой форме ХОБЛ, т.к. гипоксия может потенцировать этот нежелательный эффект.

Ингаляция формотерола может вызвать повышение концентрации глюкозы в крови. Поэтому во время лечения следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови в соответствии с общепринятыми рекомендациями для пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, а также у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью данную комбинацию следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушение зрения может наблюдаться при применении системных и местных кортикостероидов. Если у пациентов появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, пациенту необходимо обратиться к офтальмологу для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут быть связаны с катарактой, глаукомой или редкими заболеваниями, такими как центральная серозная хориоретинопатия, о которой сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.

Одновременное применение кеторолака с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВП, препаратами кальция, ГКС, этанолом, кортикотропином может привести к образованию язв ЖКТ и развитию желудочно-кишечных кровотечений.

Совместное назначение с парацетамолом повышает нефротоксичность, с метотрексатом - гепато- и нефротоксичность.

Совместное назначение кеторолака и метотрексата возможно только при использовании низких доз последнего (контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови).

На фоне применения кеторолака возможно уменьшение клиренса метотрексата и лития и усиление токсичности этих веществ.

Одновременное назначение с непрямыми антикоагулянтами, гепарином, тромболитиками, антиагрегантами, цефоперазоном, цефотетаном и пентоксифиллином повышает риск кровотечения.

Снижает эффект гипотензивных и диуретических препаратов (понижается синтез простагландинов в почках).

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками дозы последних могут быть существенно снижены, т.к. усиливается их действие.

При одновременном применении усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов (необходим перерасчет дозы).

Совместное назначение с вальпроевой кислотой вызывает нарушение агрегации тромбоцитов.

Повышает концентрацию в плазме крови верапамила и нифедипина.

При назначении с другими нефротоксичными лекарственными средствами (в т.ч. с препаратами золота) повышается риск развития нефротоксичности.

Пробенецид и лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают клиренс кеторолака и повышают его концентрацию в плазме крови.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Раствор для инъекций не следует смешивать в одном шприце с морфина сульфатом, прометазином и гидроксизином из-за выпадения осадка.

Фармацевтически несовместим с раствором трамадола, препаратами лития.

Раствор для инъекций совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы (глюкозы), раствором Рингера и Рингера-лактата, раствором "Плазмалит", а также с инфузионными растворами, содержащими аминофиллин, лидокаина гидрохлорид, допамина гидрохлорид, инсулин человека короткого действия и гепарина натриевую соль.

Гликопиррония бромид выводится главным образом через почки, поэтому потенциально возможно лекарственное взаимодействие с лекарственными препаратами, нарушающими механизмы почечной экскреции. Эффект ингибирования транспорта органических катионов в почках (при использовании циметидина в качестве зондирующего ингибитора белков-транспортеров органических катионов ОСТ2 и МАТЕ1) при ингаляционном введении гликопиррония бромида показал ограниченное увеличение его общей системной экспозиции (AUC_0-t) на 16% и небольшое снижение почечного клиренса на 20% при одновременном приеме циметидина.

Беклометазон менее зависим от метаболизма с участием CYP3А, чем некоторые другие ГКС, и в целом взаимодействие на уровне метаболизма маловероятно; однако нельзя исключать возможность системных эффектов при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A (например, ритонавира, кобицистата), поэтому при одновременном применении этих препаратов рекомендуется соблюдение осторожности и проведение соответствующего наблюдения за пациентами.

Следует избегать применения некардиоселективных бета-адреноблокаторов (в т.ч. в составе глазных капель) у пациентов, принимающих ингаляционный формотерол. В случае их применения в связи с настоятельной необходимостью эффект формотерола может уменьшаться или исчезать.

Одновременное применение других бета-адренергических препаратов может оказывать потенциально аддитивное действие; поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении бета-адренергических препаратов с формотеролом.

Одновременное лечение хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, антигистаминными препаратами, ингибиторами МАО, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами может увеличивать продолжительность интервала QT и повышать риск развития желудочковых аритмий. Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и этанол могут ухудшать переносимость бета₂-адреномиметиков сердцем.

Одновременное лечение ингибиторами МАО, включая препараты с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может усиливать гипертензивные реакции.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов, получающих одновременно анестезию галогенсодержащими анестетиками.

Одновременное применение производных ксантина, минерало- и глюкокортикоидов или диуретиков может потенцировать возможный гипокалиемический эффект бета₂-адреномиметиков. Гипокалиемия может увеличить предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды из группы наперстянки.

Не рекомендуется долгосрочное применение данной комбинации одновременно с другими препаратами, содержащими антихолинергические средства.

Симптомы: боли в животе, тошнота, рвота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, нарушение функции почек, метаболический ацидоз.

Лечение: в случае приема препарата внутрь - промывание желудка, введение адсорбентов (активированный уголь); при приеме внутрь и парентеральном введении - проведение симптоматической терапии (поддержание жизненно важных функций организма). Не выводится в достаточной степени с помощью диализа.