Кинидин Дурулес и Пиоуно

Наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, предсердная тахикардия, AV-тахикардия, пароксизмы мерцания и трепетание предсердий.

Профилактика: пароксизм наджелудочковой тахикардии (в т.ч. синдром WPW), пароксизм желудочковой тахикардии, профилактика фибрилляции желудочков; поддержание синусового ритма после кардиоверсии.

Сахарный диабет 2 типа:

• в монотерапии у пациентов с избыточной массой тела при неэффективности диеты и физических упражнений при непереносимости метформина или наличии противопоказаний к его применению;
• в составе комбинированной терапии:

1. с метформином у пациентов с избыточной массой тела при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином;

2. с производными сульфонилмочевины только у пациентов, которым противопоказан метформин, при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии производными сульфонилмочевины.

3. с инсулином при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне терапии инсулином у пациентов, которым метформин противопоказан.

Устанавливают индивидуально. При приеме внутрь начальная доза - 200-600 мг/сут, частота приема зависит от показаний и схемы лечения. При в/м введении рекомендуется начальная пробная доза - 95 мг (для исключения проявлений идиосинкразии), затем применяют по 190-380 мг каждые 2-4 ч.

Максимальные суточные дозы при приеме внутрь - 4 г, при в/м введении - 3 г.

Внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Рекомендуемые начальные дозы составляют 15 или 30 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза при монотерапии — 45 мг, при комбинированной терапии - 30 мг.

При назначении пиоглитазона в комбинации с метформином, прием метформина можно продолжить в той же дозе.

В комбинации с производными сульфонилмочевины: в начале лечения их прием может быть продолжен в той же дозе. В случае развития гипогликемии, дозу производного сульфонилмочевины рекомендуется уменьшить.

В комбинации с инсулином: начальная доза пиоглитазона - 15-30 мг/сут, доза инсулина остается прежней или снижается на 10-25% при возникновении гипогликемии.

Для пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина более 4 мл/мин) коррекции дозы не требуется. О применении пиоглитазона у пациентов, получающих лечение гемодиализом, данных нет. Поэтому, не следует применять пиоглитазон у этой группы пациентов.

Не следует применять пиоглитазон у пациентов с нарушением функции печени.

Нет данных о применении пиоглитазона у пациентов в возрасте до 18 лет, поэтому применение пиоглитазона у указанной возрастной группы не рекомендуется.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• сердечная недостаточность, в т.ч. в анамнезе (I-IVкласса по классификации NYHA);
• печеночная недостаточность (повышение активности печеночных ферментов в 2.5 раза выше верхней границы нормы);
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 4 мл/мин);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились);
• повышенная чувствительность к пноглитазону или к другим компонентам препарата.

С осторожностью - отечный синдром, анемия.

Применение при беременности и в период лактации. Эффективность и безопасность пиоглитазона у беременных женщин не изучалась, поэтому применять препарат при беременности противопоказано. Было доказано, что пиоглитазон замедляет рост плода. Неизвестно, выводится ли пиоглитазон с грудным молоком, поэтому препарат не следует принимать женщинам в период лактации. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: расширение комплекса QRS, артериальная тромбоэмболия, эктопическая желудочковая экстрасистолия, желудочковая пароксизмальная тахикардия, увеличение интервала QT, аритмии типа "пируэт", фибрилляция желудочков, асистолия, снижение АД (вплоть до обморочного состояния), синусовая брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: горький вкус во рту, потеря аппетита, гастралгия, спастические боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея, гепатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, потеря слуха, нарушения зрения.

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: крапивница, лихорадка, кожная сыпь, зуд, гиперемия кожных покровов, волчаночноподобный синдром.

Прочие: астения, миастения.

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10 000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10 000, включая отдельные сообщения.

Монотерапия пиоглитазоном

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - синусит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - гипестезия; нечасто - бессонница.

Комбинация пиоглитазона с метформином

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия.

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - метеоризм.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны мочеполовой системы: часто - гематурия, эректильная дисфункция.

Комбинация пиоглитазона с производными сульфонилмочевины

Со стороны органов чувств: нечасто - вертиго, нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Прочие: нечасто - усталость.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела; нечасто - повышение активности ЛДГ, повышение аппетита, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - глюкозурия, протеинурия.

Со стороны кожных покровов: нечасто - повышенное потоотделение.

Комбинация пиоглнтазона с метформином и производными сульфонилмочевины

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия; часто - повышение массы тела, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Комбинация пиоглитазона с инсулином

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, артралгия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердечная недостаточность.

Прочие: очень часто - отеки.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны органов чувств: частота неизвестна - отек макулы, перелом костей.

При длительном применении пиоглитазона свыше 1 года в 6-9% случаях у пациентов наблюдаются отеки, слабо или умеренно выраженные и обычно не требующие отмены терапии.

Расстройства зрения проявляются преимущественно в начале терапии и связаны с изменением концентрации глюкозы в плазме крови, как и при приеме других гипогликемических средств.

Антиаритмическое средство класса IA. Подавляя транспорт ионов натрия через быстрые натриевые каналы клеточной мембраны кардиомиоцитов, снижает максимальную скорость деполяризации (фаза 0), увеличивает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода. Снижает возбудимость миокарда, автоматизм и проводимость в предсердиях, AV-узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье. Оказывает ваголитическое действие, уменьшает сократительную активность миокарда, может вызвать снижение АД, оказывает м-холиноблокирующее действие.

Антиаритмическое действие связано с наличием в его молекуле третичной амидной группы. Отрицательный инотропный эффект является результатом угнетения образования энергии в митохондриях. Снижение скорости проведения возбуждения связано с влиянием на процесс деполяризации. Угнетение проводимости под влиянием хинидина проявляется на ЭКГ расширением комплекса QRS, замедление реполяризации выражается в удлинении интервала QT. В токсических дозах повышает автоматизм волокон Пуркинье.

Блокируя м-холинорецепторы, улучшает AV-проводимость.

В терапевтических дозах оказывает гипотензивное действие за счет снижения тонуса периферических сосудов (альфа-адреноблокирующий эффект) и отрицательного инотропного эффекта. Обладает местнораздражающим действием. Обладает анальгезирующим и жаропонижающим эффектами, что связано с угнетающим влиянием на ЦНС.

Гипогликемическое средство тиазолидиндионового ряда для перорального применения.

Пиоглитазон стимулирует специфические гамма-рецепторы ядра, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARγ). Модулирует транскрипцию генов, чувствительных к инсулину и участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и метаболизме липидов в жировой, мышечной тканях и печени. В отличие от препаратов, производных сульфонилмочевины, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина, однако проявляет активность только при сохраненной инсулин-синтетической функции поджелудочной железы. Пиоглитазон снижает инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивает расход инсулинозависимой глюкозы и снижает выброс глюкозы из печени; снижает концентрацию глюкозы, инсулина и гликозилированного гемоглобина. На фоне терапии пиоглитазоном снижается концентрация триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышается концентрация липопротеинов высокой плотности.

Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа улучшается контроль концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи.

Всасывание

Пиоглитазон быстро всасывается, C_max пиоглитазона в плазме крови достигается обычно через 2 ч после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации в плазме крови пропорционально увеличиваются с увеличением дозы. При многократном приеме кумуляции пиоглитазона и его метаболитов не происходит. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет свыше 80%.

Распределение

V_d составляет 0.25 л/кг массы тела и достигается через 4-7 дней после начала терапии. Связывание с белками плазмы пиоглитазона составляет более 99%, его метаболитов - более 98%.

Метаболизм

Пиоглитазон подвергается метаболизму путем гидроксилирования и окисления. Преимущественно этот процесс происходит при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C8 и CYP3A4), а также, в несколько меньшей степени, других изоферментов. 3 из 6 идентифицированных метаболитов (М) проявляют фармакологическую активность (М-II, М-III, M-IV). С учетом фармакологической активности, концентрации и степени связывания с белками плазмы, пиоглитазон и метаболит М-III в равной степени обусловливают общую активность, вклад метаболита M-IVв общую активность препарата приблизительно в 3 раза превышает вклад пиоглитазона, а относительная активность метаболита М-II минимальна.

Результаты исследований in vitro показали, что пиоглитазон не ингибирует изоферменты CYP1A, CYP2C8/9, CYP3A4.

Выведение

Выводится преимущественно через кишечник, а также почками (15-30%) в виде метаболитов и их конъюгатов. T_1/2 неизмененного пиоглитазона из плазмы крови составляет в среднем 3-7 ч, а для всех активных метаболитов 16-24 ч.

Концентрация пиоглитазона и активных метаболитов в плазме крови остается на достаточно высоком уровне в течение 24 ч после однократного введения суточной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациентам пожилого возраста и/или при нарушении функции почек коррекции доз не требуется.

На фоне нарушения функции печени фракция свободного пиоглитазона выше.

Адекватных и строго контролируемых исследований влияния хинидина на репродуктивную функцию у животных и человека не проводилось. Применение при беременности не рекомендуется.

Хинидин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

C осторожностью следует применять при желудочковой тахиаритмии, сопровождающейся удлинением интервала QT, при хронической сердечной недостаточности II-III стадии, AV-блокаде I степени, СССУ, при артериальной гипотензии, бронхиальной астме, эмфиземе, тиреотоксикозе, гипокалиемии, острых инфекционных заболеваниях, тромбоцитопении, гиперплазии предстательной железы, закрытоугольной глаукоме, печеночной недостаточности, псориазе, хронической почечной недостаточности.

Пациентам с миокардитом или другими тяжелыми заболеваниями миокарда при применении хинидина требуется постоянный контроль врача. Перед применением хинидина следует принять меры, направленные на коррекцию симптомов сердечной недостаточности и гипокалиемии, т.к. снижение внутриклеточной концентрации калия ослабляет фармакологические эффекты хинидина.

В процессе лечения необходим систематический контроль показателей гемодинамики, ЭКГ (интервалы QT и PQ, комплекс QRS), картины периферической крови.

При проведении терапии сахарного диабета 2 типа помимо приема пиоглитазона рекомендуется придерживаться диеты и выполнять физические упражнения для поддержания эффективности лекарственной терапии, а также в связи с возможным повышением массы тела.

На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости и увеличение объема плазмы, что может привести к развитию или усугублению течения сердечной недостаточности, следовательно, при ухудшении состояния сердечнососудистой системы следует прекратить прием пиоглитазона.

Пациентам, у которых имеется хотя бы один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), лечение следует начинать с минимальной дозы и постепенно ее повышать. Необходимо своевременно выявлять начальные симптомы ХСН, повышение массы тела (может свидетельствовать о развитии ХСН) или развитие отеков, особенно у пациентов со сниженным сердечным выбросом. В случае развития ХСН препарат немедленно отменяют.

Пиоглитазон может вызывать нарушение функции печени. До начала лечения и периодически во время терапии следует исследовать активность печеночных ферментов. Если активность АЛТ превышает в 2.5 раза верхнюю границу нормы, или при наличии других симптомов печеночной недостаточности, применение пиоглитазона противопоказано. Если при 2-х последовательных исследованиях активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 3 раза или у пациента развивается желтуха, лечение пиоглитазоном немедленно прекращают. Если у пациента возникают симптомы, предполагающие нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, абдоминальная боль, слабость, анорексия, потемнение мочи) следует немедленно исследовать активность печеночных ферментов.

Пиоглитазон может вызывать снижение гемоглобина или гематокрита на 4% и 4.1% соответственно, что может быть следствием гемодилюции (из-за задержки жидкости).

Пиоглитазон повышает чувствительность тканей к инсулину, что повышает риск развития гипогликемии у пациентов, получающих комбинированную терапию, содержащую производные сульфонилмочевины или инсулин. Может потребовать снижение дозы последних.

Пиоглитазон может вызывать или усугублять отек макулы, что может привести к снижению остроты зрения.

Пиоглитазон может повышать частоту переломов у женщин.

У пациенток с синдромом поликистозных яичников повышение чувствительности к инсулину может привести к возобновлению овуляции и возможной беременности. Пациенткам с синдромом поликистозных яичников, не желающим забеременеть, следует использовать надежные методы контрацепции. При возникновении беременности лечение следует немедленно прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая побочные действия препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и работе с механизмами, требующими концентрации внимания.

При одновременном применении с антиаритмическими средствами (особенно классов I и II) возможно аддитивное кардиодепрессивное действие.

При одновременном применении возможно уменьшение эффективности антихолинэстеразных средств; с препаратами калия - возможно усиление действия хинидина.

При одновременном применении с противосудорожными средствами (в т.ч. с фенитоином, фенобарбиталом, примидоном) возможно уменьшение концентрации хинидина в плазме крови и снижение его эффективности, по-видимому, вследствие индукции метаболизма хинидина в печени под влиянием противосудорожных средств.

При одновременном применении со слабительными средствами возможно уменьшение концентрации хинидина в плазме крови и уменьшение его эффективности; со средствами, алкализирующими мочу (в т.ч. с натрия гидрокарбонатом, ацетазоламидом) повышается вероятность развития токсических эффектов хинидина.

При одновременном применении усиливается действие средств, блокирующих нервно-мышечную передачу.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами уменьшается выведение из организма дезипрамина, имипрамина, нортриптилина, тримипрамина, что приводит к повышению их концентраций в плазме крови. Возникает риск развития токсических реакций.

При одновременном применении с амилоридом уменьшается эффективность хинидина; с амиодароном - увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и возникает риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт". Повышается концентрация хинидина в плазме крови и усиливаются его побочные эффекты.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой описан случай увеличения времени кровотечения, появления петехий и кровотечения из ЖКТ.

При одновременном применении с варфарином усиливается антикоагулянтное действие варфарина; с верапамилом - снижается клиренс хинидина, повышается его концентрация в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов. Наблюдались случаи развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении повышается концентрация галоперидола в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов.

При одновременном применении с гидроксизином возникает риск развития тяжелых нарушений сердечного ритма; с декстрометорфаном - повышается концентрация декстрометорфана в плазме крови вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием хинидина.

При одновременном применении с дигоксином увеличивается концентрация дигоксина в сыворотке крови; с дизопирамидом - возможно некоторое повышение концентрации хинидина в плазме крови, аддитивное увеличение интервала QT.

При одновременном применении с дикумаролом сообщается об уменьшении его эффективности; с итраконазолом, кетоконазолом - возможно повышение концентрации хинидина в плазме крови; с кодеином - уменьшается анальгезирующее действие кодеина; с метоклопрамидом - возможно изменение концентрации хинидина в плазме крови; с мефлохином - увеличение интервала QT.

При одновременном применении с нифедипином возможно изменение концентраций в плазме крови хинидина и нифедипина.

При одновременном применении с прениламином усиливается отрицательное инотропное действие и риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении с пропранололом хинидин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола и снижению клиренса. Возможны усиление бета-адреноблокирующего действия, ортостатическая гипотензия.

При одновременном применении хинидин ингибирует метаболизм пропафенона в печени у лиц с высоким уровнем метаболизма, что приводит к значительному повышению его концентрации в плазме крови. При этом эффективность пропафенона не меняется, т.к. продукция его активного метаболита (5-гидроксипропафенона) одновременно уменьшается в 2 раза.

Хинидин повышает бета-блокирующие эффекты пропафенона у лиц с высоким уровнем метаболизма в печени, т.к. только исходное активное вещество, а не метаболиты, обладает бета-блокирующей активностью.

При одновременном применении с ранитидином описан случай развития бигеминии; с рифампицином - значительно уменьшается концентрация хинидина в плазме крови и снижается его эффективность; с флувоксамином - возможно ингибирование метаболизма хинидина и уменьшение его клиренса.

При одновременном применении с эритромицином повышается концентрация хинидина в плазме крови и незначительно увеличивается интервал QT. Описан случай развития желудочковой аритмии типа "пируэт" у пациента пожилого возраста.

При одновременном применении с цизапридом значительно увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия, риск развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация хинидина в плазме крови, возникает риск усиления побочных реакций.

При применении пиоглитазона в комбинации с другими пероральными гипогликемическимн препаратами возможно развитие гипогликемии. В этом случае может потребоваться снижение дозы другого перорального гипогликемического препарата.

На фоне комбинированного применения пиоглитазона с инсулином возможно развитие сердечной недостаточности.

Пиоглитазон не влияет на фармакокинетнку и фармакодинамнку глипизида, дигоксина, варфарина, метформина.

Гемфиброзил повышает значение AUC пиоглитазона в 3 раза.

Рифампицин ускоряет метаболизм пиоглитазона на 54%.

In vitro кетоконазол ингибирует метаболизм пиоглитазона.

Симптомы: возможна гипогликемия при приеме пиоглитазона в комбинации с производными сульфонилмочевины и инсулина.

Лечение: симптоматическая терапия.