Кеторолак и Экстраза

Болевой синдром сильной и умеренной выраженности:

• травмы;
• зубная боль;
• боли в послеродовом и послеоперационном периоде;
• онкологические заболевания;
• миалгия, артралгия, невралгия, радикулит;
• вывихи, растяжения;
• ревматические заболевания.

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии. Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Для приема внутрь

Кеторолак следует применять внутрь однократно или повторно в зависимости от тяжести болевого синдрома.

Однократная доза - 10 мг, при повторном приеме рекомендуется принимать по 10 мг до 4 раз/сут в зависимости от выраженности боли. Максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.

При приеме внутрь продолжительность курса не должна превышать 5 дней.

Парентерально

Препарат следует вводить глубоко в/м или в/в (струйно) медленно в течение не менее 15 сек в минимальных эффективных дозах, подобранных в соответствии с интенсивностью боли и реакцией пациента. При необходимости одновременно можно дополнительно назначить опиоидные анальгетики в уменьшенных дозах.

Дозы при однократном парентеральном введении

Разовые дозы при однократном в/м или в/в введении: взрослым в возрасте до 65 лет - 10-30 мг в зависимости от тяжести болевого синдрома; пациентам пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек - 10-15 мг.

Дозы при многократном парентеральном введении

При в/м введении взрослым в возрасте до 65 лет и детям старше 16 лет вводят в/м 10-60 мг в первое введение, затем - по 10-30 мг каждые 6 ч (обычно по 30 мг каждые 6 ч); пациентам пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек - по 10-15 мг каждые 4-6 ч.

При в/в введении взрослым в возрасте до 65 лет и детям старше 16 лет струйно вводят в дозе 10-30 мг, затем - по 10-30 мг через каждые 6 ч. При непрерывной инфузии с помощью инфузомата начальная доза составляет 30 мг, затем скорость инфузии составляет 5 мг/ч.

При в/в введении пациентам пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек струйно вводят в дозе 10-15 мг каждые 6 ч.

Максимальная суточная доза при в/м и в/в введении для взрослых в возрасте до 65 лет и детей старше 16 лет составляет 90 мг; для пациентов пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек - 60 мг.

Непрерывная в/в инфузия не должна продолжаться более 24 ч.

При парентеральном введении продолжительность курса лечения не должна превышать 5 дней.

При переходе с парентерального введения препарата на прием внутрь суммарная суточная доза препарата в обеих лекарственных формах в день перевода не должна превышать: 90 мг для взрослых в возрасте до 65 лет и детей старше 16 лет и 60 мг - для пациентов пожилого возраста старше 65 лет или с нарушенной функцией почек. При этом доза препарата в таблетках в день перехода не должна превышать 30 мг.

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение летрозолом следует продолжать в течение 4-8 мес для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием летрозола следует прекратить, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• крапивница, ринит, вызванные приемом НПВП (в анамнезе);
• непереносимость лекарственных средств пиразолонового ряда;
• дегидратация, гиповолемия (независимо от вызвавшей ее причины);
• кровотечения или высокий риск их развития;
• состояние после проведения аортокоронарного шунтирования;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• воспалительные заболевания кишечника;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения, пептические язвы;
• гипокоагуляция (в т.ч. гемофилия);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• геморрагический инсульт (подтвержденный или подозреваемый);
• геморрагический диатез;
• нарушение кроветворения;
• беременность;
• роды;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 16 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к кеторолаку и другим НПВП.

Препарат не применяют в качестве средства для премедикации, поддерживающей анестезии, обезболивания перед и во время хирургических операций (в т.ч. в акушерской практике) из-за высокого риска кровотечения.

Препарат не показан для лечения хронических болей.

С осторожностью: бронхиальная астма; холецистит; хроническая сердечная недостаточность; артериальная гипертензия; нарушение функции почек (креатинин плазмы ниже 50 мг/л); холестаз; активный гепатит; сепсис; системная красная волчанка; пожилой возраст (старше 65 лет); полипы слизистой оболочки носа и носоглотки, одновременный прием с другими НПВП; наличие факторов, повышающих токсичность ЖКТ: алкоголизм, табакокурение; послеоперационный период, отечный синдром, ИБС, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, клиренс креатинина менее 60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Нeliсobacter pylori, длительное использование НПВП, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина).

Повышенная чувствительность к летрозолу; эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (КК<10 мл/мин), одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6. Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19.

Часто - более 3%, менее часто - 1-3%, редко - менее 1%.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гастралгия, диарея; менее часто - стоматит, метеоризм, запор, рвота, ощущение переполнения желудка; редко - снижение аппетита, тошнота, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (в т.ч. с перфорацией и/или кровотечением - боль в животе, спазм или жжение в эпигастральной области, кровь в кале или мелена, рвота с кровью или по типу "кофейной гущи", тошнота, изжога и др.), холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, острый панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность, боль в пояснице, гематурия, азотемия, гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), учащение мочеиспускания, повышение или снижение объема мочи, нефрит, отеки почечного генеза.

Со стороны органов чувств: редко - снижение слуха, звон в ушах, нарушение зрения (в т.ч. нечеткость зрительного восприятия).

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм или диспноэ, ринит, отек легких, отек гортани (одышка, затруднение дыхания).

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость, редко - асептический менингит (лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (изменение настроения, беспокойство), галлюцинации, депрессия, психоз, обморочные состояния.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - повышение артериального давления.

Со стороны органов кроветворения: редко - анемия, эозинофилия, лейкопения.

Со стороны системы гемостаза: редко - кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение.

Со стороны кожных покровов: менее часто - кожная сыпь (включая макулопапулезную сыпь), пурпура, редко - эксфолиативный дерматит (лихорадка с ознобом или без, гиперемия, уплотнение или шелушение кожи, увеличение и/или болезненность небных миндалин), крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Местные реакции: менее часто - жжение или боль в месте введения.

Аллергические реакции: редко - анафилаксия или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, тахипноэ или диспноэ, отеки век, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание).

Прочие: часто - отеки (лица, голеней, лодыжек, пальцев, ступней, повышение массы тела); менее часто - повышенное потоотделение; редко - отек языка, лихорадка.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия; часто - анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: часто - депрессия; нечасто - тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, раздражение глаз, "затуманивание" зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приступообразные ощущения жара ("приливы"); часто - повышение АД; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, ИБС (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда), тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт, ишемическая атака.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто - стоматит, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - повышенная потливость; часто - алопеция, сухость кожи, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная, псориазиформная и везикулезная); нечасто - кожный зуд, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная многоформная экссудативная эритема).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; нечасто - артрит; частота неизвестна - синдром щелкающего пальца.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто - вагинальное кровотечение; нечасто - выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто - периферические отеки; нечасто генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка, увеличение массы тела; нечасто - доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы), боль в области опухоли, снижение массы тела.

Кеторолак - НПВП, оказывает выраженное анальгезирующее (обезболивающее) действие, обладает также противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием.

Механизм действия связан с неселективным угнетением активности ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, главным образом в периферических тканях, следствием чего является торможение биосинтеза простангландинов – модуляторов болевой чувствительности, воспаления и терморегуляции. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-)-энантиомеров, при этом анальгезирующее (обезболивающее) действие обусловлено S(-)-энантиомером.

Кеторолак не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхание, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием.

По силе анальгезирующего (обезболивающего) эффекта сопоставим с морфином, значительно превосходит другие НПВП.

После приема внутрь начало анальгезирующего (обезболивающего) действия отмечается соответственно через 1 ч, максимальный эффект достигается через 2-3 ч.

После в/м введения начало анальгезирующего (обезболивающего) действия отмечается через 0.5 ч, максимальный эффект достигается через 1-2 ч.

Противоопухолевое средство. Является нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, при участии которого происходит синтез эстрогенов у женщин в постменопаузном периоде. Ароматаза способствует превращению андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках (в первую очередь андростендиона и тестостерона), в эстрон и эстрадиол. Торможение активности ароматазы реализуется путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях, в т.ч. в тканях эстрогензависимых опухолей.

Всасывание

При приеме внутрь кеторолак хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 80-100%. C_max в плазме крови составляет 0.7-1.1 мкг/мл и достигается через 40 мин после приема препарата натощак в дозе 10 мг. Богатая жирами пища снижает C_max препарата в крови и задерживает ее достижение на 1 ч.

При в/м введении абсорбция полная и быстрая. После в/м введения препарата в дозе 30 мг C_max в плазме крови составляет 1.74-3.1 мкг/мл, в дозе 60 мг - 3.23-5.77 мкг/мл. Т_max соответственно составляет 15-73 мин и 30-60 мин.

После в/в инфузии препарата в дозе 15 мг C_max составляет 1.96-2.98 мкг/мл, в дозе 30 мг - 3.69-5.61 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 99%. При гипоальбуминемии количество свободного вещества в крови увеличивается.

V_d составляет 0.15-0.33 л/кг.

Время достижения C_ss при приеме внутрь - 24 ч при применении 4 раза/сут (выше субтерапевтической). C_ss после приема внутрь в дозе 10 мг составляет 0.39-0.79 мкг/мл.

C_ss при парентеральном введении достигается через 24 ч при применении 4 раза/сут (выше субтерапевтической) и при в/м введении в дозе 15 мг составляет 0.65-1.13 мкг/мл, при в/м введении в дозе 30 мг - 1.29-2.47 мкг/мл; при в/в инфузии в дозе 15 мг - 0.79-1.39 мкг/мл, при в/в инфузии в дозе 30 мг - 1.68-2.76 мкг/мл.

Плохо проходит через ГЭБ, проникает через плаценту (10%).

Выделяется с грудным молоком: при приеме внутрь матерью 10 мг кеторолака C_max в грудном молоке достигается через 2 ч после приема первой дозы и составляет 7.3 нг/мл, через 2 ч после применения второй дозы кеторолака (при применении препарата 4 раза/сут) C_max составляет 7.9 нг/мл.

При парентеральном введении выделяется с грудным молоком в небольших количествах.

Метаболизм

Более 50% введенной дозы метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Главными метаболитами являются глюкурониды и р-гидроксикеторолак.

Выведение

Выводится с мочой - 91% (40% в виде метаболитов), с калом - 6%. Не выводится путем гемодиализа.

После приема внутрь T_1/2 у пациентов с нормальной функцией почек составляет 2.4-9 ч (в среднем 5.3 ч).

После в/м введения 30 мг T_1/2 - 3.5-9.2 ч, после в/в введения 30 мг T_1/2 - 4-7.9 ч.

Общий клиренс при в/м введении 30 мг составляет 0.023 л/кг/ч, при в/в инфузии 30 мг - 0.03 л/кг/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью V_d препарата может увеличиваться в 2 раза, а V_d его R-энантиомера - на 20%. При концентрации креатинина в плазме крови 19-50 мг/л при в/м введении 30 мг препарата общий клиренс составляет 0.015 л/кг/ч.

У пациентов с нарушением функции почек при концентрации креатинина в плазме крови 19-50 мг/л (168-442 мкмоль/л) T_1/2 составляет 10.3-10.8 ч, при более выраженной почечной недостаточности - более 13.6 ч.

Функция печени не оказывает влияния на T_1/2.

У пациентов пожилого возраста общий клиренс при в/м введении в дозе 30 мг составляет 0.019 л/кг/ч. T_1/2 удлиняется у пациентов пожилого возраста и укорачивается у молодых.

Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ, средняя биодоступность составляет примерно 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения C_max летрозола в крови составляет приблизительно 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение C_max составляет примерно 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме натощак и около 98.7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке AUC) не изменяется.

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет примерно 1.87 ± 0.47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Т_1/2 составляет приблизительно 48 ч.

Противопоказан при беременности, во время родов и в период лактации (грудного вскармливания).

Кеторолак противопоказан для применения в качестве средства для премедикации, поддерживающей анестезии и для обезболивания в акушерской практике, поскольку под его влиянием возможно увеличение длительности первого периода родов. Кроме того, кеторолак может угнетать сократимость матки и кровообращение плода.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Возможно применение летрозола у пациенток старше 65 лет по показаниям, в рекомендуемых дозах.

Перед назначением препарата необходимо выяснить вопрос о предшествующей аллергии на кеторолак или НПВП. Из-за риска развития аллергических реакций введение первой дозы проводят под тщательным наблюдением врача.

Гиповолемия повышает риск развития нефротоксических побочных реакций. При необходимости можно назначать в комбинации с наркотическими анальгетиками. Не рекомендуется применять в качестве лекарственного средства для премедикации, поддержания анестезии.

При совместном приеме с др. НПВП могут наблюдаться задержка жидкости, декомпенсация сердечной деятельности, повышение артериального давления. Влияние на агрегацию тромбоцитов прекращается через 24-48 ч. Не использовать одновременно с парацетамолом более 5 сут.

Больным с нарушением свертывания крови назначают только при постоянном контроле числа тромбоцитов, особенно важно для послеоперационных больных, требующих тщательного контроля гемостаза.

Для снижения риска развития НПВП-гастропатии назначаются антацидные лекарственные средства, мизопростол, омепразол.

Риск развития лекарственных осложнений возрастает при удлинении лечения (у больных с хроническими болями) и повышении дозы препарата более 40 мг/сут. Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Т.к. летрозол применяют только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения.

Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии летрозолом, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня у данной категории пациенток.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения летрозола. Рекомендуется избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола.

Летрозол не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты летрозола, такие как общая слабость, сонливость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Одновременное применение кеторолака с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВП, препаратами кальция, ГКС, этанолом, кортикотропином может привести к образованию язв ЖКТ и развитию желудочно-кишечных кровотечений.

Совместное назначение с парацетамолом повышает нефротоксичность, с метотрексатом - гепато- и нефротоксичность.

Совместное назначение кеторолака и метотрексата возможно только при использовании низких доз последнего (контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови).

На фоне применения кеторолака возможно уменьшение клиренса метотрексата и лития и усиление токсичности этих веществ.

Одновременное назначение с непрямыми антикоагулянтами, гепарином, тромболитиками, антиагрегантами, цефоперазоном, цефотетаном и пентоксифиллином повышает риск кровотечения.

Снижает эффект гипотензивных и диуретических препаратов (понижается синтез простагландинов в почках).

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками дозы последних могут быть существенно снижены, т.к. усиливается их действие.

При одновременном применении усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов (необходим перерасчет дозы).

Совместное назначение с вальпроевой кислотой вызывает нарушение агрегации тромбоцитов.

Повышает концентрацию в плазме крови верапамила и нифедипина.

При назначении с другими нефротоксичными лекарственными средствами (в т.ч. с препаратами золота) повышается риск развития нефротоксичности.

Пробенецид и лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают клиренс кеторолака и повышают его концентрацию в плазме крови.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Раствор для инъекций не следует смешивать в одном шприце с морфина сульфатом, прометазином и гидроксизином из-за выпадения осадка.

Фармацевтически несовместим с раствором трамадола, препаратами лития.

Раствор для инъекций совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы (глюкозы), раствором Рингера и Рингера-лактата, раствором "Плазмалит", а также с инфузионными растворами, содержащими аминофиллин, лидокаина гидрохлорид, допамина гидрохлорид, инсулин человека короткого действия и гепарина натриевую соль.

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие па данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Индукторы изофермента CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 - индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола (в дозе 2.5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения летрозола после назначения тамоксифена нет.

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент CYP2C19. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел).

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначают в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимого взаимодействия не наблюдается.

Симптомы: боли в животе, тошнота, рвота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, нарушение функции почек, метаболический ацидоз.

Лечение: в случае приема препарата внутрь - промывание желудка, введение адсорбентов (активированный уголь); при приеме внутрь и парентеральном введении - проведение симптоматической терапии (поддержание жизненно важных функций организма). Не выводится в достаточной степени с помощью диализа.