Кеторолак и Эфевелон Ретард

Болевой синдром сильной и умеренной выраженности:

• травмы;
• зубная боль;
• боли в послеродовом и послеоперационном периоде;
• онкологические заболевания;
• миалгия, артралгия, невралгия, радикулит;
• вывихи, растяжения;
• ревматические заболевания.

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

• лечение депрессий (в т.ч. при наличии тревоги);
• профилактика и лечение рецидивов депрессий.

Для приема внутрь

Кеторолак следует применять внутрь однократно или повторно в зависимости от тяжести болевого синдрома.

Однократная доза - 10 мг, при повторном приеме рекомендуется принимать по 10 мг до 4 раз/сут в зависимости от выраженности боли. Максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.

При приеме внутрь продолжительность курса не должна превышать 5 дней.

Парентерально

Препарат следует вводить глубоко в/м или в/в (струйно) медленно в течение не менее 15 сек в минимальных эффективных дозах, подобранных в соответствии с интенсивностью боли и реакцией пациента. При необходимости одновременно можно дополнительно назначить опиоидные анальгетики в уменьшенных дозах.

Дозы при однократном парентеральном введении

Разовые дозы при однократном в/м или в/в введении: взрослым в возрасте до 65 лет - 10-30 мг в зависимости от тяжести болевого синдрома; пациентам пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек - 10-15 мг.

Дозы при многократном парентеральном введении

При в/м введении взрослым в возрасте до 65 лет и детям старше 16 лет вводят в/м 10-60 мг в первое введение, затем - по 10-30 мг каждые 6 ч (обычно по 30 мг каждые 6 ч); пациентам пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек - по 10-15 мг каждые 4-6 ч.

При в/в введении взрослым в возрасте до 65 лет и детям старше 16 лет струйно вводят в дозе 10-30 мг, затем - по 10-30 мг через каждые 6 ч. При непрерывной инфузии с помощью инфузомата начальная доза составляет 30 мг, затем скорость инфузии составляет 5 мг/ч.

При в/в введении пациентам пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек струйно вводят в дозе 10-15 мг каждые 6 ч.

Максимальная суточная доза при в/м и в/в введении для взрослых в возрасте до 65 лет и детей старше 16 лет составляет 90 мг; для пациентов пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек - 60 мг.

Непрерывная в/в инфузия не должна продолжаться более 24 ч.

При парентеральном введении продолжительность курса лечения не должна превышать 5 дней.

При переходе с парентерального введения препарата на прием внутрь суммарная суточная доза препарата в обеих лекарственных формах в день перевода не должна превышать: 90 мг для взрослых в возрасте до 65 лет и детей старше 16 лет и 60 мг - для пациентов пожилого возраста старше 65 лет или с нарушенной функцией почек. При этом доза препарата в таблетках в день перехода не должна превышать 30 мг.

Препарат следует принимать внутрь, желательно в одно и то же время суток, во время приема пищи. Таблетки не разжевывают, запивают жидкостью.

Суточную дозу препарата Эфевелон ретард следует принимать за один прием.

При депрессии рекомендуемая начальная доза - 75 мг 1 раз/сут. При необходимости применения препарата в более высокой дозе - тяжелое депрессивное расстройство или другие состояния, требующие стационарного лечения, - можно сразу назначить препарат в суточной дозе 150 мг 1 раз/сут. Впоследствии суточную дозу можно увеличивать на 75 мг с интервалом 2 недели или больше (но не чаще чем через 4 дня) до достижения желаемого терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза - 350 мг. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня.

Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов продолжается в течение 6 мес и более. При стабилизирующей терапии, а также применении с целью профилактики рецидивов или новых эпизодов депрессии, препарат обычно назначают в установленных эффективных дозах. Следует регулярно (не менее 1 раза в 3 месяца) контролировать эффективность длительной терапии препаратом Эфевелон ретард.

При почечной недостаточности легкой степени тяжести (СКФ более 30 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется. При почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 50%. При почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ менее 10 мл/мин) применение препарата не рекомендуется, поскольку опыт такой терапии ограничен. Пациентам, находящимся на гемодиализе, можно назначать 50% обычной суточной дозы венлафаксина после завершения гемодиализа.

При легкой печеночной недостаточности (протромбиновое время /ПВ/ менее 14 сек) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 сек) дозу следует уменьшить на 50%. При тяжелой печеночной недостаточности применение препарата не рекомендуется, поскольку опыт такой терапии ограничен.

Пациентам пожилого возраста при применении препарата в форме таблеток обычной продолжительности действия и при применении Эфевелона ретард коррекция дозы не требуется, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении требуется осторожность, например, в связи с возможностью нарушения функции почек. У пациентов пожилого возраста препарат следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Отмена препарата

По окончании приема препарата дозу рекомендуется снижать постепенно, по крайней мере, в течение недели при отмене препарата в форме таблеток обычной продолжительности действия. При применении препарата Эфевелон ретард в высокой дозе в течение более 6 недель, рекомендуется ее снижать в течение не менее 2 недель. Во время периода снижения дозы следует наблюдать за состоянием пациента для того, чтобы свести к минимуму риск, связанный с отменой препарата. Длительность периода, необходимого для снижения дозы зависит от ее величины, продолжительности терапии, а также от индивидуальных особенностей пациента.

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• крапивница, ринит, вызванные приемом НПВП (в анамнезе);
• непереносимость лекарственных средств пиразолонового ряда;
• дегидратация, гиповолемия (независимо от вызвавшей ее причины);
• кровотечения или высокий риск их развития;
• состояние после проведения аортокоронарного шунтирования;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• воспалительные заболевания кишечника;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения, пептические язвы;
• гипокоагуляция (в т.ч. гемофилия);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• геморрагический инсульт (подтвержденный или подозреваемый);
• геморрагический диатез;
• нарушение кроветворения;
• беременность;
• роды;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 16 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к кеторолаку и другим НПВП.

Препарат не применяют в качестве средства для премедикации, поддерживающей анестезии, обезболивания перед и во время хирургических операций (в т.ч. в акушерской практике) из-за высокого риска кровотечения.

Препарат не показан для лечения хронических болей.

С осторожностью: бронхиальная астма; холецистит; хроническая сердечная недостаточность; артериальная гипертензия; нарушение функции почек (креатинин плазмы ниже 50 мг/л); холестаз; активный гепатит; сепсис; системная красная волчанка; пожилой возраст (старше 65 лет); полипы слизистой оболочки носа и носоглотки, одновременный прием с другими НПВП; наличие факторов, повышающих токсичность ЖКТ: алкоголизм, табакокурение; послеоперационный период, отечный синдром, ИБС, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, клиренс креатинина менее 60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Нeliсobacter pylori, длительное использование НПВП, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина).

• одновременный прием ингибиторов МАО;
• тяжелые нарушения функции почек (СКФ<10 мл/мин);
• тяжелые нарушения функции печени (ПВ более 18 сек);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не доказаны);
• установленная или предполагаемая беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат в случае недавно перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, артериальной гипертензии, тахикардии, судорожном синдроме в анамнезе, повышении внутриглазного давления, закрытоугольной глаукоме, маниакальном состоянии в анамнезе, гипонатриемии, гиповолемии, обезвоживании, одновременном приеме диуретиков, суицидальных наклонностях, предрасположенности к кровоточивости кожных покровов и слизистых оболочек, почечной и/или печеночной недостаточности, при исходно сниженной массе тела.

Часто - более 3%, менее часто - 1-3%, редко - менее 1%.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гастралгия, диарея; менее часто - стоматит, метеоризм, запор, рвота, ощущение переполнения желудка; редко - снижение аппетита, тошнота, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (в т.ч. с перфорацией и/или кровотечением - боль в животе, спазм или жжение в эпигастральной области, кровь в кале или мелена, рвота с кровью или по типу "кофейной гущи", тошнота, изжога и др.), холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, острый панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность, боль в пояснице, гематурия, азотемия, гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), учащение мочеиспускания, повышение или снижение объема мочи, нефрит, отеки почечного генеза.

Со стороны органов чувств: редко - снижение слуха, звон в ушах, нарушение зрения (в т.ч. нечеткость зрительного восприятия).

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм или диспноэ, ринит, отек легких, отек гортани (одышка, затруднение дыхания).

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость, редко - асептический менингит (лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (изменение настроения, беспокойство), галлюцинации, депрессия, психоз, обморочные состояния.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - повышение артериального давления.

Со стороны органов кроветворения: редко - анемия, эозинофилия, лейкопения.

Со стороны системы гемостаза: редко - кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение.

Со стороны кожных покровов: менее часто - кожная сыпь (включая макулопапулезную сыпь), пурпура, редко - эксфолиативный дерматит (лихорадка с ознобом или без, гиперемия, уплотнение или шелушение кожи, увеличение и/или болезненность небных миндалин), крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Местные реакции: менее часто - жжение или боль в месте введения.

Аллергические реакции: редко - анафилаксия или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, тахипноэ или диспноэ, отеки век, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание).

Прочие: часто - отеки (лица, голеней, лодыжек, пальцев, ступней, повышение массы тела); менее часто - повышенное потоотделение; редко - отек языка, лихорадка.

Большинство перечисленных ниже побочных эффектов зависят от дозы. При длительном лечении тяжесть и частота большинства этих эффектов снижается, причем не возникает необходимость отмены терапии.

Определение частоты побочных эффектов: часто (<1/10 и >1/100), нечасто (<1/100 и > 1/1000), редко (<1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, запор, тошнота, рвота, сухость во рту; нечасто - бруксизм, обратимое повышение активности печеночных трансаминаз; редко - гепатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, астения, бессонница, необычные сновидения, повышенная нервная возбудимость, тревога, ступор, повышение мышечного тонуса, парестезии, тремор, седативный эффект; нечасто - апатия, галлюцинации, миоклонус, обморок, спазмы мышц, серотониновый синдром; редко - мания или гипомания, симптомы, напоминающие ЗНС.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, гиперемия кожных покровов; нечасто - снижение АД, постуральная гипотензия, тахикардия; очень редко - удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия (в т.ч. мерцание желудочков).

Со стороны органов чувств: часто - нарушения аккомодации, мидриаз, нарушение зрения; нечасто - нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - кровоизлияния в кожу (экхимозы) и слизистые оболочки, тромбоцитопения; редко - удлинение времени кровотечения; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения, панцитопения.

Дерматологические реакции: часто - повышенное потоотделение; нечасто - фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, анафилаксия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия (в основном - затруднения в начале мочеиспускания); иногда - задержка мочи.

Со стороны половой системы: нарушения эякуляции, эрекции, аноргазмия; нечасто - снижение либидо, меноррагия, нарушение оргазма у женщин.

Со стороны обмена веществ: повышение уровня холестерина в крови, снижение массы тела; нечасто - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции АДГ, увеличение массы тела.

Прочие: часто - слабость, повышенная утомляемость.

После резкой отмены препарата или снижения его дозы возможны утомляемость, нарушения сна (изменение характера сновидений, сонливость или бессонница, затруднение засыпания), головная боль, астения, тошнота, рвота, снижение аппетита, сухость во рту, головокружение, диарея, тревога, гипомания, повышенная нервная возбудимость, спутанность сознания, парестезии, потливость. Эти симптомы обычно слабо выражены и проходят без лечения. Из-за вероятности возникновения этих симптомов очень важно постепенно снижать дозу препарата, особенно после приема в высоких дозах.

Кеторолак - НПВП, оказывает выраженное анальгезирующее (обезболивающее) действие, обладает также противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием.

Механизм действия связан с неселективным угнетением активности ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, главным образом в периферических тканях, следствием чего является торможение биосинтеза простангландинов – модуляторов болевой чувствительности, воспаления и терморегуляции. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-)-энантиомеров, при этом анальгезирующее (обезболивающее) действие обусловлено S(-)-энантиомером.

Кеторолак не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхание, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием.

По силе анальгезирующего (обезболивающего) эффекта сопоставим с морфином, значительно превосходит другие НПВП.

После приема внутрь начало анальгезирующего (обезболивающего) действия отмечается соответственно через 1 ч, максимальный эффект достигается через 2-3 ч.

После в/м введения начало анальгезирующего (обезболивающего) действия отмечается через 0.5 ч, максимальный эффект достигается через 1-2 ч.

Антидепрессант, химически не относящийся ни к одному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие), является смесью двух активных энантиомеров.

Механизм антидепрессивного действия препарата связан с усилением нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата допамина нейронами. Венлафаксин и ОДВ одинаково эффективно влияют на обратный захват нейротрансмиттеров. Венлафаксин и ОДВ снижают бета-адренергические реакции.

Венлафаксин не обладает сродством к м-холинорецепторам, гистаминовым H₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам головного мозга. Венлафаксин не подавляет активность МАО. Не обладает сродством к опиоидным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым или NMDA-рецепторам.

Всасывание

При приеме внутрь кеторолак хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 80-100%. C_max в плазме крови составляет 0.7-1.1 мкг/мл и достигается через 40 мин после приема препарата натощак в дозе 10 мг. Богатая жирами пища снижает C_max препарата в крови и задерживает ее достижение на 1 ч.

При в/м введении абсорбция полная и быстрая. После в/м введения препарата в дозе 30 мг C_max в плазме крови составляет 1.74-3.1 мкг/мл, в дозе 60 мг - 3.23-5.77 мкг/мл. Т_max соответственно составляет 15-73 мин и 30-60 мин.

После в/в инфузии препарата в дозе 15 мг C_max составляет 1.96-2.98 мкг/мл, в дозе 30 мг - 3.69-5.61 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 99%. При гипоальбуминемии количество свободного вещества в крови увеличивается.

V_d составляет 0.15-0.33 л/кг.

Время достижения C_ss при приеме внутрь - 24 ч при применении 4 раза/сут (выше субтерапевтической). C_ss после приема внутрь в дозе 10 мг составляет 0.39-0.79 мкг/мл.

C_ss при парентеральном введении достигается через 24 ч при применении 4 раза/сут (выше субтерапевтической) и при в/м введении в дозе 15 мг составляет 0.65-1.13 мкг/мл, при в/м введении в дозе 30 мг - 1.29-2.47 мкг/мл; при в/в инфузии в дозе 15 мг - 0.79-1.39 мкг/мл, при в/в инфузии в дозе 30 мг - 1.68-2.76 мкг/мл.

Плохо проходит через ГЭБ, проникает через плаценту (10%).

Выделяется с грудным молоком: при приеме внутрь матерью 10 мг кеторолака C_max в грудном молоке достигается через 2 ч после приема первой дозы и составляет 7.3 нг/мл, через 2 ч после применения второй дозы кеторолака (при применении препарата 4 раза/сут) C_max составляет 7.9 нг/мл.

При парентеральном введении выделяется с грудным молоком в небольших количествах.

Метаболизм

Более 50% введенной дозы метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Главными метаболитами являются глюкурониды и р-гидроксикеторолак.

Выведение

Выводится с мочой - 91% (40% в виде метаболитов), с калом - 6%. Не выводится путем гемодиализа.

После приема внутрь T_1/2 у пациентов с нормальной функцией почек составляет 2.4-9 ч (в среднем 5.3 ч).

После в/м введения 30 мг T_1/2 - 3.5-9.2 ч, после в/в введения 30 мг T_1/2 - 4-7.9 ч.

Общий клиренс при в/м введении 30 мг составляет 0.023 л/кг/ч, при в/в инфузии 30 мг - 0.03 л/кг/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью V_d препарата может увеличиваться в 2 раза, а V_d его R-энантиомера - на 20%. При концентрации креатинина в плазме крови 19-50 мг/л при в/м введении 30 мг препарата общий клиренс составляет 0.015 л/кг/ч.

У пациентов с нарушением функции почек при концентрации креатинина в плазме крови 19-50 мг/л (168-442 мкмоль/л) T_1/2 составляет 10.3-10.8 ч, при более выраженной почечной недостаточности - более 13.6 ч.

Функция печени не оказывает влияния на T_1/2.

У пациентов пожилого возраста общий клиренс при в/м введении в дозе 30 мг составляет 0.019 л/кг/ч. T_1/2 удлиняется у пациентов пожилого возраста и укорачивается у молодых.

Всасывание

Венлафаксин хорошо всасывается из ЖКТ. После однократного приема 25-150 мг C_max в плазме крови венлафаксина и его основного метаболита ОДВ достигаются через 6 ч и 9 ч соответственно.

Распределение и метаболизм

Связывание с белками плазмы крови венлафаксина и его основного метаболита - 27% и 30% соответственно.

Венлафаксин подвергается экстенсивному метаболизму в печени, преимущественно при участии изофермента CYP2D6, до основного метаболита - ОДВ. Венлафаксин также метаболизируется до N-десметилвенлафаксина, преимущественно при участии изофермента CYP3A3/4.

Выведение

Т_1/2 венлафаксина составляет 15 ч. Венлафаксин, ОДВ и другие метаболиты выводятся почками. Около 87% принятой дозы выводится с мочой через 48 ч после приема препарата.

Противопоказан при беременности, во время родов и в период лактации (грудного вскармливания).

Кеторолак противопоказан для применения в качестве средства для премедикации, поддерживающей анестезии и для обезболивания в акушерской практике, поскольку под его влиянием возможно увеличение длительности первого периода родов. Кроме того, кеторолак может угнетать сократимость матки и кровообращение плода.

Безопасность применения венлафаксина при беременности не доказана, поэтому применение при беременности (или предполагаемой беременности) противопоказано.

Женщины детородного возраста должны применять соответствующие методы контрацепции во время приема венлафаксина.

Венлафаксин и его метаболит ОДВ выделяются с грудным молоком. Безопасность этих веществ для новорожденных детей не доказана, поэтому прием венлафаксина во время грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости приема препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Перед назначением препарата необходимо выяснить вопрос о предшествующей аллергии на кеторолак или НПВП. Из-за риска развития аллергических реакций введение первой дозы проводят под тщательным наблюдением врача.

Гиповолемия повышает риск развития нефротоксических побочных реакций. При необходимости можно назначать в комбинации с наркотическими анальгетиками. Не рекомендуется применять в качестве лекарственного средства для премедикации, поддержания анестезии.

При совместном приеме с др. НПВП могут наблюдаться задержка жидкости, декомпенсация сердечной деятельности, повышение артериального давления. Влияние на агрегацию тромбоцитов прекращается через 24-48 ч. Не использовать одновременно с парацетамолом более 5 сут.

Больным с нарушением свертывания крови назначают только при постоянном контроле числа тромбоцитов, особенно важно для послеоперационных больных, требующих тщательного контроля гемостаза.

Для снижения риска развития НПВП-гастропатии назначаются антацидные лекарственные средства, мизопростол, омепразол.

Риск развития лекарственных осложнений возрастает при удлинении лечения (у больных с хроническими болями) и повышении дозы препарата более 40 мг/сут. Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток. Этот риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением и им следует выдавать лишь небольшое количество таблеток препарата, чтобы снизить риск возможного злоупотребления и/или передозировки.

Сообщалось об агрессивном поведении во время приема венлафаксина (особенно в начале курса лечения и после отмены препарата).

Как и все антидепрессанты, венлафаксин следует назначать с осторожностью пациентам с манией и/или гипоманией в анамнезе, т.к. препарат может вызвать усиление их признаков. В этих случаях необходимо медицинское наблюдение.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с судорожными припадками в анамнезе. При возникновении судорожных припадков или повышении их частоты лечение венлафаксином следует прервать.

На фоне приема Эфевелона следует соблюдать особую осторожность при электросудорожной терапии, т.к. опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении сыпи, крапивницы или других аллергических реакций.

У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение АД, в связи с чем рекомендуется регулярный контроль АД, особенно в начале курса лечения или при повышении дозы.

Во время приема венлафаксина описаны отдельные случаи ортостатической гипотензии.

Пациенты, особенно пожилые, должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия.

Венлафаксин может вызвать повышение ЧСС, особенно во время приема высоких доз. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с тахиаритмией.

Не проведено достаточных исследований применения венлафаксина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью, поэтому применять данный в таких случаях следует с осторожностью.

Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин может повысить риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки, поэтому при лечении больных, предрасположенных к кровотечениям, необходима осторожность.

Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения ОЦК (в т.ч. у пациентов пожилого возраста и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции АДГ.

Во время приема венлафаксина отмечены случаи мидриаза, поэтому пациенты с предрасположенностью к повышению внутриглазного давления или имеющие риск закрытоугольной глаукомы, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении.

При почечной и печеночной недостаточности необходима особая осторожность. В некоторых случаях требуется снижение дозы.

Безопасность и эффективность применения венлафаксина со средствами, снижающими массу тела, в т.ч. с фентермином, не установлены, поэтому их одновременное применение (как и применение венлафаксина в качестве монотерапии для снижения массы тела) не рекомендуется.

Клинически значимое повышение уровня холестерина сыворотки крови отмечено у некоторых пациентов, получающих венлафаксин на протяжении не менее 3 месяцев. Поэтому при длительном приеме препарата целесообразно проводить контроль уровня холестерина сыворотки.

После прекращения приема препарата, особенно внезапного, часто возникают симптомы отмены. Риск возникновения симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, в т.ч. от длительности курса и дозы, а также скорости снижения дозы.

Симптомы отмены, такие как головокружение, сенсорные нарушения (в т.ч. парестезии и ощущения прохождения электрического тока), нарушения сна (в т.ч. бессонница и необычные сновидения), возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, потливость, головная боль, диарея, учащенное и усиленное сердцебиение и эмоциональная неустойчивость обычно имеют небольшую или среднюю выраженность, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Данные симптомы обычно наблюдаются в первые дни после отмены препарата, хотя были отдельные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, случайно пропустивших одну дозу. Обычно эти явления проходят самостоятельно в течение 2 недель; однако у некоторых пациентов они могут быть более продолжительными (2-3 месяца или больше). Поэтому перед отменой венлафаксина рекомендуется постепенно снизить его дозу в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от состояния пациента.

В период лечения Эфевелоном пациентам не рекомендуется употребление алкоголя.

При назначении препарата Эфевелон пациентам с непереносимостью лактозы следует учитывать, что в 1 таб. обычной продолжительности действия 37.5 мг содержится 84.93 мг лактозы, 75 мг - 169.86 мг лактозы.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Эфевелон у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Эфевелон не следует применять при лечении детей и подростков моложе 18 лет. Повышение вероятности суицидального поведения (попытка суицида и суицидальные мысли), а также враждебности, в клинических испытаниях чаще наблюдается среди детей и подростков, получающих антидепрессанты, по сравнению группами, получающими плацебо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У здоровых добровольцев препарат практически не влияет на скорость психомоторных реакций, познавательные способности и комплексные поведенческие реакции. Однако, учитывая возможность появления клинически значимых побочных эффектов со стороны ЦНС, в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение кеторолака с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВП, препаратами кальция, ГКС, этанолом, кортикотропином может привести к образованию язв ЖКТ и развитию желудочно-кишечных кровотечений.

Совместное назначение с парацетамолом повышает нефротоксичность, с метотрексатом - гепато- и нефротоксичность.

Совместное назначение кеторолака и метотрексата возможно только при использовании низких доз последнего (контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови).

На фоне применения кеторолака возможно уменьшение клиренса метотрексата и лития и усиление токсичности этих веществ.

Одновременное назначение с непрямыми антикоагулянтами, гепарином, тромболитиками, антиагрегантами, цефоперазоном, цефотетаном и пентоксифиллином повышает риск кровотечения.

Снижает эффект гипотензивных и диуретических препаратов (понижается синтез простагландинов в почках).

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками дозы последних могут быть существенно снижены, т.к. усиливается их действие.

При одновременном применении усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов (необходим перерасчет дозы).

Совместное назначение с вальпроевой кислотой вызывает нарушение агрегации тромбоцитов.

Повышает концентрацию в плазме крови верапамила и нифедипина.

При назначении с другими нефротоксичными лекарственными средствами (в т.ч. с препаратами золота) повышается риск развития нефротоксичности.

Пробенецид и лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают клиренс кеторолака и повышают его концентрацию в плазме крови.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Раствор для инъекций не следует смешивать в одном шприце с морфина сульфатом, прометазином и гидроксизином из-за выпадения осадка.

Фармацевтически несовместим с раствором трамадола, препаратами лития.

Раствор для инъекций совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы (глюкозы), раствором Рингера и Рингера-лактата, раствором "Плазмалит", а также с инфузионными растворами, содержащими аминофиллин, лидокаина гидрохлорид, допамина гидрохлорид, инсулин человека короткого действия и гепарина натриевую соль.

Одновременное применение ингибиторов МАО и венлафаксина противопоказано.

При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного действия последнего, при этом удлиняется протромбиновое время и повышается МНО.

При одновременном применении с галоперидолом повышается концентрация последнего в плазме крови и усиливаются его эффекты.

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику лития.

При одновременном применении с имипрамином фармакокинетика венлафаксина и его метаболита ОДВ не изменяется. Также совместный прием не оказывает влияния на фармакокинетику имипрамина и 2-OH-имипрамина, однако общий почечный клиренс 2-OH-дезипрамина уменьшается, а показатели AUC и C_max дезипрамина возрастают на 35%.

При одновременном применении препарата Эфевелон с диазепамом фармакокинетика обоих активных веществ и их основных метаболитов, существенно не изменяется. Также не обнаружено влияния на психомоторные и психометрические эффекты диазепама.

При одновременном применении с клозапином может наблюдаться повышение его уровня в плазме крови и развитие побочных эффектов (например, судорожных припадков).

При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика суммы активных компонентов (рисперидона и его активного метаболита) существенно не изменялась.

Эфевелон усиливает влияние этанола на психомоторные реакции.

CYP2D6 преобразует венлафаксин в активный метаболит ОДВ. В отличие от многих других антидепрессантов, дозу венлафаксина можно не снижать при одновременном введении с ингибиторами изофермента CYP2D6, или у пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2D6, поскольку суммарная концентрация активного вещества и метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом не изменится. Основной путь выведения венлафаксина включает метаболизм с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата Эфевелон в сочетании с ингибиторами этих изоферментов. Такое лекарственное взаимодействие еще не исследовано. Венлафаксин - относительно слабый ингибитор изофермента CYP2D6 и не подавляет активность изоферментов СYP1А2, СYP2C9 и СYP3А4; поэтому не следует ожидать его взаимодействия с другими препаратами, в метаболизме которых участвуют эти изоферменты.

Циметидин подавляет метаболизм венлафаксина при "первом прохождении" через печень и не оказывает влияния на фармакокинетику ОДВ. У большинства пациентов ожидается лишь незначительное повышение общей фармакологической активности венлафаксина и ОДВ (более выражено у пожилых пациентов и при нарушении функции печени).

При одновременном приеме с индинавиром изменяется фармакокинетика последнего (уменьшение AUC на 28% и С_max - на 36%), а фармакокинетика венлафаксина и ОДВ не изменяется. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Клинически значимое взаимодействие венлафаксина с антигипертензивными (в т.ч. бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками) и гипогликемическими препаратами не обнаружено.

Эфевелон не влияет на концентрацию лекарственных средств в плазме крови, обладающих высокой степенью связывания с белками.

Симптомы: боли в животе, тошнота, рвота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, нарушение функции почек, метаболический ацидоз.

Лечение: в случае приема препарата внутрь - промывание желудка, введение адсорбентов (активированный уголь); при приеме внутрь и парентеральном введении - проведение симптоматической терапии (поддержание жизненно важных функций организма). Не выводится в достаточной степени с помощью диализа.

Симптомы: изменения ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножки пучка Гиса, расширение комплекса QRS), синусовая или желудочковая тахикардия, брадикардия, гипотензия, судорожные состояния, изменение сознания (снижение уровня бодрствования). При передозировке венлафаксина при одновременном приеме с алкоголем и/или другими психотропными препаратами, сообщалось о летальном исходе.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендуется непрерывный контроль жизненно важных функций (дыхания и кровообращения). Показано назначение активированного угля для снижения всасывания препарата. Не рекомендуется вызывать рвоту в связи с опасностью аспирации. Венлафаксин и ОДВ не выводятся при диализе.