Кеторолак и Пилотимол

Болевой синдром сильной и умеренной выраженности:

• травмы;
• зубная боль;
• боли в послеродовом и послеоперационном периоде;
• онкологические заболевания;
• миалгия, артралгия, невралгия, радикулит;
• вывихи, растяжения;
• ревматические заболевания.

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

• первичная открытоугольная глаукома;
• вторичная глаукома (увеальная, афакическая, посттравматическая);
• закрытоугольная глаукома (в комбинации с миотиками);
• повышение внутриглазного давления после офтальмохирургических вмешательств.

Для приема внутрь

Кеторолак следует применять внутрь однократно или повторно в зависимости от тяжести болевого синдрома.

Однократная доза - 10 мг, при повторном приеме рекомендуется принимать по 10 мг до 4 раз/сут в зависимости от выраженности боли. Максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.

При приеме внутрь продолжительность курса не должна превышать 5 дней.

Парентерально

Препарат следует вводить глубоко в/м или в/в (струйно) медленно в течение не менее 15 сек в минимальных эффективных дозах, подобранных в соответствии с интенсивностью боли и реакцией пациента. При необходимости одновременно можно дополнительно назначить опиоидные анальгетики в уменьшенных дозах.

Дозы при однократном парентеральном введении

Разовые дозы при однократном в/м или в/в введении: взрослым в возрасте до 65 лет - 10-30 мг в зависимости от тяжести болевого синдрома; пациентам пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек - 10-15 мг.

Дозы при многократном парентеральном введении

При в/м введении взрослым в возрасте до 65 лет и детям старше 16 лет вводят в/м 10-60 мг в первое введение, затем - по 10-30 мг каждые 6 ч (обычно по 30 мг каждые 6 ч); пациентам пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек - по 10-15 мг каждые 4-6 ч.

При в/в введении взрослым в возрасте до 65 лет и детям старше 16 лет струйно вводят в дозе 10-30 мг, затем - по 10-30 мг через каждые 6 ч. При непрерывной инфузии с помощью инфузомата начальная доза составляет 30 мг, затем скорость инфузии составляет 5 мг/ч.

При в/в введении пациентам пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек струйно вводят в дозе 10-15 мг каждые 6 ч.

Максимальная суточная доза при в/м и в/в введении для взрослых в возрасте до 65 лет и детей старше 16 лет составляет 90 мг; для пациентов пожилого возраста старше 65 лет или с нарушением функции почек - 60 мг.

Непрерывная в/в инфузия не должна продолжаться более 24 ч.

При парентеральном введении продолжительность курса лечения не должна превышать 5 дней.

При переходе с парентерального введения препарата на прием внутрь суммарная суточная доза препарата в обеих лекарственных формах в день перевода не должна превышать: 90 мг для взрослых в возрасте до 65 лет и детей старше 16 лет и 60 мг - для пациентов пожилого возраста старше 65 лет или с нарушенной функцией почек. При этом доза препарата в таблетках в день перехода не должна превышать 30 мг.

Препарат закапывают в пораженный глаз по 1 капле 2 раза/сут.

Оценка терапии должна включать в себя измерение внутриглазного давления приблизительно через 4 недели после начала лечения.

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• крапивница, ринит, вызванные приемом НПВП (в анамнезе);
• непереносимость лекарственных средств пиразолонового ряда;
• дегидратация, гиповолемия (независимо от вызвавшей ее причины);
• кровотечения или высокий риск их развития;
• состояние после проведения аортокоронарного шунтирования;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• воспалительные заболевания кишечника;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения, пептические язвы;
• гипокоагуляция (в т.ч. гемофилия);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• геморрагический инсульт (подтвержденный или подозреваемый);
• геморрагический диатез;
• нарушение кроветворения;
• беременность;
• роды;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 16 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к кеторолаку и другим НПВП.

Препарат не применяют в качестве средства для премедикации, поддерживающей анестезии, обезболивания перед и во время хирургических операций (в т.ч. в акушерской практике) из-за высокого риска кровотечения.

Препарат не показан для лечения хронических болей.

С осторожностью: бронхиальная астма; холецистит; хроническая сердечная недостаточность; артериальная гипертензия; нарушение функции почек (креатинин плазмы ниже 50 мг/л); холестаз; активный гепатит; сепсис; системная красная волчанка; пожилой возраст (старше 65 лет); полипы слизистой оболочки носа и носоглотки, одновременный прием с другими НПВП; наличие факторов, повышающих токсичность ЖКТ: алкоголизм, табакокурение; послеоперационный период, отечный синдром, ИБС, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, клиренс креатинина менее 60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Нeliсobacter pylori, длительное использование НПВП, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина).

• выраженная дистрофия роговицы;
• ирит;
• иридоциклит;
• бронхиальная астма;
• синусовая брадикардия (ЧСС <50 уд./мин);
• AV-блокада II и III степени;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• ринит;
• ХОБЛ;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при отслойке сетчатки, цереброваскулярных нарушениях, сахарном диабете, тиреотоксикозе, гипогликемии, пероральном приеме бета-адреноблокаторов, а также перед операциями под общей анестезией.

Часто - более 3%, менее часто - 1-3%, редко - менее 1%.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гастралгия, диарея; менее часто - стоматит, метеоризм, запор, рвота, ощущение переполнения желудка; редко - снижение аппетита, тошнота, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (в т.ч. с перфорацией и/или кровотечением - боль в животе, спазм или жжение в эпигастральной области, кровь в кале или мелена, рвота с кровью или по типу "кофейной гущи", тошнота, изжога и др.), холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, острый панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность, боль в пояснице, гематурия, азотемия, гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), учащение мочеиспускания, повышение или снижение объема мочи, нефрит, отеки почечного генеза.

Со стороны органов чувств: редко - снижение слуха, звон в ушах, нарушение зрения (в т.ч. нечеткость зрительного восприятия).

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм или диспноэ, ринит, отек легких, отек гортани (одышка, затруднение дыхания).

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость, редко - асептический менингит (лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (изменение настроения, беспокойство), галлюцинации, депрессия, психоз, обморочные состояния.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - повышение артериального давления.

Со стороны органов кроветворения: редко - анемия, эозинофилия, лейкопения.

Со стороны системы гемостаза: редко - кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение.

Со стороны кожных покровов: менее часто - кожная сыпь (включая макулопапулезную сыпь), пурпура, редко - эксфолиативный дерматит (лихорадка с ознобом или без, гиперемия, уплотнение или шелушение кожи, увеличение и/или болезненность небных миндалин), крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Местные реакции: менее часто - жжение или боль в месте введения.

Аллергические реакции: редко - анафилаксия или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, тахипноэ или диспноэ, отеки век, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание).

Прочие: часто - отеки (лица, голеней, лодыжек, пальцев, ступней, повышение массы тела); менее часто - повышенное потоотделение; редко - отек языка, лихорадка.

Местные реакции: гиперемия кожи век, жжение и зуд в глазах, боль в глазах, спазм цилиарной мышцы, индуцированная миопия, гиперемия конъюнктивы, слезотечение или уменьшение слезоотделения, светобоязнь, снижение остроты зрения при недостаточном освещении, отек эпителия роговицы, кратковременное нарушение остроты зрения; блефарит, конъюнктивит. При длительном применении возможно развитие поверхностной точечной кератопатии (уменьшение прозрачности роговицы) и снижение чувствительности роговицы, возможен птоз, редко – диплопия, обратимое помутнение хрусталика, синдром "сухого глаза", повышенное потоотделение, астения, спутанность сознания.

Системные реакции: ригидность радужки, киста радужки, отслоение сетчатки, парестезии, ринит, заложенность носа, носовое кровотечение, снижение АД, брадикардия, брадиаритмия, AV-блокада, сердечная недостаточность, остановка сердца; головокружение, головная боль, сонливость, галлюцинации, мышечная слабость, нарушение половых функций, снижение потенции, преходящее нарушение мозгового кровообращения, коллапс, депрессия; одышка, бронхоспазм, легочная недостаточность; тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции (в т.ч. крапивница).

Кеторолак - НПВП, оказывает выраженное анальгезирующее (обезболивающее) действие, обладает также противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием.

Механизм действия связан с неселективным угнетением активности ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, главным образом в периферических тканях, следствием чего является торможение биосинтеза простангландинов – модуляторов болевой чувствительности, воспаления и терморегуляции. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-)-энантиомеров, при этом анальгезирующее (обезболивающее) действие обусловлено S(-)-энантиомером.

Кеторолак не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхание, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием.

По силе анальгезирующего (обезболивающего) эффекта сопоставим с морфином, значительно превосходит другие НПВП.

После приема внутрь начало анальгезирующего (обезболивающего) действия отмечается соответственно через 1 ч, максимальный эффект достигается через 2-3 ч.

После в/м введения начало анальгезирующего (обезболивающего) действия отмечается через 0.5 ч, максимальный эффект достигается через 1-2 ч.

Противоглаукомный препарат, содержит два активных вещества.

Пилокарпин - холинергическое средство, стимулирующее м-холинорецепторы. При закапывании в глаз пилокарпин вызывает миоз и спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление. Уменьшение внутриглазного давления вызывается сокращением ресничной мышцы и мышцы радужной оболочки глаза, что приводит к расширению угла передней камеры глаза и изменяет физическую структуру трабекулярной ткани, облегчая таким образом отток водянистой влаги. Действие пилокарпина продолжается от 4 до 14 ч.

Тимолол - бета-адреноблокатор, предотвращает связывание симпатомиметических нейромедиаторов с β₁- и β₂-адренорецепторами. Снижает внутриглазное давление, уменьшая продукцию водянистой влаги. Локализация действия тимолола - β₂-адренорецепторы в ресничном теле. Проникая в системный кровоток путем абсорбции через слизистую оболочку глаза, носа и слезного тракта, может вызывать системные эффекты, характерные для бета-адреноблокаторов.

Гипотензивное действие тимолола начинается через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается около 24 ч.

При комбинации в одном препарате пилокарпин и тимолол взаимно усиливают действие друг друга (синергизм).

Всасывание

При приеме внутрь кеторолак хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 80-100%. C_max в плазме крови составляет 0.7-1.1 мкг/мл и достигается через 40 мин после приема препарата натощак в дозе 10 мг. Богатая жирами пища снижает C_max препарата в крови и задерживает ее достижение на 1 ч.

При в/м введении абсорбция полная и быстрая. После в/м введения препарата в дозе 30 мг C_max в плазме крови составляет 1.74-3.1 мкг/мл, в дозе 60 мг - 3.23-5.77 мкг/мл. Т_max соответственно составляет 15-73 мин и 30-60 мин.

После в/в инфузии препарата в дозе 15 мг C_max составляет 1.96-2.98 мкг/мл, в дозе 30 мг - 3.69-5.61 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 99%. При гипоальбуминемии количество свободного вещества в крови увеличивается.

V_d составляет 0.15-0.33 л/кг.

Время достижения C_ss при приеме внутрь - 24 ч при применении 4 раза/сут (выше субтерапевтической). C_ss после приема внутрь в дозе 10 мг составляет 0.39-0.79 мкг/мл.

C_ss при парентеральном введении достигается через 24 ч при применении 4 раза/сут (выше субтерапевтической) и при в/м введении в дозе 15 мг составляет 0.65-1.13 мкг/мл, при в/м введении в дозе 30 мг - 1.29-2.47 мкг/мл; при в/в инфузии в дозе 15 мг - 0.79-1.39 мкг/мл, при в/в инфузии в дозе 30 мг - 1.68-2.76 мкг/мл.

Плохо проходит через ГЭБ, проникает через плаценту (10%).

Выделяется с грудным молоком: при приеме внутрь матерью 10 мг кеторолака C_max в грудном молоке достигается через 2 ч после приема первой дозы и составляет 7.3 нг/мл, через 2 ч после применения второй дозы кеторолака (при применении препарата 4 раза/сут) C_max составляет 7.9 нг/мл.

При парентеральном введении выделяется с грудным молоком в небольших количествах.

Метаболизм

Более 50% введенной дозы метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Главными метаболитами являются глюкурониды и р-гидроксикеторолак.

Выведение

Выводится с мочой - 91% (40% в виде метаболитов), с калом - 6%. Не выводится путем гемодиализа.

После приема внутрь T_1/2 у пациентов с нормальной функцией почек составляет 2.4-9 ч (в среднем 5.3 ч).

После в/м введения 30 мг T_1/2 - 3.5-9.2 ч, после в/в введения 30 мг T_1/2 - 4-7.9 ч.

Общий клиренс при в/м введении 30 мг составляет 0.023 л/кг/ч, при в/в инфузии 30 мг - 0.03 л/кг/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью V_d препарата может увеличиваться в 2 раза, а V_d его R-энантиомера - на 20%. При концентрации креатинина в плазме крови 19-50 мг/л при в/м введении 30 мг препарата общий клиренс составляет 0.015 л/кг/ч.

У пациентов с нарушением функции почек при концентрации креатинина в плазме крови 19-50 мг/л (168-442 мкмоль/л) T_1/2 составляет 10.3-10.8 ч, при более выраженной почечной недостаточности - более 13.6 ч.

Функция печени не оказывает влияния на T_1/2.

У пациентов пожилого возраста общий клиренс при в/м введении в дозе 30 мг составляет 0.019 л/кг/ч. T_1/2 удлиняется у пациентов пожилого возраста и укорачивается у молодых.

Всасывание

Пилокарпин хорошо проникает в роговицу. С_max пилокарпина в водянистой влаге достигается через 30 мин. С_max тимолола в водянистой влаге достигается через 1-2 ч.

Тимолола малеат быстро проникает через роговицу в ткани глаза.

Распределение

Пилокарпин связывается во многих глазных тканях, что продлевает T_1/2 из глаза. При инстилляции в конъюнктивальный мешок пилокарпин не проникает в системный кровоток.

Тимолол в незначительном количестве попадает в системный кровоток путем абсорбции через конъюнктиву, слизистые носа и слезного тракта.

Метаболизм

Пилокарпин не метаболизируется в водянистой влаге, а выделяется вместе с ней.

Тимолол интенсивно метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 пилокарпина из глаза равен 1.5-2.5 ч. Однако эффект снижающегося внутриглазного давления продолжается несколько часов.

Тимолол выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. T_1/2 тимолола составляет 4 ч.

Уменьшая образование внутриглазной жидкости, тимолол снижает скорость выведения пилокарпина из глаза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У новорожденных и маленьких детей концентрация тимолола существенно превышает его C_max в плазме взрослых.

Противопоказан при беременности, во время родов и в период лактации (грудного вскармливания).

Кеторолак противопоказан для применения в качестве средства для премедикации, поддерживающей анестезии и для обезболивания в акушерской практике, поскольку под его влиянием возможно увеличение длительности первого периода родов. Кроме того, кеторолак может угнетать сократимость матки и кровообращение плода.

При беременности препарат применяют, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Перед назначением препарата необходимо выяснить вопрос о предшествующей аллергии на кеторолак или НПВП. Из-за риска развития аллергических реакций введение первой дозы проводят под тщательным наблюдением врача.

Гиповолемия повышает риск развития нефротоксических побочных реакций. При необходимости можно назначать в комбинации с наркотическими анальгетиками. Не рекомендуется применять в качестве лекарственного средства для премедикации, поддержания анестезии.

При совместном приеме с др. НПВП могут наблюдаться задержка жидкости, декомпенсация сердечной деятельности, повышение артериального давления. Влияние на агрегацию тромбоцитов прекращается через 24-48 ч. Не использовать одновременно с парацетамолом более 5 сут.

Больным с нарушением свертывания крови назначают только при постоянном контроле числа тромбоцитов, особенно важно для послеоперационных больных, требующих тщательного контроля гемостаза.

Для снижения риска развития НПВП-гастропатии назначаются антацидные лекарственные средства, мизопростол, омепразол.

Риск развития лекарственных осложнений возрастает при удлинении лечения (у больных с хроническими болями) и повышении дозы препарата более 40 мг/сут. Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом лечения Пилотимолом отменяют другие противоглаукомные лекарственные средства.

Измерение внутриглазного давления проводят в разное время суток.

При длительном назначении возможно развитие резистентности к препарату.

Глазные капли Пилотимол содержат в качестве консерванта бензалкония хлорид, поэтому их не рекомендуется применять при ношении контактных линз. Перед применением препарата следует удалить контактные линзы и снова установить их не ранее, чем через 15 минут.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем в темное время суток или при проведении работ при плохом освещении.

Одновременное применение кеторолака с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВП, препаратами кальция, ГКС, этанолом, кортикотропином может привести к образованию язв ЖКТ и развитию желудочно-кишечных кровотечений.

Совместное назначение с парацетамолом повышает нефротоксичность, с метотрексатом - гепато- и нефротоксичность.

Совместное назначение кеторолака и метотрексата возможно только при использовании низких доз последнего (контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови).

На фоне применения кеторолака возможно уменьшение клиренса метотрексата и лития и усиление токсичности этих веществ.

Одновременное назначение с непрямыми антикоагулянтами, гепарином, тромболитиками, антиагрегантами, цефоперазоном, цефотетаном и пентоксифиллином повышает риск кровотечения.

Снижает эффект гипотензивных и диуретических препаратов (понижается синтез простагландинов в почках).

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками дозы последних могут быть существенно снижены, т.к. усиливается их действие.

При одновременном применении усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов (необходим перерасчет дозы).

Совместное назначение с вальпроевой кислотой вызывает нарушение агрегации тромбоцитов.

Повышает концентрацию в плазме крови верапамила и нифедипина.

При назначении с другими нефротоксичными лекарственными средствами (в т.ч. с препаратами золота) повышается риск развития нефротоксичности.

Пробенецид и лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают клиренс кеторолака и повышают его концентрацию в плазме крови.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Раствор для инъекций не следует смешивать в одном шприце с морфина сульфатом, прометазином и гидроксизином из-за выпадения осадка.

Фармацевтически несовместим с раствором трамадола, препаратами лития.

Раствор для инъекций совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы (глюкозы), раствором Рингера и Рингера-лактата, раствором "Плазмалит", а также с инфузионными растворами, содержащими аминофиллин, лидокаина гидрохлорид, допамина гидрохлорид, инсулин человека короткого действия и гепарина натриевую соль.

При одновременном применении с блокаторами кальциевых каналов или сердечными гликозидами возможно нарушение AV-проводимости, развитие острой левожелудочковой недостаточности или артериальной гипотензии.

Комбинированное применение Пилотимола с препаратами, нарушающими депонирование катехоламинов (резерпин), способствует развитию артериальной гипотензии (в т.ч. ортостатической), брадикардии и головокружения.

Одновременное применение с бета-адреноблокаторами системного действия приводит к усилению их фармакологического эффекта. Капли Пилотимол МИНИ не должны применяться одновременно с другими глазными каплями, содержащими бета-адреноблокатор.

Симптомы: боли в животе, тошнота, рвота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, нарушение функции почек, метаболический ацидоз.

Лечение: в случае приема препарата внутрь - промывание желудка, введение адсорбентов (активированный уголь); при приеме внутрь и парентеральном введении - проведение симптоматической терапии (поддержание жизненно важных функций организма). Не выводится в достаточной степени с помощью диализа.

Симптомы: наиболее частые симптомы, вызванные передозировкой бета-адреноблокаторов - брадикардия, снижение АД, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

Лечение: главным образом симптоматическое. Атропин может быть использован в качестве антидота пилокарпина. Изопреналин можно вводить в/в для устранения выраженной брадикардии или бронхоспазма; добутамин - для лечения артериальной гипотензии.