Кефсепим и Пас-Фатол Н

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp.;
• фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия);
• осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis;
• неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes;
• осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.

Профилактика инфекций при проведении полостных хирургических операций.

• туберкулез различной локализации (в составе комплексной терапии с другими противотуберкулезными препаратами), чаще всего при множественной лекарственной устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

В/в инфузионно (в течение не менее 30 мин) или в/м (только при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванных Е. coli).

Дозы и путь введения препарата варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов возбудителей, тяжести инфекции, а также от состояния функции почек у пациента.

Пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa. Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp.: в/в 1-2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия): в/в 2 г каждые 8 ч в течение 7 дней или до разрешения нейтропении.

Осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванных Е. соli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis: в/в или в/м (только для инфекций, вызванных Е. coli) по 0.5-1 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Тяжелые осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Е. coli или Klebsiella pneumoniae: в/в 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Среднетяжелые и тяжелые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes: в/в 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.: в/в 2 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Для профилактики инфекций при проведении полостных хирургических операций: за 60 мин до начала хирургической операции вводится 2 г в/в в течение 30 мин. По окончании вливания дополнительно 500 мг метронидазола в/в. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть. Во время длительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы, рекомендуется повторное введение 2 г препарата в/в в течение 30 мин с последующим введением 500 мг метронидазола.

Детям (старше 2 месяцев) и массой тела до 40 кг рекомендуемый режим дозирования по всем показаниям (исключая фербильную нейтропению) - 50 мг/кг каждые 12 ч в/в. При фебрильной нейтропении - 50 мг/кг каждые 8 ч. Максимальная доза не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Продолжительность лечения 7-10 дней. При хронической почечной недостаточности дозу назначают в зависимости от тяжести инфекции и клиренса креатин и на (КК): более 60 мл/мин – 0.5-1-2 г каждые 12 ч или 2 г каждые 8 ч, КК 30-60 мл/мин – 0.5, 1 г или 2 г каждые 24 ч или 2 г каждые 12 ч, при КК 11-29 мл/мин – 0.5-1-2 каждые 24 ч, менее 11 мл/мин – 0.25-0.5-1 г каждые 24 ч.

Постоянный амбулаторный перитонеальный диализ - 0.5-1-2 г каждые 48 ч. Пациентам, находящимся на гемодиализе в 1-й день вводят 1 г, затем по 0.5 г каждые 24 ч для всех инфекций и по 1 г каждые 24 ч для лечения фебрильной нейтропении. В день проведения гемодиализа, препарат вводят после окончания сеанса гемодиализа; желательно вводить цефепим каждый день в одно и то же время.

Данные по применению препарата у детей с сопутствующей хронической почечной недостаточностью недоступны, однако, учитывая сходство фармакокинетики у детей и у взрослых, режим дозирования (уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями) у детей с хронической почечной недостаточностью сходен с режимом дозирования у взрослых.

Для в/в введения препарат растворяют в 10 мл (1.0 г) стерильной воды для инъекций, 5% растворе декстрозы или 0.9% растворе натрия хлорида, вводят в течение 3-5 мин; для в/в инфузии приготовленный раствор совмещают с другими растворами для в/в инфузий (0.9% раствор натрия хлорида, 5% или 10% раствор декстрозы, раствор Рингера с лактатом и 5% раствором декстрозы; максимальная концентрация 40 мг/мл) и вводят в течение не менее 30 мин;

Для в/м введения препарат растворяют в стерильной воде для инъекций, 0.9% растворе натрия хлорида, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, в 0.5% и 1% растворе лидокаина гидрохлорида (0.5 г в 1.3 мл, 1.0 г в 2.4 мл).

Взрослым и детям старше 14 лет препарат назначают в дозе 10-15 г/сут.

Для недоношенных детей новорожденных, грудных детей и детей в возрасте до 6 лет суточная доза обычно составляет 200-300 мг/кг массы тела.

Препарат вводят в/в в виде инфузии в течение 2-4 ч. Для приготовления инфузионного раствора препарат растворяют в 500 мл воды для инъекций.

При необходимости более длительного введения рекомендуется поддерживать электролитный баланс: назначение соли калия внутрь или добавление в инфузионный раствор определенного количества соответствующего препарата калия для инфузий, исходя из результатов предварительной оценки содержания калия в плазме крови.

• повышенная чувствительность к цефепиму, а также к цефалоспориновым антибиотикам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, L-аргинину.
• детский возраст до 2 месяцев (для внутривенного способа введения) (безопасность и эффективность у детей младше 2 месяцев не установлены);
• детский возраст до 12 лет (для в/м способа введения).

С осторожностью: заболевания ЖКТ (в т.ч. в анамнезе): псевдомембранозный колит, язвенный колит, региональный энтерит или антибиотико-ассоциированный колит; хроническая почечная недостаточность.

• нарушение функции почек;
• нарушение функции печени;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• эпилепсия;
• энтероколит в фазе обострения;
• микседема в фазе обострения;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематозные высыпания), зуд, лихорадка, апафилактоидные реакции, анафилактический шок, эозинофилия, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, чувство беспокойства, спутанность сознания, судороги, энцефалопатия (при отсутствии коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек).

Со стороны мочеполовой системы: генитальный зуд, вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, токсическая нефропатия.

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, запор или понос, боль в животе, диспепсия, псевдомембранозный колит.

Со стороны органов кроветворения: анемия (в т.ч. гемолитическая, апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения, кровоточивость, кровотечения.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, боль в груди.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, периферические отеки.

Лабораторные показатели: снижение гематокрита, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гиперкальциемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, ложноположительная проба Кумбса (без гемолиза).

Местные реакции: при внутривенном введении - флебиты, при в/м - гиперемия и болезненность в месте введения.

Прочие: боль в горле, изменение вкуса, повышенное потоотделение, боли в спине, астения, развитие суперинфекции, кандидоз (в т.ч. орофарингеальный кандидоз).

Со стороны пищеварительной системы: часто - избыточное слюноотделение, тошнота, рвота, ухудшение или потеря аппетита, боли в животе, диарея, метеоризм, запор; редко - умеренное преходящее повышение активности трансаминаз, иногда сопровождающееся желтухой. Примерно у 25% пациентов, имеющих аллергическую реакцию на ПАСК, наблюдается поражение печени, причем в 10% случаев это может привести к возникновению печеночной недостаточности и летальному исходу.

Аллергические реакции: лихорадка, дерматиты типа крапивницы или пурпуры, энантемы, астматические явления, боли в суставах, эозинофилия, редко - агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, медикаментозный гепатит. Аллергические реакции могут появиться через несколько дней, хотя в основном они возникают в период между 2-7 неделей лечения (наиболее часто на 4-5 неделе). Изредка наблюдаются такие побочные эффекты, как сильные аллергические реакции (например, отек Квинке), опухание суставов, лихорадка, вызванная введением лекарств, реакции, сходные с красной волчанкой, сопровождающиеся поражением селезенки, печени, почек, пищеварительного тракта, костного мозга и нервной системы (например, боли корешкового характера, менингизм, многоформная экссудативная эритема в виде синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла).

Со стороны системы кроветворения: редко - увеличение протромбинового времени, сопровождающееся кровотечением, а в исключительных случаях - геморрагической сыпью.

Со стороны мочевыделительной системы: от редких до частых случаев - умеренная преходящая микрогематурия, альбуминурия и цилиндрурия; возможно повышение уровня содержания мочевины в крови, свидетельствующее о наличии уремической реакции, особенно у пациентов, имеющих нарушение функции почек и ацидоз.

Со стороны эндокринной системы: часто, особенно при длительном применении в высоких дозах, - ухудшение функции щитовидной железы, сопровождающееся возникновением зоба.

Со стороны обмена веществ: редко – выраженные нарушения электролитного баланса, главным образом, гипокалиемия при введении препарата в высоких дозах (особенно у пациентов пожилого возраста с отеками и артериальной гипертензией, а также у пациентов, страдающих менингитом), нормогликемическая или гипергликемическая глюкозурия; при введении в высоких дозах возможен ацидоз вследствие потери катионов (наиболее часто у детей).

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - временный (в т.ч. аллергический) инфильтрат в легких (синдром Леффлера).

Со стороны ЦНС: в отдельных случаях - симптомы паралича, клонико-тонических судорог, а также психоза.

Прочие: при длительном применении в максимальных дозах - суперинфекция.

Цефалоспориновый антибиотик IV поколения. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Цефепим высоко устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, обладает малым сродством в отношении бета-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен in vivo и in vitro в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae. Streptococcus pyogenes (группа A), Streptococcus группы viridans; грамотрицательных аэробов: Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.

In vitro активен (но клиническая значимость неизвестна) в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus epidermidis (только метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcuss aprophyticus, Streptococcus agalactiae (группа В); грамотрицательных аэробов: Acinetobacter lwoffii, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter agglomerans, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis(включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens. Большинство штаммов Enterococcus spp., в т.ч. Enterococcus faecalis, метициллинрезистентные стафилококки, Stenotrophomonas maltophilia (ранее известная как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia), Clostridium difficile не чувствительны к цефепиму.

Противотуберкулезный препарат. Аминосалициловая кислота (пара-аминосалициловая кислота, ПАСК) обладает бактериостатическим действием на Mycobacterium tuberculosis. Уменьшает вероятность развития бактериальной устойчивости к стрептомицину и изониазиду, механизм действия связан с угнетением синтеза фолиевой кислоты и с подавлением образования микобактина, компонента микобактериальной стенки, что приводит к уменьшению захвата железа Mycobacterium tuberculosis.

Аминосалициловая кислота действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не влияет на микобактерии в стадии покоя.

Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.

Аминосалициловая кислота активна только в отношении Mycobacterium tuberculosis. He действует на нетуберкулезные микобактерии.

Биодоступность - 100%. ТC_max после в/в и в/м введения в дозе 0.5 г - к концу инфузии и 1-2 ч соответственно. C_max после однократной трехминутной в/н инфузии в дозах 500 мг, 1 г и 2 г составляет 39; 82 и 164 мкг/мл соответственно; при в/м введении тех же доз C_max равна 14, 30 и 57 мкг/мл и достигается через 1.5 ч. Время достижения средней терапевтической концентрации в плазме - 12 ч; средняя терапевтическая концентрация при в/м введении - 0.2 мкг/мл, при в/в - 0.7 мкг/мл. V_d - 0.25 л/кг, у детей от 2 месяцев до 16 лет - 0.33 л/кг. Связывается с белками до 20%, независимо от концентрации в крови. T_1/2 -2 ч, общий клиренс - 120 мл/мин. При тяжелой почечной патологии T_1/2 увеличивается до 13-19 ч. После однократного введения терапевтические концентрации определяются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, бронхиальном секрете, тканях желчного пузыря, аппендикса, предстательной железы. Метаболизируется в печени и почках на 15%. Выводится в основном почками путем клубочковой фильтрации, в моче обнаруживается 85% дозы в неизмененном виде. Нарушение функции почек замедляет элиминацию. Частично экскретируется с грудным молоком. Средний почечный клиренс у молодых пациентов составляет 110 мл/мин и увеличивается у пожилых. T_1/2 при гемодиализе - 13 ч, при непрерывном перитонеальном диализе - 19 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 50-60%.

В спинномозговую жидкость препарат проникает только при воспалении мозговых оболочек.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и частично в желудке.

80% аминосалициловой кислоты экскретируется с мочой, причем более 50% выводится в ацетилированной форме. Процесс ацетилирования не обусловлен генетически (как в случае с изониазидом).

Аминосалициловая кислота выводится посредством клубочковой фильтрации.

Особенности клинической фармакологии аминосалициловой кислоты - это быстрое образование в кислой среде токсичного неактивного метаболита и короткий T_1/2 из плазмы крови, составляющий для несвязанного препарата 1 ч.

Применение препарата во время беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При необходимости применения препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) следует соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода и ребенка.

Противопоказан в детском возрасте до 2 месяцев (для внутривенного способа введения) (безопасность и эффективность у детей младше 2 месяцев не установлены); в детском возрасте до 12 лет (для в/м способа введения).

При возникновении псевдомембранозного колита с длительной диареей прием цефепима прекращают и назначают ванкомицин (внутрь) или метронидазол.

Цефепим с осторожностью назначают пациентам с любыми формами аллергии, особенно при аллергических реакциях на лекарственные препараты в анамнезе. При появлении аллергических реакций препарат следует отменить. При серьезных реакциях гиперчувствительности немедленного типа может потребоваться применение адреналина (эпинефрина) и других форм поддерживающего лечения.

При тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию препарата в плазме (проводят коррекцию дозы в зависимости от КК). При длительном лечении необходим регулярный контроль периферической крови, показателей функционального состояния печени и почек.

При смешанной аэробно-анаэробной инфекции до идентификации возбудителей целесообразна комбинация с лекарственными средствами, активными в отношении анаэробов.

Больным, у которых из удаленного очага инфекции происходит менингеальная диссеминация, имеются подозрения на менингит или диагноз менингита подтвержден, следует назначить альтернативный антибиотик с подтвержденной для данной ситуации клинической эффективностью.

Возможно обнаружение ложноположительной пробы Кумбса, ложноположительного теста на глюкозу в моче.

При применении цефепима (как и других антибиотиков) возможно развитие суперинфекции, что требует отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения цефепимом следует воздерживаться от вождения автотранспорта и выполнения работ, требующих повышенной скорости психомоторных реакций.

Во время лечения необходимо регулярно проводить анализ крови и мочи, осуществлять контроль функции печени.

Для предотвращения кристаллурии следует принимать меры, направленные на поддержание щелочного значения рН мочи, особенно имеющей кислую реакцию.

При нарушениях функций печени или почек, сахарном диабете, язвенных поражениях ЖКТ следует тщательно устанавливать дозу препарата и в период лечения регулярно контролировать состояние пациента.

На фоне терапии возможны ложноположительные результаты при неферментном определении глюкозы и уробилиногена в моче.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

До настоящего времени не имеется данных, свидетельствующих о нежелательном влиянии ПАСК на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

Фармацевтически несовместим с другими противомикробными лекарственными средствами и гепарином.

Диуретики, аминогликозиды, полимиксин В снижают канальцевую секрецию цефепима и повышают его концентрацию в сыворотке крови, удлиняют T_1/2, усиливают нефротоксичность (повышается риск развития нефронекроза). Цефепим повышает ототоксичность аминогликозидов.

Нестероидные противовоспалительные препараты, замедляя выведение цефалоспоринов, повышают риск развития кровотечения. При одновременном назначении с бактерицидными антибиотиками (аминогликозиды) проявляется синергизм, с бактериостатическими (макролиды, хлорамфеникол, тетрациклины) - антагонизм. Несовместим с раствором метронидазола (перед введением раствора метронидазола для профилактики инфекций при проведении хирургических вмешательств следует промыть инфузионную систему от раствора цефепима). Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы цефепима (как и большинства других бета-лактамных антибиотиков) не должны вводиться одновременно с растворами ванкомицина, гентамицина, тобрамицина, нетилмицина. При назначении цефепима с перечисленными препаратами следует вводить каждый антибиотик отдельно.

ПАСК нарушает всасывание рифампицина, эритромицина и линкомицина.

ПАСК нарушает усвоение витамина B₁₂, вследствие этого возможно развитие анемии.

Применение ПАСК одновременно с изониазидом или фенитоином приводит к увеличению продолжительности нахождения изониазида или фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении ПАСК с салицилатами, фенилбутазоном или другими противовоспалительными препаратами, обладающими повышенной способностью связывать белки, приводит к повышению концентрации и увеличению продолжительности нахождения ПАСК в плазме крови.

При применении ПАСК одновременно с дифенилгидрамином приводит к уменьшению концентрации ПАСК в плазме крови.

ПАСК ингибирует всасывание фолата и может усилить токсичность антагонистов фолата, таких как метотрексат.

Фармацевтическая несовместимость

ПАСК не следует вводить в одном растворе с рифампицином и протионамидом.

Симптомы: (чаще возникают у больных с хронической почечной недостаточностью): судороги, энцефалопатия, нервно-мышечное возбуждение.

Лечение: гемодиализ и поддерживающая терапия.

Симптомы: возможен анафилактический шок.

Лечение: немедленно прекратить введение препарата и начать проведение противошоковой терапии (введение антигистаминных препаратов, кортикостероидов, симпатомиметиков, искусственное дыхание).

В случае отравления введение препарата следует прекратить, при необходимости - проведение гемодиализа.