Китрил и Нубека

• профилактика и терапия тошноты и рвоты при проведении цитостатической химиотерапии у взрослых и детей старше 2-х лет;
• профилактика и терапия тошноты и рвоты при проведении лучевой терапии у взрослых;
• терапия послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых.

Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (нмКРРПЖ).

Препарат вводят в/в

Стандартный режим дозирования

Взрослые

Цитостатическая химиотерапия (профилактика)

Пациенты с массой тела более 50 кг: одну ампулу (3 мг/3 мл) разводят в 20-50 мл инфузионного раствора и вводят в течение 5 мин до начала цитостатической химиотерапии; одну ампулу (3 мг/3 мл) также можно вводить болюсно (в течение 30 сек).

Пациенты с массой тела менее 50 кг: 20-40 мкг/кг; инфузию следует закончить до начала цитостатической терапии.

В клинических исследованиях было показано, что для контроля тошноты и рвоты на протяжении 24 ч большинству пациентов потребовалась только одна доза препарата.

Лучевая терапия (профилактика)

Режим дозирования аналогичен таковому при цитостатической химиотерапии (профилактика).

Цитостатическая химиотерапия и лучевая терапия (терапия)

У небольшого числа пациентов может возникать неукротимая рвота и выраженная тошнота.

В случае необходимости можно провести 2 дополнительные инфузии (по 5 мин), каждая в дозе не более 3 мг, с интервалом не менее 10 мин в течение 24 ч. Максимальная суточная доза не должна превышать 9 мг.

Послеоперационная тошнота и рвота (терапия)

Однократно 1 мг медленно (не менее 30 сек). Существует опыт использования препарата Китрил в дозе до 3 мг у пациентов, перенесших элективное оперативное вмешательство под анестезией.

Пациентам, получающим инфузии препарата Китрил , после устранения тошноты и рвоты с целью их профилактики могут быть назначены таблетки.

Специальный режим дозирования

Дети

Цитостатическая химиотерапия (профилактика)

Однократная инфузия в дозе 20 мкг/кг в 10-30 мл раствора для инфузий в течение 5 минут, до начала цитостатической терапии.

Цитостатическая химиотерапия (терапия)

Не более 2 дополнительных инфузий (в течение 5 мин), каждая доза 20 мкг/кг, с интервалом не менее 10 мин. Максимальная суточная доза не должна превышать 60 мкг/кг.

Послеоперационная тошнота и рвота (терапия)

Данные о применении препарата Китрил для терапии послеоперационной тошноты и рвоты у детей отсутствуют.

Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Приготовление раствора для в/в инфузии

Для получения раствора препарата Китрил для в/в капельного введения используют следующие инфузионные растворы: 0.9% раствор натрия хлорида, 0.18% раствор натрия хлорида и 4% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы, раствор Хартмана, раствор натрия лактата или раствор маннитола.

Использование других растворов не допускается.

Раствор для инфузий рекомендуется вводить сразу после его приготовления. Готовый раствор стабилен в течение 24 ч при комнатной температуре (15-25°С) при нормальном комнатном освещении.

Допускается в/в введение препарата без разведения.

Для приема внутрь по 600 мг 2 раза/сут.

Одновременно с терапией даролутамидом пациенты должны получать аналог ГнРГ или им должна быть проведена билатеральная орхиэктомия.

В случае возникновения у пациента токсичности ≥ 3-й степени или появления непереносимой нежелательной реакции следует временно прекратить терапию или уменьшить дозу препарата до 300 мг два раза в сутки до уменьшения симптомов.

Затем терапия может быть возобновлена в дозе 600 мг 2 раза/сут. Снижение дозы препарата ниже 300 мг 2 раза/сут не рекомендуется. Рекомендуемая максимальная эффективная суточная доза даролутамида составляет 600 мг 2 раза/сут.

• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 12 лет (недостаточно данных, позволяющих установить оптимальный режим дозирования у данной возрастной группы);
• повышенная чувствительность к гранисетрону или любому из компонентов препарата;
• реакции гиперчувствительности к другим селективным антагонистам серотониновых 5-НТ₃-рецепторов в анамнезе.

С осторожностью: частичная кишечная непроходимость; беременность; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

В большинстве случаев побочные реакции при применении препарата Китрил не были тяжелыми и переносились пациентами без прерывания терапии.

Отмечены редкие и иногда тяжелые случаи проявления повышенной чувствительности (например, анафилаксия).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), иногда (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: редко - тревога, беспокойство, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: редко - изжога, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень редко - кожная сыпь, отек/отек лица.

Со стороны организма в целом: очень редко - гриппоподобный синдром, включая лихорадку и озноб.

Постмаркетинговое наблюдение

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, слабость.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) обычно в пределах их нормальных значений, диспепсия.

Со стороны иммунной системы: кожная сыпь, гипертермия, бронхоспазм, крапивница, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, боль в груди, снижение или повышение АД.

Как и при применении других 5-НТ₃ антагонистов, при терапии препаратом Китрил сообщалось о случаях изменений параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечности.

Со стороны системы кроветворения: часто - снижение количества нейтрофилов.

Со стороны печени: часто - повышение концентрации билирубина, повышение активности АСТ.

Противорвотный препарат, селективный антагонист 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ₃) рецепторов, расположенных в окончаниях блуждающего нерва и триггерной зоне дна IV желудочка головного мозга (практически не влияет на другие рецепторы серотонина). Оказывает выраженный противорвотный эффект. Исследования показали, что у препарата Китрил низкая аффинность к другим видам рецепторов, включая другие типы серотониновых рецепторов и допаминовые D₂-рецепторы. Устраняет рвоту, возникающую при возбуждении парасимпатической нервной системы вследствие высвобождения серотонина энтерохромаффинными клетками.

Китрил устраняет тошноту и рвоту, вызванную цитотоксической химиотерапией, лучевой терапией, а также послеоперационную тошноту и рвоту.

Китрил не влияет на концентрацию пролактина и альдостерона в плазме крови.

Китрил не оказывает мутагенного действия in vivo и in vitro. При пожизненном введении в высоких дозах повышает риск возникновения гепатоцеллюлярных опухолей у животных.

Противоопухолевое средство, нестероидный антагонист андрогеновых рецепторов. Характеризуется гибкой полярно-замещенной пиразольной структурой, которая с высокой аффинностью напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора. Это позволяет сохранить высокую антагонистическую активность в отношении андрогеновых рецепторов (АР). Даролутамид оказывает конкурентное подавляющее действие на связывание андрогенов, транслокацию андрогеновых рецепторов в ядро и опосредованную АР транскрипцию. На моделях in vitro была показана достоверная противоопухолевая эффективность даролутамида (снижение пролиферации опухолевых клеток), что способствовало уменьшению объема опухоли на моделях рака предстательной железы с ксенотрансплантатами, включая модель VCaP кастрационно-резистентного рака с гиперэкспрессией АР.

Распределение

Китрил распределяется по органам и тканям, средний V_d составляет 3 л/кг. Распределяется в плазме и в эритроцитах. Связь с белками плазмы составляет примерно 65%.

Метаболизм

Биотрансформация происходит в основном в печени путем N-деметилирования и окисления ароматического кольца с последующей конъюгацией. Invitro исследования показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм препарата Китрил, что предполагает участие изофермента 3А системы цитохрома Р450. Другие in vitro исследования показали, что Китрил не влияет на активность метаболизирующих ферментов подсемейства 3А4 системы цитохрома Р450.

Выведение

Почками в неизмененном виде выводится в среднем 12% и в виде метаболитов 47% дозы. Оставшиеся 41% выводятся кишечникомв виде метаболитов.

Период полувыведения при внутривенномвведении составляет 9 часов, с широкой индивидуальной вариабельностью.

Концентрации гранисетрона в плазме не четко коррелируют с его противорвотным действием. Терапевтический эффект наблюдается даже тогда, когда гранисетрон уже не обнаруживается в плазме.

Фармакокинетика гранисетрона при в/в введении сохраняет линейный характер в диапазоне доз, до 2.5 и 4 раз превышающих рекомендованные, соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста фармакокинетические параметры после однократного в/в введения не отличались от таковых у пациентов молодого возраста.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетические параметры после однократного в/в введения не отличались от таковых у пациентов с нормальной почечной функцией.

У пациентов с печеночной недостаточностью, вызванной неопластическими изменениями, общий уровень плазменного клиренса составляет примерно половину по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Несмотря на данные изменения, коррекция дозы не требуется.

У детей: при введении гранисетрона в дозе 20 мкг/кг массы тела клинически значимая разница в фармакокинетике у взрослых и детей отсутствовала.

Даролутамид состоит из двух диастереомеров [(S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид], которые взаимно превращаются друг в друга посредством образования основного циркулирующего метаболита кето-даролутамида. In vitro все три вещества показывают схожую фармакологическую активность. Даролутамид плохо растворим в водных растворителях при широком диапазоне значений рН и, как правило, лучше растворяется в органических растворителях.

Наибольшее значение C_max даролутамида в плазме составляет 4.79 мг/л (коэффициент изменчивости 30.9%) и достигается приблизительно через 4 ч после пероральной дозы даролутамида 600 мг. Соотношение двух диастереомеров, (S,R)-даролутамида к (S,S)-даролутамиду, изменялось от соотношения 1:1 в таблетке до соотношения приблизительно 1: 9 в плазме на основании данных AUC_0-12 в равновесном состоянии. Равновесное состояние достигается через 2-5 дней после перорального приема даролутамида 2 раза/сут одновременно с приемом пищи. Абсолютная биодоступность даролутамида при пероральном приеме натощак составляет приблизительно 30% по сравнению с в/в инъекцией даролутамида. При приеме даролутамида одновременно с приемом пищи биодоступность увеличивалась в 2-2.5 раза. Аналогично отмечалось увеличение концентрации основного метаболита даролутамида - кетодаролутамида.

Связывание даролутамида с белками плазмы составляет 92%. После в/в введения кажущийся V_d даролутамида составляет 119 л. Это указывает на широкое распределение даролутамида во внутриклеточном и внеклеточном пространстве. Связь с белками плазмы о основного метаболита кетодаролутамида высокая и составляет 99.8%. В экспериментальных исследованиях показано, что степень проникновения даролутамида через ГЭБ низкая. Считается, что вероятность проникновения клинически значимого количества даролутамида через неповрежденный ГЭБ у человека также низкая.

Диастереомеры (S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид способны к взаимному превращению посредством образования промежуточного метаболита кетодаролутамида с преимущественным образованием (S,S)-даролутамида.
После однократного перорального приема раствора, содержащего 300 мг ¹⁴С-даролутамида, основным метаболитом являлся кетодаролутамид, который имел общую экспозицию в плазме приблизительно в 2 раза выше, чем у даролутамида. На долю даролутамида и кетодаролутамида в плазме приходилось 87/4% радиоактивного углерода ¹⁴С, что указывает на второстепенное значение других метаболитов.

В основном даролутамид метаболизируется путем окисления, опосредованного главным образом изоферментом CYP3A4, а также путем прямого глюкуронирования, опосредованного преимущественно UGT1А9 и UGT1А1. Также было установлено, что редукция кетодаролутамида до диастереомеров в первую очередь катализируется изоформами АКR1С.

T_1/2 даролутамида и его метаболита кетодаролутамида из плазмы составляет около 20 ч. Эффективный период полувыведения (S,R)-даролутамида является более коротким и составляет 9 ч по сравнению с эффективным T_1/2 диастереомера (S,S)-даролутамида, равного 22 ч.

Клиренс даролутамида после в/в введения составлял 116 мл/мин (КИ: 39.7%). Всего 63.4% веществ, связанных с препаратом, выводится с мочой (приблизительно 7% в неизменном виде), 32.4% - через кишечник. Более 95% полученной дозы выводится в течение 7 дней после введения.

При беременности Китрил назначается только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Китрил не оказывает тератогенного действия на животных, исследования у беременных женщин не проводились.

Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Пациенты с признаками частичной непроходимости кишечника после введения препарата Китрил должны находиться под наблюдением врача, т.к. Китрил может снижать моторику кишечника.

Китрил безопасен для применения у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

У здоровых добровольцев Китрил при в/в введении в дозе до 200 мкг/кг не оказывает клинически значимого влияния на ЭЭГ или результаты психометрических тестов.

Как и при применении других антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, при терапии препаратом Китрил сообщалось об изменениях параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия. Однако у пациентов с уже существующими аритмиями или заболеваниями, сопровождающимися нарушением сердечной проводимости, наблюдаемые изменения параметров ЭКГ при терапии препаратом Китрил могут привести к клинически значимым последствиям. В связи с этим следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с сопутствующими сердечными заболеваниями, получающим кардиотоксическую химиотерапию и/или имеющим сопутствующие электролитные нарушения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Китрил на способность к вождению транспортных средств отсутствуют. Однако следует соблюдать осторожность, учитывая, что в единичных случаях при терапии препаратом Китрил сообщалось о сонливости и головокружении.

В исследованиях на животных отмечалось влияние даролутамида на репродуктивную систему самцов крыс и собак.

Во время лечения и в течение 4 недель после терапии даролутамидом необходимо применять надежные средства контрацепции при половом акте с женщиной фертильного возраста. Поскольку воздействие ингибитора андрогенных рецепторов может оказать влияние на развитие плода, необходимо избегать его передачи с эякулятом беременной женщине.

Гранисетрон не влияет на активность изофермента CYP3А4 (отвечающего за метаболизм некоторых наркотических анальгетиков). Эффективность гранисетрона может быть усилена в/в введением дексаметазона (8-20 мг) до начала химиотерапии.

Исследования in vitro показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм гранисетрона, что предполагает участие изоферментов подсемейства CYP3А. Специальных исследований по взаимодействию со средствами для общей анестезии не проводилось, но гранисетрон хорошо переносится при одновременном применении с подобными препаратами и наркотическими анальгетиками.

При индукции "печеночных" ферментов фенобарбиталом наблюдалось увеличение клиренса гранисетрона (при в/в введении) примерно на четверть.

Не выявлено взаимодействия при одновременном применении с бензодиазепинами, транквилизаторами, противоязвенными препаратами из группы блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов и цитостатическими лекарственными средствами, вызывающими рвоту.

Как и при применении других антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, при терапии гранисетроном сообщалось о случаях изменений параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами с известной способностью пролонгировать интервал QT и/или аритмогенной активностью, наблюдаемые изменения на ЭКГ при терапии гранисетроном могут привести к клинически значимым последствиям.

Даролутамид является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Повторное применение рифампицина (600 мг), сильного индуктора CYP3A4 и Р-гликопротеина, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг во время приема пищи) приводило к уменьшению среднего AUC_0-72 даролутамида на 72% и уменьшению его средней C_max в плазме крови на 52%.
Не рекомендуется одновременное применение даролутамида с сильными индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеина (например, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), за исключением случаев, когда альтернативная терапия отсутствует. В случае сопутствующей терапии в качестве альтернативного лекарственного средства
следует подбирать препараты, которые не влияют на CYP3A4 и Р-гликопротеин или обладают слабым потенциалом их индукции.

Даролутамид является субстратом CYP3A4, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (ВCRP). Применение итраконазола (200 мг 2 раза/сут в течение одного дня и 1 раз в день в течение последующих 7 дней), сильного ингибитора CYP3A4, Р-гликопротеина и ВCRP, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг на пятый день во время приема пищи) приводило к увеличению среднего значения AUC_0-72 даролутамида в 1,7 раза и увеличению его средней C_max в плазме крови в 1.4 раза. Эти данные показывают, что даролутамид можно применять совместно с ингибиторами CYP3A4, Р-гликопротеина и ВCRP. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.

Даролутамид является ингибитором ВCRP. При применении даролутамида (600 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) перед совместным однократным приемом розувастатина (5 мг) во время еды наблюдалось пятикратное увеличение среднего значения AUC и средней C_max розувастатина в плазме крови. Это означает, что комбинированное применение с даролутамидом может повышать концентрацию в плазме других субстратов ВCRP (например, метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется учитывать имеющуюся информацию при одновременном применении даролутамида с субстратами ВCRP.

Даролутамид является слабым индуктором изоферментов CYP450.

Симптомы: применение 38 мг гранисетрона в виде однократной в/в инъекции не сопровождалось развитием серьезных нежелательных эффектов, кроме легкой головной боли.

Лечение: специфический антидот для препарата Китрил не известен. Показано проведение симптоматической терапии.