Кинерет и Урокиназа Медак

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела от 10 кг и выше: лечение криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), включая мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA); синдром Макла-Уэллса (MWS); семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS).

Лечение острых васкулярных окклюзий, вызванных тромбозом либо эмболизмом:

• тромбоз глубоких вен;
• тяжелая легочная эмболия;
• окклюзии периферических сосудов;
• блокирование фибриновыми сгустками шунтов при гемодиализе.

Для п/к введения.

Лечение проводит врач-специалист, имеющий опыт диагностики и лечения CAPS.

Для взрослых, подростков и детей в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела от 10 кг и выше начальная доза составляет 1-2 мг/кг/сут.

В течение 1-2 месяцев может потребоваться увеличение дозы с учетом терапевтического ответа и клинической ситуации.

Препарат применяется в/в капельно или струйно.

Необходимую дозу подбирают индивидуально. Таким образом, приводимые ниже схемы следует использовать как общее руководство для выбора дозы. В зависимости от клинической картины доза может быть увеличена. Как правило, увеличение тромбинового времени в 3-5 раз по отношению к норме считается оптимальным для достижения адекватного эффекта. Также следует контролировать стандартные параметры свертываемости крови с целью выбора на их основе дозировки.

Тромбоз глубоких вен

• Начальная доза 4400 МЕ/кг массы тела, для пациентов с повышенным риском - 150000 ME в течение 10-20 мин;
• Поддерживающая доза 100000 ME/ч, для пациентов с повышенным риском
• 40000-60000 ME в течение 2-3 дней. Если желаемого эффекта не удается достигнуть через 72 ч, доза может быть увеличена, в каждом случае индивидуально.

Тяжелая легочная эмболия

• Начальная доза 4400 МЕ/кг массы тела в течение 10-20 мин
• Поддерживающая доза 4400 МЕ/кг массы тела в час в течение 12 ч

Если желаемого эффекта не удается достигнуть через 24 ч, доза может быть увеличена, в каждом случае индивидуально.

Окклюзия периферических сосудов

4000 МЕ/мин (240000 МЕ/ч) вводится инфузионно в интраартериальный катетер в первые 2-4 ч, либо до восстановления антероградного тока крови (проходимости), затем 1000-2000 МЕ/мин. Инфузия должна быть прекращена после завершения лизиса тромба, если артериография показывает отсутствие дальнейшего прогресса, либо по истечении 48 ч после начала инфузии.

Блокирование фибриновыми сгустками гемодиализных шунтов

Для применения в целях лизиса закупорок тромбированных артериовенозных шунтов препарат растворяют в 2-3 мл физиологического раствора для получения раствора с концентрацией от 5000 до 25000 МЕ/мл. Раствор вводят в обе ветви артериовенозного шунта. В случае необходимости введение повторяют через 30-45 мин. Общее время применения препарата не должно превышать 2 ч.

Для предупреждения повторного образования сгустков после применения урокиназы должно быть начато лечение гепарином и пероральными антикоагулянтами в обычных дозах с контролем стандартных параметров коагулограммы.

Приготовление раствора препарата

Перед применением препарат следует растворить в воде для инъекций в соответствии с приводимой ниже схемой:

Флакон 10000 ME Используют 2 мл растворителя

Флакон 50000 ME Используют 2 мл растворителя

Флакон 100000 ME Используют 2 мл растворителя

Флакон 500000 ME Используют 10 мл растворителя

После этого его можно разбавить до необходимой концентрации 0,9% раствором натрия хлорида, либо 5% или 10% раствором глюкозы. Раствор должен быть использован сразу же после приготовления.

Повышенная чувствительность к анакинре или производным белка E.coli; нейтропения (АЧН <1.5 ×10⁹/л).

С осторожностью

Указания в анамнезе на рецидивирующие инфекции или предрасполагающие факторы, которые могут привести к развитию инфекции; повышение активности печеночных ферментов в анамнезе или печеночную недостаточность тяжелой степени тяжести; почечную недостаточность средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин); бронхиальную астму; злокачественные новообразования; при необходимости применения вакцинации; пациенты пожилого возраста; у пациентов, принимающих одновременно варфарин или фенитоин.

• повышенная чувствительность к любым компонентам препарата;
• признаки кровотечения;
• повышенный риск кровотечения, связанный с выраженной тромбоцитопенией; недавним кровотечением из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); новообразованиями (в т.ч. опухоли мозга, метастазы); интракраниальной аневризмой, церебральным тромбозом (в том числе в анамнезе), артериовенозной мальформацией, расслаивающей аневризмой; туберкулезом легких в активной форме, бронхоэктатической болезнью с тенденцией к кровохарканью; варикозным расширением вен пищевода; эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ; циррозом печени; тяжелыми нарушениями функции почек (например, вследствие мочекаменной болезни, пиелонефрита, гломерулонефрита); недавними родами (первые 4 недели после родов), абортом, угрозой выкидыша, подозрением на предлежание плаценты; недавно перенесенным хирургическим вмешательством, до заживления основной раны; пункцией кровеносных сосудов в случаях, когда визуальный контроль и/или наложение сдавливающей повязки на сосуд невозможны (давность < 4 недель); недавней биопсией внутренних органов, люмбальной пункцией, внутримышечными инъекциями, транслюмбальной аортографией (< 4 недель), продолжительным непрямым массажем сердца (< 10 дней); недавно перенесенной травмой, торакальной хирургической или нейрохирургической операцией (< 2 месяцев);
• гипокоагуляция (особенно на фоне выраженной печеночной и/или почечной недостаточности);
• гематома, острый отек легких, кровоточащая опухоль, диабетическая геморрагическая ретинопатия;
• подострый бактериальнй эндокардит, митральный стеноз, фибрилляция предсердий;
• острые нарушения мозгового кровообращения (например, интракраниальное кровотечение, геморрагический и/или ишемический инсульт, преходящие приступы ишемии, имевшие место в течение последних двух месяцев; артериальные окклюзии в области сонной артерии и вертебробазилярной системы сосудов);
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление >200 мм рт ст, диастолическое >100 мм рт ст); гипертоническое глазное дно III или IV стадии;
• острый панкреатит, перикардит, бактериальный эндокардит, сепсис;
• беременность (I триместр);
• детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью: умеренная артериальная гипертензия, умеренная тромбоцитопения, подозрение на тромбоз левого желудочка сердца, печеночная и/или почечная недостаточность, пожилой возраст (более 70 лет), подозрение на повреждение внутренних органов.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - тяжелые инфекции.

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, включая анафилактическую реакцию, ангионевротический отек, крапивницу и зуд.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз; частота неизвестна - неинфекционный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакции в месте инъекции; нечасто - сыпь.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение концентрации холестерина в крови.

Геморрагии

Наиболее частым и тяжелым побочным явлением при применении урокиназы являются геморрагии, так как терапия урокиназой приводит к более тяжелым нарушениям в системе гемостаза в сравнении с антикоагулянтной терапией с применением гепарина и кумариновых производных. В случае возникновения кровотечения у пациента, которому введена урокиназа, такое кровотечение может оказаться трудно контролируемым. Урокиназа применяется с целью продукции плазмина в количествах, достаточных для лизиса внутрисосудистых запасов фибрина, однако, при ее применении происходит также лизис запасов фибрина, предназначенных, в том числе, для обеспечения гемостаза (в местах проколов иглами, разрезов и т.п.), в результате чего в таких местах возможно возникновение кровотечений. Часто возникает кровоточивость в местах повреждения кожи и подкожно-жировой клетчатки. Во время терапии урокиназой высока вероятность возникновения кровоподтеков и гематом, особенно после внутримышечных инъекций. Следует избегать лечения урокиназой пациентов в тех случаях, когда можно обойтись без ее применения. Для минимизации возможности кровотечений до и во время лечения урокиназой следует избегать инвазивных процедур на артериях; если артериальная пункция абсолютно необходима, она должна проводиться специалистом, имеющим соответствующий опыт таких процедур, предпочтительно с использованием лучевых или плечевых, нежели бедренных артерий. На место пункции необходимо наложить не менее чем на 30 мин тугую повязку, также такое место следует достаточно часто проверять на наличие признаков кровотечения. Инвазивные процедуры на венах следует проводить осторожно и как можно реже. Если кровотечение из места проведения инвазивной процедуры незначительно, терапия урокиназой может быть продолжена с тщательным наблюдением пациента, при этом немедленно должны быть проведены соответствующие локальные мероприятия, такие, как наложение тугой повязки.

При проведении терапии урокиназой наблюдались серьезные спонтанные кровотечения, включая фатальные церебральные геморрагии. Менее серьезные спонтанные кровотечения наблюдались приблизительно в два раза чаще, чем при терапии гепарином. У пациентов с имевшимися до лечения нарушениями гемостаза риск спонтанных кровотечений наиболее высок. В случае возникновения такого кровотечения введение урокиназы должно быть немедленно прекращено. Для устранения дефицита объема циркулирующей крови могут быть использованы плазмозамещающие средства за исключением декстранов; в случае интенсивных кровопотерь предпочтительно назначение эритроцитарной массы. Если необходимо очень быстрое восстановление фибринолитического статуса, может быть рекомендовано назначение антифибринолитиков, таких как эпсилон-аминокапроновая кислота (см. раздел Передозировка).

Реакции гиперчувствительности

В отличие от стрептокиназы, не сообщалось об антигенных свойствах урокиназы; тесты in-vitroи внутрикожные тесты на людях не обнаружили признаков вызванного урокиназой образования антител. Однако, сообщалось о редких аллергических реакциях средней тяжести, включая бронхоспазм и крапивницу. Кроме того, сообщалось о редких случаях анафилактических реакций.

Лихорадка

Иногда сообщалось о случаях проявления жара и озноба у пациентов, леченных урокиназой, хотя не было установлено прямой связи реакции с применением препарата. В случаях возникновения таких реакций обычно бывает достаточно проведения симптоматического лечения с целью устранения дискомфорта; при этом нельзя использовать ацетилсалициловую кислоту.

Другие побочные эффекты

Редко сообщалось о случаях эмболизма вследствие дезинтеграции тромбов. Об умеренном снижении гематокрита, не сопровождающемся клинически выявленным кровотечением, сообщалось приблизительно у 20% пациентов, получавших урокиназу. Другие побочные эффекты, встречавшиеся при применении урокиназы: диспное, гипоксемия, ацидоз, боли в спине, тошнота и/или рвота, пурпура, головная боль, вялость; имеются сообщения о возникновении этих симптомов по-отдельности или совместно, при этом причинной связи с применением урокиназы установлено не было.

Иммунодепрессант, ингибитор интерлейкина. Представляет собой рекомбинантную версию антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1ra) человеческого, продуцированного штаммом E.coli с использованием технологии рекомбинантной ДНК.

Блокирует биологическую активность интелейкина-1α (ИЛ-1α) и интерлейкина-1β (ИЛ-1β) путем конкурентного ингибирования их связей с рецептором интерлейкина-1 типа I. Интерлейкин-1 (ИЛ-1) является ключевым провоспалительным цитокином, медиатором многих клеточных ответов, включая те, которые имеют важное значение при синовиальном воспалении.

Анакинра ингибирует реакции, индуцированные ИЛ-1 in vitro, в т.ч. индукцию оксида азота и простагландина Е₂ и/или синтез коллагеназы синовиальными клетками, фибробластами и хондроцитами.

Спонтанные мутации в гене CIAS1/NLRP3 были обнаружены у большинства пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS). CIAS1/NLRP3 кодирует криопирин, компонент инфламмасомы. Активация инфламмасомы приводит к протеолитической матурации и секреции ИЛ-1β, который вызывает широкий спектр реакций, включая системное воспаление. У пациентов с CAPS, не получавших лечение, отмечают повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ), амилоида А (САА) и ИЛ-6 в сыворотке крови по сравнению с нормальными уровнями. Было отмечено, что применение анакинры приводит к снижению уровней острофазных белков и уменьшению экспрессии ИЛ-6. Снижение уровней острофазных белков было зарегистрировано в течение первых недель лечения.

После п/к введения анакинры в дозе 70 мг абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев (n = 11) составляет 95%. Процесс абсорбции является фактором, ограничивающим скорость выведения анакинры из плазмы после п/к инъекции.

У пациентов на фоне лечения C_max анакинры в плазме достигалась через 3-7 ч после п/к введения в клинически значимых дозах (от 1 до 2 мг/кг; n=18). Концентрация в плазме уменьшалась без очевидной фазы распределения, а T_1/2 составлял от 4 до 6 ч. У пациентов, получавших анакинру кумуляция не наблюдалась после ежедневного п/к введения в течение до 24 недель. Средние (SD) показатели клиренса и V_d по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 35 пациентов составили 105 (27) мл/мин и 18.5 (11) л соответственно. Выводится почками. Клиренс анакинры возрастает с увеличением КК.

Данные о применении анакинры при беременности ограничены. Результаты исследований на животных не указывают на наличие прямой или косвенной репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения анакинры во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Неизвестно, выделяется ли анакинра/метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для новорожденного ребенка/младенца не может быть исключен. Во время лечения анакинрой грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Безопасность применения анакинры у пациентов с латентным туберкулезом неизвестна. Имеются сообщения о туберкулезе у пациентов, получивших несколько курсов лечения биологическими противовоспалительными препаратами. Перед применение анакинры необходимо провести исследование на наличие латентного туберкулеза.

Другие виды противоревматической терапии ассоциировались с реактивацией гепатита В. Скрининг на вирусный гепатит должен быть выполнен в соответствии с опубликованными руководствами перед началом терапии анакинрой.

В ходе клинических исследований у пациентов (отличных от CAPS) на фоне основной терапии метотрексатом, которые одновременно получали анакинру и этанерцепт, частота развития острых инфекций (7%) и нейтропении была выше, чем у пациентов, получавших только этанерцепт или только анакинру. Одновременный прием анакинры и этанерцепта или другого антагониста ФНОα не рекомендуется.

При хроническом воспалении образование ферментов CYP450 подавляется вследствие повышения уровня цитокинов (например, ИЛ-1). Таким образом, можно ожидать, что для антагониста рецептора ИЛ-1, такого как анакинра, образование ферментов CYP450 может быть нормализовано в ходе лечения. Это может иметь клиническое значение для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, варфарина и фенитоина). У пациентов, применяющих препараты данного типа, в начале или конце лечения анакинрой целесообразно проведение оценки их терапевтического эффекта, а также лабораторных показателей или концентрации этих препаратов с последующей возможной коррекцией их дозы.