Кефсепим и Теризидон Плюс

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp.;
• фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия);
• осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis;
• неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes;
• осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.

Профилактика инфекций при проведении полостных хирургических операций.

• туберкулез (различные формы и локализации) в комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

В/в инфузионно (в течение не менее 30 мин) или в/м (только при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванных Е. coli).

Дозы и путь введения препарата варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов возбудителей, тяжести инфекции, а также от состояния функции почек у пациента.

Пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa. Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp.: в/в 1-2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия): в/в 2 г каждые 8 ч в течение 7 дней или до разрешения нейтропении.

Осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванных Е. соli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis: в/в или в/м (только для инфекций, вызванных Е. coli) по 0.5-1 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Тяжелые осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Е. coli или Klebsiella pneumoniae: в/в 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Среднетяжелые и тяжелые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes: в/в 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.: в/в 2 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Для профилактики инфекций при проведении полостных хирургических операций: за 60 мин до начала хирургической операции вводится 2 г в/в в течение 30 мин. По окончании вливания дополнительно 500 мг метронидазола в/в. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть. Во время длительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы, рекомендуется повторное введение 2 г препарата в/в в течение 30 мин с последующим введением 500 мг метронидазола.

Детям (старше 2 месяцев) и массой тела до 40 кг рекомендуемый режим дозирования по всем показаниям (исключая фербильную нейтропению) - 50 мг/кг каждые 12 ч в/в. При фебрильной нейтропении - 50 мг/кг каждые 8 ч. Максимальная доза не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Продолжительность лечения 7-10 дней. При хронической почечной недостаточности дозу назначают в зависимости от тяжести инфекции и клиренса креатин и на (КК): более 60 мл/мин – 0.5-1-2 г каждые 12 ч или 2 г каждые 8 ч, КК 30-60 мл/мин – 0.5, 1 г или 2 г каждые 24 ч или 2 г каждые 12 ч, при КК 11-29 мл/мин – 0.5-1-2 каждые 24 ч, менее 11 мл/мин – 0.25-0.5-1 г каждые 24 ч.

Постоянный амбулаторный перитонеальный диализ - 0.5-1-2 г каждые 48 ч. Пациентам, находящимся на гемодиализе в 1-й день вводят 1 г, затем по 0.5 г каждые 24 ч для всех инфекций и по 1 г каждые 24 ч для лечения фебрильной нейтропении. В день проведения гемодиализа, препарат вводят после окончания сеанса гемодиализа; желательно вводить цефепим каждый день в одно и то же время.

Данные по применению препарата у детей с сопутствующей хронической почечной недостаточностью недоступны, однако, учитывая сходство фармакокинетики у детей и у взрослых, режим дозирования (уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями) у детей с хронической почечной недостаточностью сходен с режимом дозирования у взрослых.

Для в/в введения препарат растворяют в 10 мл (1.0 г) стерильной воды для инъекций, 5% растворе декстрозы или 0.9% растворе натрия хлорида, вводят в течение 3-5 мин; для в/в инфузии приготовленный раствор совмещают с другими растворами для в/в инфузий (0.9% раствор натрия хлорида, 5% или 10% раствор декстрозы, раствор Рингера с лактатом и 5% раствором декстрозы; максимальная концентрация 40 мг/мл) и вводят в течение не менее 30 мин;

Для в/м введения препарат растворяют в стерильной воде для инъекций, 0.9% растворе натрия хлорида, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, в 0.5% и 1% растворе лидокаина гидрохлорида (0.5 г в 1.3 мл, 1.0 г в 2.4 мл).

Внутрь, ежедневно, независимо от приема пищи.

Для взрослых и детей (старше 14 лет): с массой тела менее 50 кг назначают по 1 капсуле (с дозировкой 250 мг +10 мг) 3 раза в день.

При необходимости кратность приема снижают, увеличивая дозу - по 1 капсуле (300 мг + 10 мг) 2 раза в день.

Для взрослых с массой тела 60 - 80 кг суточная доза составляет 900 мг, в пересчете теризидон, в 2-3 приема. Для взрослых с массой тела более 80 кг - суточная доза - 1200 мг, в пересчете на теризидон, в два приема. По назначению врача разовая доза препарата для пациентов с массой тела более 50 кг может быть снижена до 250 мг, в пересчете на теризидон, с кратностью приема 4 раза в день.

При клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин рекомендуется уменьшить кратность приема препарата и снизить разовую дозу до 250 мг в пересчете на теризидон.

Длительность курса лечения составляет от 3 до 4 месяцев.

• повышенная чувствительность к цефепиму, а также к цефалоспориновым антибиотикам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, L-аргинину.
• детский возраст до 2 месяцев (для внутривенного способа введения) (безопасность и эффективность у детей младше 2 месяцев не установлены);
• детский возраст до 12 лет (для в/м способа введения).

С осторожностью: заболевания ЖКТ (в т.ч. в анамнезе): псевдомембранозный колит, язвенный колит, региональный энтерит или антибиотико-ассоциированный колит; хроническая почечная недостаточность.

• органические заболевания центральной нервной системы, в том числе атеросклероз сосудов головного мозга;
• эпилепсия;
• психические нарушения;
• алкоголизм;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 14 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• гиперчувствительность, в том числе к циклосерину.

С осторожностью:

• пожилой возраст;
• хроническая сердечная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
• ишемическая болезнь сердца.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематозные высыпания), зуд, лихорадка, апафилактоидные реакции, анафилактический шок, эозинофилия, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, чувство беспокойства, спутанность сознания, судороги, энцефалопатия (при отсутствии коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек).

Со стороны мочеполовой системы: генитальный зуд, вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, токсическая нефропатия.

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, запор или понос, боль в животе, диспепсия, псевдомембранозный колит.

Со стороны органов кроветворения: анемия (в т.ч. гемолитическая, апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения, кровоточивость, кровотечения.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, боль в груди.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, периферические отеки.

Лабораторные показатели: снижение гематокрита, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гиперкальциемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, ложноположительная проба Кумбса (без гемолиза).

Местные реакции: при внутривенном введении - флебиты, при в/м - гиперемия и болезненность в месте введения.

Прочие: боль в горле, изменение вкуса, повышенное потоотделение, боли в спине, астения, развитие суперинфекции, кандидоз (в т.ч. орофарингеальный кандидоз).

Теризидон.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, тремор, бессонница и чувство опьянения. В единичных случаях - судороги, депрессия, психоз.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, метеоризм, диарея.

Прочие: Аллергические реакции.

Пиридоксин.

Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение конечностей, появление чувства сдавления в конечностях - симптом "чулок" и "перчаток", кожная сыпь, зуд кожи.

Цефалоспориновый антибиотик IV поколения. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Цефепим высоко устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, обладает малым сродством в отношении бета-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен in vivo и in vitro в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae. Streptococcus pyogenes (группа A), Streptococcus группы viridans; грамотрицательных аэробов: Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.

In vitro активен (но клиническая значимость неизвестна) в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus epidermidis (только метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcuss aprophyticus, Streptococcus agalactiae (группа В); грамотрицательных аэробов: Acinetobacter lwoffii, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter agglomerans, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis(включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens. Большинство штаммов Enterococcus spp., в т.ч. Enterococcus faecalis, метициллинрезистентные стафилококки, Stenotrophomonas maltophilia (ранее известная как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia), Clostridium difficile не чувствительны к цефепиму.

Теризидон является бактериостатическим антибиотиком с широким спектром действия. Теризидон активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium, а также Staphylococcus aureus и Staphylococcus epiderrnidis. К этому препарату чувствительны также Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa. Случаи развития вторичной резистентности отмечаются редко. Между теризидоном и другими противотуберкулезными препаратами не наблюдается перекрестная устойчивость. Пиридоксин. Поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемизацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот. Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина) и снижает токсичность гидразидов изоникотиновой кислоты.

Биодоступность - 100%. ТC_max после в/в и в/м введения в дозе 0.5 г - к концу инфузии и 1-2 ч соответственно. C_max после однократной трехминутной в/н инфузии в дозах 500 мг, 1 г и 2 г составляет 39; 82 и 164 мкг/мл соответственно; при в/м введении тех же доз C_max равна 14, 30 и 57 мкг/мл и достигается через 1.5 ч. Время достижения средней терапевтической концентрации в плазме - 12 ч; средняя терапевтическая концентрация при в/м введении - 0.2 мкг/мл, при в/в - 0.7 мкг/мл. V_d - 0.25 л/кг, у детей от 2 месяцев до 16 лет - 0.33 л/кг. Связывается с белками до 20%, независимо от концентрации в крови. T_1/2 -2 ч, общий клиренс - 120 мл/мин. При тяжелой почечной патологии T_1/2 увеличивается до 13-19 ч. После однократного введения терапевтические концентрации определяются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, бронхиальном секрете, тканях желчного пузыря, аппендикса, предстательной железы. Метаболизируется в печени и почках на 15%. Выводится в основном почками путем клубочковой фильтрации, в моче обнаруживается 85% дозы в неизмененном виде. Нарушение функции почек замедляет элиминацию. Частично экскретируется с грудным молоком. Средний почечный клиренс у молодых пациентов составляет 110 мл/мин и увеличивается у пожилых. T_1/2 при гемодиализе - 13 ч, при непрерывном перитонеальном диализе - 19 ч.

Теризидон. После перорального применения препарат почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (70-90%). Максимальная концентрация в плазме достигается через 2-3 ч. Прием пищи не влияет на скорость всасывания. Эффективная минимальная концентрация для Mycobacterium tuberculosis -10-40 мг/л, для Staphylococcus spp. - 8-32 мг/л, для грамотрицательных бактерий, имеющих клиническое значение, - 20-250 мг/л. T_1/2 - 21 час. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма, легких, желчи, асцитической жидкости, плевральном выпоте и синовиальной жидкости, лимфе и в мокроте. Очень хорошо проникает в цереброспинальную жидкость (80-100% от концентрации в сыворотке), более высокая концентрация в ликворе создается при воспалительных изменениях мозговых оболочек.

В организме теризидон метаболизируется незначительно. От 60 до 70% препарата выводится почками в неизмененном виде; небольшое количество выводится через кишечник и небольшая часть в виде метаболитов.

Пиридоксин всасывается быстро на всем протяжении тонкой кишки, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксальфосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксальфосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. T_1/2 - 15-20 дней. Выводится почками.

Применение препарата во время беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан в детском возрасте до 2 месяцев (для внутривенного способа введения) (безопасность и эффективность у детей младше 2 месяцев не установлены); в детском возрасте до 12 лет (для в/м способа введения).

Применять с осторожностью в пожилом возрасте.

При возникновении псевдомембранозного колита с длительной диареей прием цефепима прекращают и назначают ванкомицин (внутрь) или метронидазол.

Цефепим с осторожностью назначают пациентам с любыми формами аллергии, особенно при аллергических реакциях на лекарственные препараты в анамнезе. При появлении аллергических реакций препарат следует отменить. При серьезных реакциях гиперчувствительности немедленного типа может потребоваться применение адреналина (эпинефрина) и других форм поддерживающего лечения.

При тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию препарата в плазме (проводят коррекцию дозы в зависимости от КК). При длительном лечении необходим регулярный контроль периферической крови, показателей функционального состояния печени и почек.

При смешанной аэробно-анаэробной инфекции до идентификации возбудителей целесообразна комбинация с лекарственными средствами, активными в отношении анаэробов.

Больным, у которых из удаленного очага инфекции происходит менингеальная диссеминация, имеются подозрения на менингит или диагноз менингита подтвержден, следует назначить альтернативный антибиотик с подтвержденной для данной ситуации клинической эффективностью.

Возможно обнаружение ложноположительной пробы Кумбса, ложноположительного теста на глюкозу в моче.

При применении цефепима (как и других антибиотиков) возможно развитие суперинфекции, что требует отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения цефепимом следует воздерживаться от вождения автотранспорта и выполнения работ, требующих повышенной скорости психомоторных реакций.

Теризидон может вызвать развитие недостаточности цианокобаламина и/или фолиевой кислоты. В этих случаях необходимо провести соответствующее обследование и лечение больного. Рекомендуется ежемесячно контролировать анализ крови и мочи, показатели функции печени: активность АЛТ и АСТ, концентрацию билирубина. Применение препарата на фоне приема алкоголя сопряжено с повышенной частотой побочных эффектов, вплоть до развития судорог, поэтому во время приема препарата необходимо избегать употребления алкогольных напитков.

Необходимо следить за состоянием больного: работники здравоохранения, наблюдающие за больными в стационаре, так же как и члены семьи амбулаторных пациентов, принимающих теризидон, должны быть информированы о возможности развития побочных реакций со стороны центральной нервной системы и проинструктированы о необходимости немедленно информировать лечащего врача при появлении депрессии или изменений в поведении больного.

При тяжелых поражениях печени пиридоксин в больших дозах может вызвать ухудшение ее функции.

При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха пиридоксин может искажать результаты.

При лечении туберкулеза гидразидом изоникотиновой кислоты и ее производными на 1 г введенного гидразида изоникотиновой кислоты следует назначать 0.1 г пиридоксина (для предупреждения нарушений функций центральной нервной системы).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фармацевтически несовместим с другими противомикробными лекарственными средствами и гепарином.

Диуретики, аминогликозиды, полимиксин В снижают канальцевую секрецию цефепима и повышают его концентрацию в сыворотке крови, удлиняют T_1/2, усиливают нефротоксичность (повышается риск развития нефронекроза). Цефепим повышает ототоксичность аминогликозидов.

Нестероидные противовоспалительные препараты, замедляя выведение цефалоспоринов, повышают риск развития кровотечения. При одновременном назначении с бактерицидными антибиотиками (аминогликозиды) проявляется синергизм, с бактериостатическими (макролиды, хлорамфеникол, тетрациклины) - антагонизм. Несовместим с раствором метронидазола (перед введением раствора метронидазола для профилактики инфекций при проведении хирургических вмешательств следует промыть инфузионную систему от раствора цефепима). Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы цефепима (как и большинства других бета-лактамных антибиотиков) не должны вводиться одновременно с растворами ванкомицина, гентамицина, тобрамицина, нетилмицина. При назначении цефепима с перечисленными препаратами следует вводить каждый антибиотик отдельно.

Теризидон.

Этанол увеличивает риск развития судорог.

Этионамид повышает риск возникновения побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, особенно судорожного синдрома. Изониазид увеличивает частоту возникновения головокружения, сонливости.

Пиридоксин.

Усиливает действие диуретиков; ослабляет активность леводопы. Изониазид, пеницилламин, циклосерин и зстрогенсодержащие пероральные контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина. Сочетается с сердечными гликозидами (пиридоксин способствует повышению синтеза сократительных белков в миокарде), с глутаминовой кислотой и калия и магния аспарагинатом.

Симптомы: (чаще возникают у больных с хронической почечной недостаточностью): судороги, энцефалопатия, нервно-мышечное возбуждение.

Лечение: гемодиализ и поддерживающая терапия.

Симптомы: усиление нейротоксичности, в том числе судороги, нарушение функции желудочно-кишечного тракта.

Лечение: симптоматическое, активированный уголь, для профилактики и лечения нейротоксических эффектов вводят противосудорожные и седативные лекарственные средства. Гемодиализ эффективен.