Китрил и Небилонг H

• профилактика и терапия тошноты и рвоты при проведении цитостатической химиотерапии у взрослых и детей старше 2-х лет;
• профилактика и терапия тошноты и рвоты при проведении лучевой терапии у взрослых;
• терапия послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых.

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Препарат вводят в/в

Стандартный режим дозирования

Взрослые

Цитостатическая химиотерапия (профилактика)

Пациенты с массой тела более 50 кг: одну ампулу (3 мг/3 мл) разводят в 20-50 мл инфузионного раствора и вводят в течение 5 мин до начала цитостатической химиотерапии; одну ампулу (3 мг/3 мл) также можно вводить болюсно (в течение 30 сек).

Пациенты с массой тела менее 50 кг: 20-40 мкг/кг; инфузию следует закончить до начала цитостатической терапии.

В клинических исследованиях было показано, что для контроля тошноты и рвоты на протяжении 24 ч большинству пациентов потребовалась только одна доза препарата.

Лучевая терапия (профилактика)

Режим дозирования аналогичен таковому при цитостатической химиотерапии (профилактика).

Цитостатическая химиотерапия и лучевая терапия (терапия)

У небольшого числа пациентов может возникать неукротимая рвота и выраженная тошнота.

В случае необходимости можно провести 2 дополнительные инфузии (по 5 мин), каждая в дозе не более 3 мг, с интервалом не менее 10 мин в течение 24 ч. Максимальная суточная доза не должна превышать 9 мг.

Послеоперационная тошнота и рвота (терапия)

Однократно 1 мг медленно (не менее 30 сек). Существует опыт использования препарата Китрил в дозе до 3 мг у пациентов, перенесших элективное оперативное вмешательство под анестезией.

Пациентам, получающим инфузии препарата Китрил , после устранения тошноты и рвоты с целью их профилактики могут быть назначены таблетки.

Специальный режим дозирования

Дети

Цитостатическая химиотерапия (профилактика)

Однократная инфузия в дозе 20 мкг/кг в 10-30 мл раствора для инфузий в течение 5 минут, до начала цитостатической терапии.

Цитостатическая химиотерапия (терапия)

Не более 2 дополнительных инфузий (в течение 5 мин), каждая доза 20 мкг/кг, с интервалом не менее 10 мин. Максимальная суточная доза не должна превышать 60 мкг/кг.

Послеоперационная тошнота и рвота (терапия)

Данные о применении препарата Китрил для терапии послеоперационной тошноты и рвоты у детей отсутствуют.

Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Приготовление раствора для в/в инфузии

Для получения раствора препарата Китрил для в/в капельного введения используют следующие инфузионные растворы: 0.9% раствор натрия хлорида, 0.18% раствор натрия хлорида и 4% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы, раствор Хартмана, раствор натрия лактата или раствор маннитола.

Использование других растворов не допускается.

Раствор для инфузий рекомендуется вводить сразу после его приготовления. Готовый раствор стабилен в течение 24 ч при комнатной температуре (15-25°С) при нормальном комнатном освещении.

Допускается в/в введение препарата без разведения.

Внутрь, желательно принимать в одно и то же время, 1 раз в сутки независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. В начале терапии следует принимать по 1 таблетки в сутки.

При недостаточной выраженности терапевтического эффекта через 2 недели дозу можно увеличить до 2-х таблеток.

Максимальная суточная доза 2 таблетки в сутки.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата не рекомендуется (см. раздел Противопоказания).

• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 12 лет (недостаточно данных, позволяющих установить оптимальный режим дозирования у данной возрастной группы);
• повышенная чувствительность к гранисетрону или любому из компонентов препарата;
• реакции гиперчувствительности к другим селективным антагонистам серотониновых 5-НТ₃-рецепторов в анамнезе.

С осторожностью: частичная кишечная непроходимость; беременность; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• повышенная чувствительность к небивололу или одному из компонентов препарата, а также к другим бета-адреноблокаторам, повышенная чувствительность к гидрохлортиазиду и другим производным сульфонамида;
• тяжелые нарушения функции печени;
• острая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая проведения инотропной терапии);
• синдром слабости синусового узла, включая синоатриальную блокаду;
• AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма);
• тяжелые формы бронхиальной астмы и ХОБЛ;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• депрессия;
• метаболический ацидоз;
• брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.)
• тяжелые нарушения периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальсорбция (препарат содержит лактозу);
• одновременный прием с флоктафенином, сульфопридом (см.раздел Лекарственное взаимодействие);
• гиповолемия;
• трудноконтролируемый сахарный диабет;
• острая почечная недостаточность;
• болезнь Аддисона;
• анурия, хроническая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия.

С осторожностью:

Небиволол: почечная недостаточность, нарушения функции печени, сахарный диабет, гипертиреоз, эпизоды бронхоспазма в анамнезе, аллергические заболевания в анамнезе (возможно увеличение чувствительности к аллергенам, утяжеление аллергических реакций и снижение терапевтического ответа на адреналин), псориаз, AV-блокада I степени, стенокардия Принцметала, ХОБЛ, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), периферический атеросклероз, феохромоцитома (на фоне терапии альфа-адреноблокаторами).

Гидрохлортиазид: AV-блокада I степени, ИБС, печеночная недостаточность, почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин), тиреотоксикоз, феохромоцитома (на фоне лечения альфа-адреноблокаторами), водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкальциемия), депрессия (в т.ч. в анамнезе), миастения, подагра, псориаз, пожилой возраст, одновременный прием сердечных гликозидов.

В большинстве случаев побочные реакции при применении препарата Китрил не были тяжелыми и переносились пациентами без прерывания терапии.

Отмечены редкие и иногда тяжелые случаи проявления повышенной чувствительности (например, анафилаксия).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), иногда (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: редко - тревога, беспокойство, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: редко - изжога, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень редко - кожная сыпь, отек/отек лица.

Со стороны организма в целом: очень редко - гриппоподобный синдром, включая лихорадку и озноб.

Постмаркетинговое наблюдение

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, слабость.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) обычно в пределах их нормальных значений, диспепсия.

Со стороны иммунной системы: кожная сыпь, гипертермия, бронхоспазм, крапивница, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, боль в груди, снижение или повышение АД.

Как и при применении других 5-НТ₃ антагонистов, при терапии препаратом Китрил сообщалось о случаях изменений параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия.

Небиволол

Частота побочных эффектов представлена в следующей градации: очень часто (более 10%), часто (более 1% и менее 10%), нечасто (более 0.1% и менее 1 %), редко (более 0.01% и менее 0.1%), очень редко (менее 0.01%), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: часто: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, парастезии; нечасто: депрессия, яркие сновидения, спутанность сознания, бессонница; очень редко: синкопе, галлюцинации, амнезия.

Со стороны ЖКТ: часто: тошнота, запор, диарея; нечасто: метеоризм, диспепсия, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто: брадикардия, сердечная недостаточность, AV-блокада, ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (ощущение "холода" в конечностях, цианоз), одышка, нарушения ритма сердца, синдром Рейно, периферические отеки, ккардиалгия, усугубление течения хронической сердечной недостаточности, выраженное снижение АД.

Со стороны кожных покровов: нечасто: кожная сыпь эритематозного характера, кожный зуд, гиперемия кожных покровов; очень редко: усугубление течения псориаза, алопеция; в отдельных случаях: ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы: нечасто: бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе.

Прочие: фотодерматоз, гипергидроз, нарушения зрения (сухость глаз), сексуальная дисфункция.

Гидрохлортиазид

Нарушение водно-электролитного баланса:

• гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, нерегулярный ритм сердца, лабильность настроения или психики, судороги и боли в мышцах, тошнота, рвота, необычная усталость или слабость. Гипохлоремический алкалоз может вызвать печеночную энцефалопатию или печеночную кому;
• гипонатриемия: спутанность сознания, судороги, замедление процесса мышления, повышенная утомляемость, повышенная возбудимость, конвульсии, летаргия.

Метаболические явления: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемии с обострением подагры.

Лечение тиазидами может снижать толерантность к глюкозе и латентно протекающий сахарный диабет может манифестироваться. При применении высоких доз могут повышаться концентрации липидов в сыворотке крови.

Со стороны пищеварительного тракта: холецистит или панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны нервной системы: головокружение, временно расплывчатое зрение, головная боль, парестезии.

Со стороны органов кроветворения: очень редко: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Аллергические реакции: крапивница, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легкого), фоточувствительность, анафилактические реакции вплоть до шока.

Прочие: снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит.

Противорвотный препарат, селективный антагонист 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ₃) рецепторов, расположенных в окончаниях блуждающего нерва и триггерной зоне дна IV желудочка головного мозга (практически не влияет на другие рецепторы серотонина). Оказывает выраженный противорвотный эффект. Исследования показали, что у препарата Китрил низкая аффинность к другим видам рецепторов, включая другие типы серотониновых рецепторов и допаминовые D₂-рецепторы. Устраняет рвоту, возникающую при возбуждении парасимпатической нервной системы вследствие высвобождения серотонина энтерохромаффинными клетками.

Китрил устраняет тошноту и рвоту, вызванную цитотоксической химиотерапией, лучевой терапией, а также послеоперационную тошноту и рвоту.

Китрил не влияет на концентрацию пролактина и альдостерона в плазме крови.

Китрил не оказывает мутагенного действия in vivo и in vitro. При пожизненном введении в высоких дозах повышает риск возникновения гепатоцеллюлярных опухолей у животных.

Небилонг Н является комбинированным средством, в состав которого входят небиволол и гидрохлортиазид.

Небиволол

Небиволол является липофильным, кардиоселективным, бета₁-адреноблокатором с вазодилатирующими свойствами. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует синаптические и постсинаптические бета₁-адреноблокаторы, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора оксида азота (NO).

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволола) и RSSS-небиволола (L-небиволола), сочетающий два фармакологических действия:

• D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором бета₁-адренорецепторов (сродство к бета₁-адренорецепторам в 293 раза выше, чем к бета₂-адренорецепторам).
• L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения релаксирующего фактора из эндотелия сосудов.

Антигипертензивный эффект развивается на 2-5 день лечения, стабильное действие отмечается через 1 месяц. Данный эффект сохраняется при длительном лечении.

Антигипертензивное действие обусловлено также уменьшением активности РААС (прямо коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Применение небиволола улучшает показатели системной и внутрисердечной гемодинамики. Небиволол урежает ЧСС и АД в покое и при физической нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения), увеличивает фракцию выброса. Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС, снижение пред- и постнагрузки), уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии и улучшает переносимость физической нагрузки.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид - тиазидный диуретик. Снижает реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, не влияя на ее участок, проходящий в мозговом слое почки. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых почечных канальцев, усиливает выведение почками ионов калия, гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на кислотно-основное состояние. Усиливает выведение почками ионов магния, задерживает в организме ионы кальция и торможит выведение уратов.

Диуретический эффект развивается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч, продолжается до 10-12 ч. Диуретическое действие снижается при уменьшении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при величине менее 30 мл/мин. (снижает объем мочи и увеличичвает ее концентрацию).

Распределение

Китрил распределяется по органам и тканям, средний V_d составляет 3 л/кг. Распределяется в плазме и в эритроцитах. Связь с белками плазмы составляет примерно 65%.

Метаболизм

Биотрансформация происходит в основном в печени путем N-деметилирования и окисления ароматического кольца с последующей конъюгацией. Invitro исследования показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм препарата Китрил, что предполагает участие изофермента 3А системы цитохрома Р450. Другие in vitro исследования показали, что Китрил не влияет на активность метаболизирующих ферментов подсемейства 3А4 системы цитохрома Р450.

Выведение

Почками в неизмененном виде выводится в среднем 12% и в виде метаболитов 47% дозы. Оставшиеся 41% выводятся кишечникомв виде метаболитов.

Период полувыведения при внутривенномвведении составляет 9 часов, с широкой индивидуальной вариабельностью.

Концентрации гранисетрона в плазме не четко коррелируют с его противорвотным действием. Терапевтический эффект наблюдается даже тогда, когда гранисетрон уже не обнаруживается в плазме.

Фармакокинетика гранисетрона при в/в введении сохраняет линейный характер в диапазоне доз, до 2.5 и 4 раз превышающих рекомендованные, соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста фармакокинетические параметры после однократного в/в введения не отличались от таковых у пациентов молодого возраста.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетические параметры после однократного в/в введения не отличались от таковых у пациентов с нормальной почечной функцией.

У пациентов с печеночной недостаточностью, вызванной неопластическими изменениями, общий уровень плазменного клиренса составляет примерно половину по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Несмотря на данные изменения, коррекция дозы не требуется.

У детей: при введении гранисетрона в дозе 20 мкг/кг массы тела клинически значимая разница в фармакокинетике у взрослых и детей отсутствовала.

Небиволол

После приема внутрь небиволол быстро абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не оказывает влияние на всасывание, поэтому небиволол можно принимать независимо от приема пищи. Биодоступность составляет в среднем 12% у пациентов с "быстрым" метаболизмом и является почти полной у пациентов с "медленным" метаболизмом. Эффективность небиволола не зависит от скорости метаболизма.

Клиренс в плазме крови у большинства пациентов (с "быстрым" метаболизмом) достигается в течение 24 ч, а для гидроксиметаболитов - через несколько суток. Концентрации в плазме крови 1-30 мкг/л пропорциональны дозе.

Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) для D-небиволола составляет 98.1%, а для L-небиволола 97.9%.

Небиволол активно метаболизируется , частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизируется путем ациклического и ароматического гидроксилирования генетически определена окислительным полиморфизмом и зависит от изофермента CYP2D6.

После введения 38% (количество неизменного активного вещества составляет менее 0.5%) дозы выводится почками и 48% - через кишечник.

У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения периода полувыведения (Т_1/2) энантиомеров небиволола из плазмы крови составляет в среднем 10 ч. У пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения в 3-5 раз увеличивается.

У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения Т_1/2 гидроксиметаболитов обоих энантиомеров из плазмы крови составляет в среднем 24 ч, у пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения приблизительно в 2 раза увеличиваются.

На фармакокинетику небиволола не влияет возраст и пол пациентов.

Гидрохлортиазид

При приеме внутрь всасывается быстро, но неполно. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет около 4 ч. Биодоступность гидрохлортиазида 60-80%. Связь с белками плазмы крови составляет 40%.

Проникает через плацентарный барьер, и выделяется в грудное молоко. Не метаболизируется. Выводится почками в основном в неизменном виде посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полувыведения составляет около 8 ч.

При беременности Китрил назначается только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Китрил не оказывает тератогенного действия на животных, исследования у беременных женщин не проводились.

Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Небиволол

При беременности препарат назначают только по строгим показаниям, когда польза для матери превышает риск для плода (в связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания). Лечение необходимо прерывать за 48-72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо обеспечить строгое наблюдение за новорожденным в течение 48-72 ч после родоразрешения.

Нет данных о выделении небиволола в грудное молоко. Поэтому прием препарата не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если применение препарата небиволол в период лактации необходимо, то грудное вскармливание следует прекратить.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид проникает через плацентарный барьер. Противопоказано применение препарата в первом триместре беременности. Во втором и третьем триместрах беременности препарат может назначаться только в случае острой необходимости, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или ребенка. Существует опасность желтухи плода или новорожденных, тромбоцитопении и других последствий.

Гидрохлортиазид проникает в грудное молоко, поэтому, если применение препарата является абсолютно необходимым, то кормление грудью следует прекратить.

Пациенты с признаками частичной непроходимости кишечника после введения препарата Китрил должны находиться под наблюдением врача, т.к. Китрил может снижать моторику кишечника.

Китрил безопасен для применения у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

У здоровых добровольцев Китрил при в/в введении в дозе до 200 мкг/кг не оказывает клинически значимого влияния на ЭЭГ или результаты психометрических тестов.

Как и при применении других антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, при терапии препаратом Китрил сообщалось об изменениях параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия. Однако у пациентов с уже существующими аритмиями или заболеваниями, сопровождающимися нарушением сердечной проводимости, наблюдаемые изменения параметров ЭКГ при терапии препаратом Китрил могут привести к клинически значимым последствиям. В связи с этим следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с сопутствующими сердечными заболеваниями, получающим кардиотоксическую химиотерапию и/или имеющим сопутствующие электролитные нарушения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Китрил на способность к вождению транспортных средств отсутствуют. Однако следует соблюдать осторожность, учитывая, что в единичных случаях при терапии препаратом Китрил сообщалось о сонливости и головокружении.

Отмену бета-адреноблокаторов следует проводить постепенно, в течение 10 дней (до 2-х недель у пациентов с ИБС).

Контроль АД и ЧСС в начале приема препарата должен быть ежедневным.

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4-5 мес).

При стенокардии напряжения подобранная доза препарата должна обеспечивать ЧСС в покое в пределах 55-60 уд./мин, при нагрузке 110 уд./мин.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.

Небиволол не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например, тахикардию), вызванные применением гипогликемических средств.

Контроль концентрации глюкозы в плазме крови следует проводить 1 раз в 4-5 мес (у больных с сахарным диабетом).

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с ХОБЛ, поскольку может усилиться бронхоспазм.

При гиперфункции щитовидной железы препарат нивелирует тахикардию.

Эффективность бета-адреноблокаторов у курильщиков ниже, чем у некурящих пациентов.

На фоне терапии бета-адреноблокаторами возможно обострение течения псориаза. Пациентам с этим заболеванием Небилонг Н следует назначать с осторожностью.

В период терапии препаратом Небилонг Н необходимо контролировать показатели кислотно-основного состояния и содержания электролитов (калия, натрия, кальция).

При продолжительном курсовом лечении необходимо тщательно контролировать клинические симптомы нарушений водно-электролитного баланса, в первую очередь, у пациентов группы повышенного риска: больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и нарушениями функции печени; в случае сильной рвоты или при появлении признаков нарушения водно-электролитного баланса, таких как сухость слизистой оболочки полости, чувство жажды, слабость, летаргия, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, жалобы со стороны ЖКТ.

Гипокалиемии можно избежать применением калийсодержащих препаратов или пищи богатой калием (фрукты, овощи), особенно в случае усиленной потери калия (усиленные диурез, продолжительное лечение или одновременного лечения сердечными гликозидами или кортикостероидными препаратами.

Показано, что тиазиды увеличивают выведение магния почками: это может привести к гипомагниемии.

При сниженной функции почек необходим контроль клиренса креатинина. У таких пациентов препарат может вызывать азотемию, а также могут развиваться кумулятивные эффекты. Если нарушение функции почек очевидно, при наступлении олигурии, следует взвесить возможность отмены препарата. Больным с нарушенной функцией печени или с прогрессирующими заболеваниями печени тиазиды назначают с осторожностью, поскольку небольшое нарушение водно-электролитного баланса, а также содержания аммония в сыворотке крови может вызвать печеночную кому.

У пациентов с нарушениями периферического кровообращения необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Небилонг Н.

Алкоголь, барбитураты, наркотические средства усиливают ортостатический гипотензивный эффект тиазидных диуретиков.

Тиазиды могут снижать колическтво йода, связывающегося с белками сыворотки крови, без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы (за счет гидрохлортиазида).

Пациентам с феохромоцитомой не следует назначать Небилонг Н до тех пор, пока не назначено лечение альфа-адреноблокаторами. При этом необходимо контролировать АД. Рекомендуется прекратить терапию препаратом Небилонг Н при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокатора (за счет содержания в нем небиволола). Особое внимание требуется в случаях проведения хирургического вмешательства под общей анестезией у больных, принимающих бета-адреноблокаторы. Таким пациентам следует отменить Небилонг Н за 48 ч до оперативного вмешательства, предупредить врача-анестезиолога, что пациент принимает препарат Небилонг Н. В качестве средства для общей анестезии следует выбрать препарат с минимальным отрицательным инотропным действием. При указаниях в анамнезе на анафилактические реакции, независимо от причины их возникновения, особенно при проведении десенсибилизирующей терапии, лечение препаратом Небилонг Н (за счет содержания в нем небиволола) может повышать риск возникновения аллергических реакций и способствовать развитию резистентности к лечению эпинефрином (адреналином) в обычных дозах.

У больных с гиперурикемией повышен риск развития приступов обострения подагры. В этом случае дозу препарата Небилонг Н следует подбирать индивидуально под контролем концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Перед исследованием функции паращитовидных желез лечение препаратом Небилонг Н необходимо прекратить, так как на фоне его приема может возникать транзиторная гиперкальциемия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период терапии необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Гранисетрон не влияет на активность изофермента CYP3А4 (отвечающего за метаболизм некоторых наркотических анальгетиков). Эффективность гранисетрона может быть усилена в/в введением дексаметазона (8-20 мг) до начала химиотерапии.

Исследования in vitro показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм гранисетрона, что предполагает участие изоферментов подсемейства CYP3А. Специальных исследований по взаимодействию со средствами для общей анестезии не проводилось, но гранисетрон хорошо переносится при одновременном применении с подобными препаратами и наркотическими анальгетиками.

При индукции "печеночных" ферментов фенобарбиталом наблюдалось увеличение клиренса гранисетрона (при в/в введении) примерно на четверть.

Не выявлено взаимодействия при одновременном применении с бензодиазепинами, транквилизаторами, противоязвенными препаратами из группы блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов и цитостатическими лекарственными средствами, вызывающими рвоту.

Как и при применении других антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, при терапии гранисетроном сообщалось о случаях изменений параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами с известной способностью пролонгировать интервал QT и/или аритмогенной активностью, наблюдаемые изменения на ЭКГ при терапии гранисетроном могут привести к клинически значимым последствиям.

Небиволол

Флоктафенин: в случае шока или артериальной гипотензии, вызванных приемом флоктафенина, бета-адреноблокаторы ослабляют компенсаторные механизмы сердечно-сосудистой системы.

Сультоприд: повышение риска возникновения желудочковой аритмии, особенно по типу "пирует".

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость. Противопоказано в/в введение верапамила на фоне приема небиволола. При однократном применении с гипотензивными средствами, нитроглицерином или БМКК может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

При одновременном применении с антиаритмическими средствами повышается риск кардиодепрессивного действия и брадикардии при сочетании с любым антиаритмическим средством. С амиодароном также повышается риск AV-блокады. Риск желудочковой аритмии, вызываемой соталолом, повышается амиодароном, дронедароном, прокаинамидом и хинидином (избегать совместного применения).

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами не выявлено усиления влияния на замедление AV-проводимости.

Одновременное применение небиволола и препаратов для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличить риск развития артериальной гипотензии.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и НПВС не установлено. Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременнос с небивололом.

ГКС и эстрогены, гестагены ослабляют антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов.

Одновременное применение трицикличенских антидепрессантов, барбитуратов, и производных фенотиазина, этанола, анксиолитиков, снотворных средств может усиливать антигипертензивное действие небиволола.

Аллергены, используемые для иммунотерапии или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у пациентов, получающих небиволол.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изоферментов CYP2D6, метаболизм небиволола замедляется, что может привести к риску развития брадикардии.

При одновременном применении небиволол не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дигоксина.

При одновременном применении с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается (данные о влиянии на фармакологические эффекты препарата отсутствуют). Одновременное применение ранитидина не оказывало влияния на фармакологические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардинином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличивались, однако это не имеет клинического значения.

Одновременный прием этанола, фуросемида или гидрохлортиазида не влиял на фармакокинетику небиволола.

Не установлено клинически значимого взаимодействия небиволола и варфарина.

При одновременном применении симпатомиметические средства подавляют активность небивалола.

При совместном применении небиволола с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь, могут маскироваться симптомы гипогликемии (тахикардия, тремор).

Гидрохлортиазид

Следует избегать одновременного применения с:

• солями лития (почечный клиренс лития снижается, увеличивается его токсичность).

С осторожностью применять со следующими препаратами:

• гипотензивными препаратами (потенциируется их действие, может появиться необходимость в коррекции дозы);
• сердечными гликозидами (гипокалиемия и гипомагниемия, сопряженные с действием тиазидных диуретиков, могут усиливать токсичность сердечных гликозидов);
• амиодароном (его применение одновременно с тиазидными диуретиками может вести к повышению риска аритмий, связанных с гипокалиемией);
• гипогликемическими средствами для приема внутрь (снижается их эффективность, может развиться гипергликемия);
• кортикостероидными средствами, кальцитонином (увеличивают степень выведения калия);
• НПВС (могут ослаблять диуретическое действие и антигипертензивное действие тиазидов);
• недеполяризирующими миорелаксантами (их эффект может усиливаться);
• амантадином (клиренс амантадина может снижаться гидрохлортиазидом, что приводит к увеличению концентрации амантадина в плазме крови и возможной токсичности);
• колестирамином, который уменьшает абсорбцию гидрохлортиазида;
• этанолом, барбитуратами и наркотическими средствами, которые усиливают риск ортостатической гипотензии.

Симптомы: применение 38 мг гранисетрона в виде однократной в/в инъекции не сопровождалось развитием серьезных нежелательных эффектов, кроме легкой головной боли.

Лечение: специфический антидот для препарата Китрил не известен. Показано проведение симптоматической терапии.

Небиволол

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, тяжелые нарушения внутрисердечной проводимости, шок, асистолия, остановка дыхания, бронхоспазм, потеря сознания, судороги, кома, тошнота, рвота, цианоз, гипогликемия, гиперкалиемия.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. В случае выраженного снижения АД необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, при необходимости в/в введения жидкости или вазопрессоров.

При брадикардии вводят в/в 0.5-2 мг атропина, при отсутствии положительного эффекта возможна постановка трансвенозного илди внутрисердечного искусственного водителя ритма.

При AV-блокаде (II-III степени) рекомендуется в/в введение бета-адреномиметиков, при их неэффективности следует рассмотреть вопрос о постановке искусственного водителя ритма. При сердечной недостаточности лечение начинают с введения сердечных гликозидов и диуретиков, при отсутствии эффекта целесообразно введение допамина, добутамина или вазодилататоров. При бронхоспазме вводят в/в бета₂-адреномиметики.

При судорогах в/в введение диазепама.

При желудочковой экстрасистолии лидокаин (нельзя вводить антиаритмические средства IA класса).

Гидрохлортиазид

Наиболее заметным проявлением передозировки гидрохлортиазидом является острая тахикардия, выраженное снижение АД, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезии, нарушения сознания, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, чувство жажды, полиурия, олигурия или анурия (из-зи гемоконцентрации), гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышение мочевинного азота в крови (особенно у больных почечной недостаточностью).

Лечение: специфического антидота нет.

Индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля. В случае выраженного снижения АД или шока следует возместить объем циркулирующей крови (ОЦК) и электролитов (калий, натрий).

Необходим контроль водно-электролитного баланса (особенно содержания калия в сыворотке крови) и функции почек.