Китрил и Цикломед

• профилактика и терапия тошноты и рвоты при проведении цитостатической химиотерапии у взрослых и детей старше 2-х лет;
• профилактика и терапия тошноты и рвоты при проведении лучевой терапии у взрослых;
• терапия послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых.

• с целью диагностики при офтальмоскопии и определении рефракции;
• в офтальмохирургии - в предоперационной подготовке с целью расширения зрачка при экстракции катаракты;
• в комплексной терапии воспалительных заболеваний переднего отдела глаза (эписклериты, склериты, кератиты, иридоциклиты, увеиты).

Препарат вводят в/в

Стандартный режим дозирования

Взрослые

Цитостатическая химиотерапия (профилактика)

Пациенты с массой тела более 50 кг: одну ампулу (3 мг/3 мл) разводят в 20-50 мл инфузионного раствора и вводят в течение 5 мин до начала цитостатической химиотерапии; одну ампулу (3 мг/3 мл) также можно вводить болюсно (в течение 30 сек).

Пациенты с массой тела менее 50 кг: 20-40 мкг/кг; инфузию следует закончить до начала цитостатической терапии.

В клинических исследованиях было показано, что для контроля тошноты и рвоты на протяжении 24 ч большинству пациентов потребовалась только одна доза препарата.

Лучевая терапия (профилактика)

Режим дозирования аналогичен таковому при цитостатической химиотерапии (профилактика).

Цитостатическая химиотерапия и лучевая терапия (терапия)

У небольшого числа пациентов может возникать неукротимая рвота и выраженная тошнота.

В случае необходимости можно провести 2 дополнительные инфузии (по 5 мин), каждая в дозе не более 3 мг, с интервалом не менее 10 мин в течение 24 ч. Максимальная суточная доза не должна превышать 9 мг.

Послеоперационная тошнота и рвота (терапия)

Однократно 1 мг медленно (не менее 30 сек). Существует опыт использования препарата Китрил в дозе до 3 мг у пациентов, перенесших элективное оперативное вмешательство под анестезией.

Пациентам, получающим инфузии препарата Китрил , после устранения тошноты и рвоты с целью их профилактики могут быть назначены таблетки.

Специальный режим дозирования

Дети

Цитостатическая химиотерапия (профилактика)

Однократная инфузия в дозе 20 мкг/кг в 10-30 мл раствора для инфузий в течение 5 минут, до начала цитостатической терапии.

Цитостатическая химиотерапия (терапия)

Не более 2 дополнительных инфузий (в течение 5 мин), каждая доза 20 мкг/кг, с интервалом не менее 10 мин. Максимальная суточная доза не должна превышать 60 мкг/кг.

Послеоперационная тошнота и рвота (терапия)

Данные о применении препарата Китрил для терапии послеоперационной тошноты и рвоты у детей отсутствуют.

Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Приготовление раствора для в/в инфузии

Для получения раствора препарата Китрил для в/в капельного введения используют следующие инфузионные растворы: 0.9% раствор натрия хлорида, 0.18% раствор натрия хлорида и 4% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы, раствор Хартмана, раствор натрия лактата или раствор маннитола.

Использование других растворов не допускается.

Раствор для инфузий рекомендуется вводить сразу после его приготовления. Готовый раствор стабилен в течение 24 ч при комнатной температуре (15-25°С) при нормальном комнатном освещении.

Допускается в/в введение препарата без разведения.

Применяют местно, закапывая в конъюнктивальный мешок по 1-2 капли.

Для обследования глазного дна, как правило, достаточно 1-3-кратной инстилляции по 1 капле с интервалом 10 минут.

При исследовании рефракции у детей и подростков назначают по 1-2 капли через 15-20 мин 2-3 раза/сут.

При воспалительных заболеваниях глаза назначают по 1 капле 3 раза/сут, в тяжелых случаях допускается применение препарата по 1 капле каждые 3-4 ч.

При инстилляции раствора в конъюнктивальный мешок во избежание попадания раствора в носоглотку целесообразно прижимать нижнюю слезную точку.

• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 12 лет (недостаточно данных, позволяющих установить оптимальный режим дозирования у данной возрастной группы);
• повышенная чувствительность к гранисетрону или любому из компонентов препарата;
• реакции гиперчувствительности к другим селективным антагонистам серотониновых 5-НТ₃-рецепторов в анамнезе.

С осторожностью: частичная кишечная непроходимость; беременность; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• глаукома или подозрение на ее наличие;
• посттравматический парез musculus sphincter pupillae радужки;
• повышенная чувствительность к циклопентолату и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при кишечной непроходимости, гиперплазии предстательной железы, детям в возрасте до 3 лет, а также пациентам пожилого возраста.

В большинстве случаев побочные реакции при применении препарата Китрил не были тяжелыми и переносились пациентами без прерывания терапии.

Отмечены редкие и иногда тяжелые случаи проявления повышенной чувствительности (например, анафилаксия).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), иногда (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: редко - тревога, беспокойство, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: редко - изжога, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень редко - кожная сыпь, отек/отек лица.

Со стороны организма в целом: очень редко - гриппоподобный синдром, включая лихорадку и озноб.

Постмаркетинговое наблюдение

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, слабость.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) обычно в пределах их нормальных значений, диспепсия.

Со стороны иммунной системы: кожная сыпь, гипертермия, бронхоспазм, крапивница, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, боль в груди, снижение или повышение АД.

Как и при применении других 5-НТ₃ антагонистов, при терапии препаратом Китрил сообщалось о случаях изменений параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия.

Со стороны органа зрения: возможны покраснение конъюнктивы и ощущение дискомфорта после закапывания, временное снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления у больных первичной глаукомой.

Системные реакции: слабость, тошнота, головокружение, тахикардия. У детей, чувствительных к циклопентолату, возможны общая слабость, тошнота, головокружение, сонливость, сухость во рту, головная боль; редко - тахикардия.

Противорвотный препарат, селективный антагонист 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ₃) рецепторов, расположенных в окончаниях блуждающего нерва и триггерной зоне дна IV желудочка головного мозга (практически не влияет на другие рецепторы серотонина). Оказывает выраженный противорвотный эффект. Исследования показали, что у препарата Китрил низкая аффинность к другим видам рецепторов, включая другие типы серотониновых рецепторов и допаминовые D₂-рецепторы. Устраняет рвоту, возникающую при возбуждении парасимпатической нервной системы вследствие высвобождения серотонина энтерохромаффинными клетками.

Китрил устраняет тошноту и рвоту, вызванную цитотоксической химиотерапией, лучевой терапией, а также послеоперационную тошноту и рвоту.

Китрил не влияет на концентрацию пролактина и альдостерона в плазме крови.

Китрил не оказывает мутагенного действия in vivo и in vitro. При пожизненном введении в высоких дозах повышает риск возникновения гепатоцеллюлярных опухолей у животных.

М-холиноблокатор. Блокируя м-холинорецепторы, препятствует действию медиатора холинергических синапсов - ацетилхолина.

В результате блокирования холинергических синапсов, расположенных в сфинктере зрачка и цилиарной мышце, происходит расширение зрачка за счет преобладания тонуса мышцы, расширяющей зрачок и расслабления мышцы, суживающей зрачок. Одновременно за счет расслабления цилиарной (аккомодационной) мышцы возникает парез аккомодации (циклоплегия).

Расширение зрачка наступает в течение 15-30 мин после однократного закапывания. Мидриаз сохраняется в течение 6-12 ч, у особо чувствительных пациентов легкий мидриаз может сохраняться значительно дольше. Остаточные явления циклоплегии сохраняются в течение 12-24 ч.

Препарат обладает слабым спазмолитическим действием, повышает внутриглазное давление, уменьшает тонус блуждающего нерва, что приводит к увеличению ЧСС при незначительном повышении АД, также возможно снижение секреции слюнных, желудочных, бронхиальных желез и поджелудочной железы. Проникая через ГЭБ, в средних терапевтических дозах оказывает умеренное стимулирующее влияние на ЦНС, стимулирует дыхательный центр.

Распределение

Китрил распределяется по органам и тканям, средний V_d составляет 3 л/кг. Распределяется в плазме и в эритроцитах. Связь с белками плазмы составляет примерно 65%.

Метаболизм

Биотрансформация происходит в основном в печени путем N-деметилирования и окисления ароматического кольца с последующей конъюгацией. Invitro исследования показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм препарата Китрил, что предполагает участие изофермента 3А системы цитохрома Р450. Другие in vitro исследования показали, что Китрил не влияет на активность метаболизирующих ферментов подсемейства 3А4 системы цитохрома Р450.

Выведение

Почками в неизмененном виде выводится в среднем 12% и в виде метаболитов 47% дозы. Оставшиеся 41% выводятся кишечникомв виде метаболитов.

Период полувыведения при внутривенномвведении составляет 9 часов, с широкой индивидуальной вариабельностью.

Концентрации гранисетрона в плазме не четко коррелируют с его противорвотным действием. Терапевтический эффект наблюдается даже тогда, когда гранисетрон уже не обнаруживается в плазме.

Фармакокинетика гранисетрона при в/в введении сохраняет линейный характер в диапазоне доз, до 2.5 и 4 раз превышающих рекомендованные, соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста фармакокинетические параметры после однократного в/в введения не отличались от таковых у пациентов молодого возраста.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетические параметры после однократного в/в введения не отличались от таковых у пациентов с нормальной почечной функцией.

У пациентов с печеночной недостаточностью, вызванной неопластическими изменениями, общий уровень плазменного клиренса составляет примерно половину по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Несмотря на данные изменения, коррекция дозы не требуется.

У детей: при введении гранисетрона в дозе 20 мкг/кг массы тела клинически значимая разница в фармакокинетике у взрослых и детей отсутствовала.

Хорошо всасывается через конъюнктиву. Определяемая концентрация в ЦНС достигается через 0.5-1 ч.

Связывание с белками плазмы умеренное.

T_1/2 составляет 2 ч.

При беременности Китрил назначается только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Китрил не оказывает тератогенного действия на животных, исследования у беременных женщин не проводились.

Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Данных по безопасности применения Цикломеда у беременных женщин и кормящих матерей в настоящее время недостаточно, поэтому применение препарата возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает риск развития возможных побочных эффектов у плода или грудного ребенка.

Пациенты с признаками частичной непроходимости кишечника после введения препарата Китрил должны находиться под наблюдением врача, т.к. Китрил может снижать моторику кишечника.

Китрил безопасен для применения у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

У здоровых добровольцев Китрил при в/в введении в дозе до 200 мкг/кг не оказывает клинически значимого влияния на ЭЭГ или результаты психометрических тестов.

Как и при применении других антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, при терапии препаратом Китрил сообщалось об изменениях параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия. Однако у пациентов с уже существующими аритмиями или заболеваниями, сопровождающимися нарушением сердечной проводимости, наблюдаемые изменения параметров ЭКГ при терапии препаратом Китрил могут привести к клинически значимым последствиям. В связи с этим следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с сопутствующими сердечными заболеваниями, получающим кардиотоксическую химиотерапию и/или имеющим сопутствующие электролитные нарушения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Китрил на способность к вождению транспортных средств отсутствуют. Однако следует соблюдать осторожность, учитывая, что в единичных случаях при терапии препаратом Китрил сообщалось о сонливости и головокружении.

Цикломед менее эффективен у лиц с темным пигментом радужки. У этих лиц при применении препарата остаточная аккомодация может достигать 2.0-4.0 D.

У пожилых пациентов применение Цикломеда требует контроля внутриглазного давления.

Пациенты с повышенной чувствительностью к атропина сульфату, не дают перекрестной аллергии к Цикломеду, что позволяет применять его у этой категории больных.

Использование в педиатрии

У детей при наличии полустойкого или стойкого спазма аккомодации для циклоплегии более эффективно применять курс инстилляций атропина сульфата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне применения препарата необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Гранисетрон не влияет на активность изофермента CYP3А4 (отвечающего за метаболизм некоторых наркотических анальгетиков). Эффективность гранисетрона может быть усилена в/в введением дексаметазона (8-20 мг) до начала химиотерапии.

Исследования in vitro показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм гранисетрона, что предполагает участие изоферментов подсемейства CYP3А. Специальных исследований по взаимодействию со средствами для общей анестезии не проводилось, но гранисетрон хорошо переносится при одновременном применении с подобными препаратами и наркотическими анальгетиками.

При индукции "печеночных" ферментов фенобарбиталом наблюдалось увеличение клиренса гранисетрона (при в/в введении) примерно на четверть.

Не выявлено взаимодействия при одновременном применении с бензодиазепинами, транквилизаторами, противоязвенными препаратами из группы блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов и цитостатическими лекарственными средствами, вызывающими рвоту.

Как и при применении других антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, при терапии гранисетроном сообщалось о случаях изменений параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами с известной способностью пролонгировать интервал QT и/или аритмогенной активностью, наблюдаемые изменения на ЭКГ при терапии гранисетроном могут привести к клинически значимым последствиям.

Эффект Цикломеда могут усиливать симпатомиметики (мезатон), ослаблять - м-холиномиметики (пилокарпин).

Препараты с м-холиноблокирующими свойствами при одновременном применении могут усиливать побочные эффекты Цикломеда.

Симптомы: применение 38 мг гранисетрона в виде однократной в/в инъекции не сопровождалось развитием серьезных нежелательных эффектов, кроме легкой головной боли.

Лечение: специфический антидот для препарата Китрил не известен. Показано проведение симптоматической терапии.

Симптомы: при превышении рекомендованных доз, а также при приеме препарата внутрь могут наблюдаться сухость кожи и слизистых оболочек, тахикардия, возбуждение и нарушение психических реакций (бессвязная речь, утомляемость, нарушение распознавания близко расположенных предметов и дезориентация в пространстве, изменение эмоционального состояния); при применении препарата в очень высоких дозах - паралич дыхания и кома.

Лечение: в/в введение специфического антидота - физостигмина: взрослым - в дозе 2 мг (при отсутствии эффекта в течение 20 мин повторяют введение в дозе 1-2 мг), детям - в дозе 500 мкг (при отсутствии эффекта в течение 5 мин повторяют введение, учитывая, что максимальная доза не должна превышать 2 мг).