Кетотифен и Коэйт-ДВИ

• атопическая бронхиальная астма;
• поллиноз (сенная лихорадка);
• аллергический ринит;
• аллергический конъюнктивит;
• атопический дерматит;
• крапивница.

• лечение и профилактика кровотечений при наследственных (гемофилии A) и приобретенных дефицитах фактора свертывания крови VIII.

Внутрь.

Взрослые: по 5 мл (1 мг) 2 раза в день, утром и вечером, во время еды. Для пациентов, у которых наблюдается значительный седативный эффект, рекомендуется медленное повышение дозы в течение первой недели, начиная с 2.5 мл (0.5 мг) вечером перед сном, до постепенного достижения терапевтической дозы.

Дети старше 3 лет: по 5 мл (1 мг) 2 раза в день, утром и вечером, во время еды.

Дети от 6 месяцев до 3 лет: по 2.5 мл (0.5 мг) 2 раза в день, утром и вечером.

Продолжительность лечения

Лечение является продолжительным, терапевтический эффект достигается после нескольких недель терапии. Лечение необходимо проводить в течение не менее 2-3 месяцев, особенно у пациентов, у которых не наблюдался эффект в первые недели.

Прекращать лечение кетотифеном следует постепенно, в течение 2-4 недель.

Препарат следует вводить в/в медленно струйно или капельно. Терапия должна начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии. Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации, интенсивности кровотечения и тяжести клинического состояния больного.

Количество вводимого фактора VIII выражается в Международных Единицах (ME), которые соответствуют общепринятому стандарту ВОЗ. Активность фактора VIII в плазме выражается в процентах (соответствует нормальной плазме человека), или в МЕ (соответствует Международному Стандарту для фактора VIII в плазме). 1МЕ активности фактора VIII равна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Расчет дозы основывается на эмпирически установленном факте, что при введении 1 ME фактора VIII на кг массы тела активность фактора VIII в плазме повышается на 1.5-2% от нормальной активности.

Необходимая доза препарата Коэйт-ДВИ рассчитывается по следующей формуле:

Доза (ME) = масса тела (кг) х желаемое повышение фактора VIII (%) / 2%/МЕ/кг.

Пример, ребенок массой тела 15 кг:

Необходимая доза (МЕ) = 15 кг х 100% / 2%/МЕ/кг = 750 ME

В каждом конкретном случае количество вводимого препарата и частота введения должны соотноситься с клинической эффективностью.

Легкие (несильные поверхностные или ранние) кровотечения могут прекращаться при введении препарата в дозе 10 МЕ/кг массы тела, что приводит к повышению уровня фактора VIII примерно на 20% in vivo. До появления признаков дальнейшего кровотечения повторного введения не требуется.

При умеренных кровотечениях (например, одиночные гемартрозы, определенные травмы) уровень фактора VIII следует поднимать на 30-50% путем введения препарата в дозе 15-25 МЕ/кг массы тела. При необходимости продолжения терапии повторное введение может осуществляться в дозе 10-15 МЕ/кг массы тела; препарат следует вводить каждые 8-12 ч до полной остановки кровотечения.

Для достижения гемостаза у пациентов с тяжелыми (угрожающими жизни) кровотечениями или кровотечениями в жизненно важные органы (например, ЦНС, заглоточное или забрюшинное пространство, влагалище подвздошно-поясничной мышцы) уровень фактора VIII необходимо увеличить на 80-100% от нормального. Этого можно достичь при введении Коэйт-ДВИ из расчета 40-50 МЕ/кг массы тела. Поддерживающая доза составляет 20-25 МЕ/кг массы тела и вводится каждые 8-12 ч до полной остановки кровотечения.

Для осуществления крупных хирургических вмешательств уровень фактора VIII следует поднять примерно до 100% путем введения предоперационно препарата Коэйт-ДВИ в дозе 50 МЕ/кг массы тела. Уровень фактора VIII следует контролировать до и во время всего операционного периода для подтверждения адекватности заместительной терапии. Для поддержания гемостатического уровня могут понадобиться повторные введения каждые 6-12 ч в течение 10-14 дней после операции. Интенсивность необходимой заместительной терапии фактора VIII зависит от типа хирургического вмешательства и последующего послеоперационного режима. Гемостаз для мелких хирургических вмешательств может быть обеспечен менее интенсивным лечебным режимом.

Для длительной профилактики при тяжелых формах гемофилии А рекомендуется введение препарата в дозе 20-40 ME/на кг массы тела каждые 2-3 дня. В некоторых случаях, особенно у пациентов младшего возраста, для профилактики геморрагии может потребоваться уменьшение интервалов между введениями или увеличение доз препарата.

Раствор препарата готовится непосредственно перед введением. Приготовленный раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 3 ч при температуре 20°-25°С, однако его следует использовать сразу после приготовления. Нельзя использовать мутный раствор или раствор с включениями. Неиспользованный раствор подлежит соответствующей утилизации.

Правила приготовления и введения раствора

Флаконы с растворителем и концентратом следует нагреть до комнатной температуры (не выше 37°С). После удаления защитных крышек с флаконов следует продезинфицировать резиновые пробки обоих флаконов. Далее следует удалить защитное покрытие в виде изолирующей пленки с пластикового картриджа иглы для переноса и проткнуть пробку флакона с растворителем. Удалить оставшуюся часть пластикового картриджа, перевернуть флакон с растворителем и проткнуть с помощью иглы, расположенной под углом, резиновую пробку флакона с концентратом. Растворитель поступит во флакон под действием вакуума. Флакон с растворителем следует держать под углом к флакону с концентратом. После удаления флакона с растворителем и иглы следует энергично вращать флакон до полного растворения, не вызывая излишнего образования пены. После полного растворения порошка следует набрать раствор в шприц через прилагающуюся иглу с фильтром. Далее следует заменить иглу с фильтром на иглу для инъекций и ввести раствор в/в. Если пациенту требуется ввести более одного флакона, то содержимое двух флаконов может быть набрано в один шприц через разные неиспользованные иглы с фильтром перед присоединением инъекционной иглы.

Продолжительность введения определяется в соответствии с индивидуальной реакцией пациента и обычно составляет 5-10 мин.

Повышенная чувствительность к кетотифену; I триместр беременности, период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: II и III триместры беременности, эпилепсия, эпизоды судорог в анамнезе, печеночная недостаточность.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Инфекции: нечасто - цистит.

Со стороны иммунной системы: очень редко - тяжелые кожные реакции, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны обмена веществ: редко - увеличение массы тела.

Со стороны психики: возможно (особенно в начале лечения) - возбуждение, раздражительность, бессонница, беспокойство (особенно у детей), нервозность, повышенная утомляемость, сонливость.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль; редко - седативный эффект (расслабление, замедление реакции); очень редко - судороги.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сухость во рту, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, гепатит.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек, гиперемия кожи, крапивница, зуд, озноб, головная боль, артериальная гипотензия, сонливость, тошнота, рвота, беспокойство, тахикардия, чувство сдавления в груди, стридорозное дыхание вплоть до развития анафилактического шока; редко - повышение температуры тела.

При введении препарата в высоких дозах : у пациентов с группами крови А(II), В(III) или AB(IV) может отмечаться гемолиз.

Местные реакции: в отдельных случаях - чувство жжения в месте инъекции.

Кетотифен принадлежит к группе циклогептатиофенонов и обладает выраженным антигистаминным эффектом. Не относится к бронходилатирующим противоастматическим средствам. Механизм действия связан с торможением высвобождения гистамина и других медиаторов из тучных клеток, блокированием гистаминовых Н₁-рецепторов и ингибированием фермента фосфодиэстеразы, в результате чего повышается уровень цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) в тучных клетках.

Подавляет эффекты PAF (тромбоцито-активирующего фактора). При самостоятельном применении не купирует астматические приступы, а предотвращает их появление и ведет к уменьшению их продолжительности и интенсивности, причем в некоторых случаях они полностью исчезают. Благоприятно влияет на выделение мокроты.

Коэйт-ДВИ - концентрат фактора свертывания крови VIII, приготовленный из человеческой плазмы, дважды вирусинактивированной (обработка горячим паром и сольвент-детергентная обработка).

Механизм действия препарата обусловлен включением активированного фактора VIII в многоступенчатый процесс свертывания крови - в конечном итоге препарат способствует переходу протромбина в тромбин и образованию фибринового сгустка.

Применение препарата обеспечивает увеличение содержания фактора VIII в плазме крови и временно устраняет дефект коагуляции у пациентов с гемофилией А.

Коэйт-ДВИ содержит также фактор Виллебранда естественного происхождения.

Почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет около 50% из-за эффекта "первого прохождения" через печень. C_max в плазме достигается между 2-4 ч. Связывание с белками плазмы составляет около 75%. Проходит через гематоэнцефалический барьер, проникает в грудное молоко. Объем распределения - 2.7 л/кг.

Около 60% принятой дозы метаболизируется в печени тремя путями: деметилирование, N-окисление, N-глюкуроконъюгация о следующих метаболитов: кетотифен-N-глюкуронид (фармакологически неактивен), норкетотифен (с фармакологической активностью, подобной активности кетотифена), N-оксид кетотифена и 10-гидрокси-кетотифен (с неизвестной фармакологической активностью).

Выводится почками - около 70% в виде неактивных метаболитов, 0.8% - в неизмененном виде. Выведение - двухфазное: T_1/2 первой фазы составляет 3-5 ч, второй - около 21 ч.

После введения препарата Коэйт-ДВИ повышение активности фактора VIII в плазме составляет от 80 до 120% от ожидаемого. В фармакокинетических исследованиях восстановление фактора VIII in vivo через 10 мин после введения препарата Коэйт-ДВИ в среднем составило 1.9% на кг массы тела.

Активность фактора VIII в плазме крови снижается по двухфазной экспоненциальной кривой. В начальной фазе происходит его распределение между внутрисосудистым руслом и внесосудистыми тканевыми жидкостями с T_1/2 из плазмы 3-6 ч; примерно от 2/3 до 3/4 в/в введенного фактора VIII остается в сосудистом русле.

Последующая, медленная фаза, возможно, отражает распад фактора VIII. В этой фазе T_1/2 составляет от 8 до 20 ч, в среднем 16.12 ч. Это отражает истинный биологический T_1/2 фактора VIII.

Противопоказано применение в I триместре беременности. Применение во II-III триместрах беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кетотифен проникает в грудное молоко, поэтому при необходимости его применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Контролируемые исследования, подтверждающие безопасность применения концентратов фактора свертывания крови VIII человека при беременности и лактации, не проводились.

Поэтому применение препарата Коэйт-ДВИ при беременности и в период лактации возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для плода, матери или грудного ребенка.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов кетотифена по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм кетотифена.

Не назначается для купирования приступа бронхиальной астмы. В начале лечения кетотифеном нельзя резко прекращать терапию другими противоастматическими препаратами, особенно системными глюкокортикостероидами. У пациентов со стероидной зависимостью может наблюдаться развитие надпочечниковой недостаточности.

После присоединения к терапии кетотифена, отмену предшествующего лечения проводят в течение минимум 2 недели, постепенно снижая дозы.

Кетотифен понижает порог судорожной активности, поэтому его необходимо назначать с особой осторожностью пациентам с эпизодами судорог в анамнезе.

Лицам, чувствительным к седативному действию, в первые две недели препарат назначают малыми дозами.

У пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические лекарственные средства, следует контролировать число тромбоцитов периферической крови.

Кетотифен Софарма сироп содержит в качестве вспомогательных веществ метил- и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызвать крапивницу.

Для лечения больных с врожденной непереносимостью фруктозы следует учитывать, что препарат содержит сорбитол (доза 10 мл - до 3.5 г сорбитола) (возможны, раздражение желудка и диарея).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В случае развития аллергических реакций следует немедленно прекратить введение препарата и проводить лечение в зависимости от характера аллергической реакции и ее тяжести. При легких реакциях назначаются антигистаминные препараты, в тяжелых случаях проводится противошоковая терапия.

При использовании человеческой плазмы или препаратов, приготовленных из нее, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов, в т.ч. пока еще не известных. Однако при использовании препарата Коэйт-ДВИ риск передачи инфекционных агентов максимально снижен, благодаря следующим мерам:

• тщательное медицинское обследование и отбор доноров, а ткже и скрининговое тестирование отдельных доз и пулов плазмы на HbsAg и антитела к ВИЧ и гепатиту С;
• исследование пулов плазмы на геномные последовательности вируса гепатита С;
• включение в процесс производства обработки три-N-бутил фосфатом/полисорбатом 80 с последующей тепловой обработкой при 80°С в течение 72 ч с целью удаления/инактивации вирусов, эффективность которых доказана на вирусах-моделях. Подтверждена эффективность данных методов в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2, вирусов гепатита С, А и В;
• конечный продукт очищается при помощи гелевой хроматографии, что обеспечивает двойной эффект: уменьшение количества три-N-бутил фосфата и полисорбата 80 и увеличение чистоты фактора VIII.

Используемые в процессе производства методы удаления/инактивации вирусов могут быть частично эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19. При применении препарата Коэйт-ДВИ следует учитывать, что инфицирование парвовирусом В19 во время беременности может привести к развитию инфекционного заболевания у плода. Также существует повышенный риск инфицирования парвовирусом В19 у пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

При лечении плазменными концентратами фактора VIII, в т.ч. препаратом Коэйт-ДВИ, рекомендуется проведение вакцинации больных против гепатитов А и В.

При лечении больных гемофилией А возможно развитие такого осложнения, как появление нейтрализующих антител к фактору VIII. Эти антитела относятся к классу иммуноглобулинов G, направлены против прокоагулянтной активности фактора VIII и измеряются в Бетезда Единицах (БЕ) на 1 мл плазмы (модифицированный Бетезда метод). Риск появления нейтрализующих антител коррелирует с применением препаратов человеческого фактора VIII, наибольший риск их появления существует в первые 20 дней введения препарата Коэйт-ДВИ. Редко нейтрализующие антитела могут образовываться после первых 100 дней лечения. Для своевременного выявления нейтрализующих антител следует проводить тщательное клиническое наблюдение и лабораторное обследование пациентов, находящихся на лечении препаратом Коэйт-ДВИ.

Если при помощи рассчитанной дозы не удается достичь ожидаемой концентрации фактора VIII, или, если не удается контролировать кровотечение после введения рассчитанной дозы, следует заподозрить наличие у пациента нейтрализующих антител к фактору VIII, наличие и уровень которых должно быть подтверждено лабораторно соответствующими тестами. В случае наличия нейтрализующих антител, необходимая доза фактора VIII существенно варьирует и доза может определяться лишь клиническим ответом. Некоторые пациенты с низким титром нейтрализующих антител (до 10 БЕ) могут продолжить лечение препаратом Коэйт-ДВИ. У пациентов с более высоким титром может быть необходимо использование других лекарственных средств. Лечение иммунологической толерантности с использованием повторных доз концентрата фактора VIII, вводимых по заранее расписанной схеме, может привести к исчезновению нейтрализующих антител. Наиболее успешным были режимы применения высоких доз фактора VIII, вводимых как минимум, 1 раз/сут. Однако считающегося наиболее эффективным режима введения какой-либо определенной дозы выработано не было.

Препарат Коэйт-ДВИ содержит изоагглютинины групп крови в количестве, не являющемся клинически значимом при введении небольших объемов препарата. В случае необходимости введения больших или часто повторяемых доз у пациентов с группами крови А, В или АВ необходимо контролировать уровень гематокрита, а также прямую пробу Кумбса, для своевременного выявления признаков прогрессирующей анемии.

При применении препарата Коэйт-ДВИ следует учитывать, что содержание натрия в максимальной суточной дозе препарата составляет 200 мг, что важно для пациентов, находящихся на гипо- и бессолевой диете.

Препарат Коэйт-ДВИ нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, т.к. это может ухудшить эффективность и безопасность препарата. Желательно промывать общий венозный доступ физиологическим раствором перед и после введения Коэйт-ДВИ.

Использование в педиатрии

Следует с осторожностью применять препарат Коэйт-ДВИ у детей в возрасте до 6 лет, редко получавших лечение препаратами фактора VIII.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Коэйт-ДВИ не оказывает влияния на способность выполнения работы, требующей повышенного внимания и быстроты двигительных реакций.

При одновременном применении кетотифена и пероральных противодиабетических средств существует риск развития обратимой тромбоцитопении.

Кетотифен может усиливать эффекты других лекарственных препаратов, подавляющих центральную нервную систему (седативные, снотворные).

Одновременное применение кетотифена с другими антигистаминными препаратами может привести к взаимному усилению их эффектов.

Во время лечения кетотифеном следует избегать употребления алкоголя, так как он усиливает угнетающее действие кетотифена на ЦНС.

Симптомы: сонливость, спутанность сознания, головокружение, дезориентация, бради- или тахикардия, гипотензия, тошнота, рвота, одышка, цианоз, повышенная возбудимость, кома, у детей возможно появление судорог.

Лечение: промывание желудка (если прошло немного времени с момента приема), симптоматическое лечение, при развитии судорожного синдрома - барбитураты или бензодиазепины. Диализ неэффективен.

Симптомы передозировки препарата Коэйт-ДВИ не известны.