Китрил и Промедол

• профилактика и терапия тошноты и рвоты при проведении цитостатической химиотерапии у взрослых и детей старше 2-х лет;
• профилактика и терапия тошноты и рвоты при проведении лучевой терапии у взрослых;
• терапия послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых.

Болевой синдром средней и сильной интенсивности (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, расслаивающая аневризма аорты, тромбоз почечной артерии, тромбоэмболия артерий конечностей или легочной артерии, острый перикардит, воздушная эмболия, инфаркт легкого, острый плеврит, спонтанный пневмоторакс, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, перфорация пищевода, хронический панкреатит, паранефрит, острая дизурия, парафимоз, приапизм, острый простатит, острый приступ глаукомы, каузалгия, острые невриты, пояснично-крестцовый радикулит, острый везикулит, таламический синдром, ожоги, онкологические заболевания, травмы, протрузия межпозвоночного диска; инородные тела мочевого пузыря, прямой кишки, мочеиспускательного канала).

В сочетании с атропиноподобными и спазмолитическими средствами при боли, вызванной спазмом гладкой мускулатуры внутренних органов (печеночная, почечная, кишечная колики).

Острая левожелудочковая недостаточность, отек легких, кардиогенный шок.

Предоперационный, операционный и послеоперационный периоды.

Роды (обезболивание и стимуляция).

Нейролептанальгезия (в комбинации с нейролептиками).

Препарат вводят в/в

Стандартный режим дозирования

Взрослые

Цитостатическая химиотерапия (профилактика)

Пациенты с массой тела более 50 кг: одну ампулу (3 мг/3 мл) разводят в 20-50 мл инфузионного раствора и вводят в течение 5 мин до начала цитостатической химиотерапии; одну ампулу (3 мг/3 мл) также можно вводить болюсно (в течение 30 сек).

Пациенты с массой тела менее 50 кг: 20-40 мкг/кг; инфузию следует закончить до начала цитостатической терапии.

В клинических исследованиях было показано, что для контроля тошноты и рвоты на протяжении 24 ч большинству пациентов потребовалась только одна доза препарата.

Лучевая терапия (профилактика)

Режим дозирования аналогичен таковому при цитостатической химиотерапии (профилактика).

Цитостатическая химиотерапия и лучевая терапия (терапия)

У небольшого числа пациентов может возникать неукротимая рвота и выраженная тошнота.

В случае необходимости можно провести 2 дополнительные инфузии (по 5 мин), каждая в дозе не более 3 мг, с интервалом не менее 10 мин в течение 24 ч. Максимальная суточная доза не должна превышать 9 мг.

Послеоперационная тошнота и рвота (терапия)

Однократно 1 мг медленно (не менее 30 сек). Существует опыт использования препарата Китрил в дозе до 3 мг у пациентов, перенесших элективное оперативное вмешательство под анестезией.

Пациентам, получающим инфузии препарата Китрил , после устранения тошноты и рвоты с целью их профилактики могут быть назначены таблетки.

Специальный режим дозирования

Дети

Цитостатическая химиотерапия (профилактика)

Однократная инфузия в дозе 20 мкг/кг в 10-30 мл раствора для инфузий в течение 5 минут, до начала цитостатической терапии.

Цитостатическая химиотерапия (терапия)

Не более 2 дополнительных инфузий (в течение 5 мин), каждая доза 20 мкг/кг, с интервалом не менее 10 мин. Максимальная суточная доза не должна превышать 60 мкг/кг.

Послеоперационная тошнота и рвота (терапия)

Данные о применении препарата Китрил для терапии послеоперационной тошноты и рвоты у детей отсутствуют.

Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Приготовление раствора для в/в инфузии

Для получения раствора препарата Китрил для в/в капельного введения используют следующие инфузионные растворы: 0.9% раствор натрия хлорида, 0.18% раствор натрия хлорида и 4% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы, раствор Хартмана, раствор натрия лактата или раствор маннитола.

Использование других растворов не допускается.

Раствор для инфузий рекомендуется вводить сразу после его приготовления. Готовый раствор стабилен в течение 24 ч при комнатной температуре (15-25°С) при нормальном комнатном освещении.

Допускается в/в введение препарата без разведения.

П/к, в/м или в/в (только п/к и в/м для препарата в шприц-тюбиках).

Взрослым: от 0.01 г до 0.04 г (от 1 мл 1% раствора до 2 мл 2% раствора). Во время наркоза дробными дозами препарат вводят в/в по 0.003–0.01 г.

Детям от двух лет: 0.003-0.01 г в зависимости от возраста.

Для премедикации перед наркозом вводят под кожу или в/м 0.02-0.03 г вместе с атропином (0.0005 г) за 30-45 мин до операции.

Обезболивание родов: п/к или в/м в дозе 0.02-0.04 г при раскрытии зева на 3-4 см и при удовлетворительном состоянии плода. Последнюю дозу препарата вводят за 30-60 мин до родоразрешения во избежание наркотической депрессии плода и новорожденного.

Высшие дозы для взрослых: разовая – 0.04 г, суточная – 0.16 г.

• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 12 лет (недостаточно данных, позволяющих установить оптимальный режим дозирования у данной возрастной группы);
• повышенная чувствительность к гранисетрону или любому из компонентов препарата;
• реакции гиперчувствительности к другим селективным антагонистам серотониновых 5-НТ₃-рецепторов в анамнезе.

С осторожностью: частичная кишечная непроходимость; беременность; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Повышенная чувствительность к тримеперидину; угнетение дыхательного центра, при эпидуральной и спинальной анестезии - нарушение свертывания крови (в т.ч. на фоне антикоагулянтной терапии), инфекции (риск проникновения инфекции в ЦНС); диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного цефалоспоринами, линкозамидами, пенициллинами, токсическая диспепсия (замедление выведения токсинов и связанное с этим обострение и пролонгация диареи); одновременное лечение ингибиторами МАО и период в течение 21 дня после их применения; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы; для приема внутрь - кахексия.

С осторожностью

Для приема внутрь: дыхательная недостаточность, печеночная и/или почечная недостаточность, микседема, гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность, угнетение ЦНС, черепно-мозговая травма с психозом, гиперплазия предстательной железы, стриктура мочеиспускательного канала, алкоголизм; беременность, период лактации (грудного вскармливания); пожилой возраст.

Парентерально: дыхательная недостаточность, печеночная и/или почечная недостаточность, надпочечниковая недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, угнетение ЦНС, черепно-мозговая травма, внутричерепная гипертензия, микседема, гипотиреоз, гиперплазия предстательной железы, стриктура мочеиспускательного канала, хирургические вмешательства на ЖКТ или мочевыделительной системе, бронхиальная астма, ХОБЛ, судороги, аритмия, артериальная гипотензия, суицидальная наклонность, эмоциональная лабильность, алкоголизм, наркотическая зависимость (в т.ч. в анамнезе), выраженные воспалительные заболевания кишечника, ослабленные больные, кахексия; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст, пожилой возраст.

В большинстве случаев побочные реакции при применении препарата Китрил не были тяжелыми и переносились пациентами без прерывания терапии.

Отмечены редкие и иногда тяжелые случаи проявления повышенной чувствительности (например, анафилаксия).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), иногда (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: редко - тревога, беспокойство, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: редко - изжога, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень редко - кожная сыпь, отек/отек лица.

Со стороны организма в целом: очень редко - гриппоподобный синдром, включая лихорадку и озноб.

Постмаркетинговое наблюдение

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, слабость.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) обычно в пределах их нормальных значений, диспепсия.

Со стороны иммунной системы: кожная сыпь, гипертермия, бронхоспазм, крапивница, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, боль в груди, снижение или повышение АД.

Как и при применении других 5-НТ₃ антагонистов, при терапии препаратом Китрил сообщалось о случаях изменений параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, рвота; нечасто - сухость во рту, анорексия, спазм желчевыводящих путей, раздражение ЖКТ; редко, при воспалительных заболеваниях кишечника - паралитическая кишечная непроходимость и токсический мегаколон (запор, метеоризм, тошнота, спазмы в желудке, гастралгия, рвота); частота неизвестна - гепатоксичность (темная моча, бесцветный стул, иктеричность склер и кожных покровов).

Со стороны нервной системы и органов чувств: часто - головокружение, слабость, сонливость; нечасто - головная боль, нечеткость зрительного восприятия, диплопия, тремор, непроизвольные мышечные сокращения, судороги, слабость, спутанность сознания, эйфория, кошмарные или необычные сновидения, беспокойный сон; редко - галлюцинации, депрессия, у детей - парадоксальное возбуждение, беспокойство; частота неизвестна - ригидность мышц (особенно дыхательных), звон в ушах, замедление скорости психомоторных реакций, дезориентация.

Со стороны дыхательной системы: редко - угнетение дыхательного центра.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД; редко - аритмия; частота неизвестна - повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - снижение диуреза, задержка мочи, спазм мочеточников (затруднение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию).

Аллергические реакции: часто - бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек; редко - кожная сыпь, кожный зуд, отек лица.

Местные реакции: редко - гиперемия, отек, ощущение жжения в месте инъекции.

Прочие: нечасто - повышенное потоотделение; частота неизвестна - привыкание, лекарственная зависимость.

Противорвотный препарат, селективный антагонист 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ₃) рецепторов, расположенных в окончаниях блуждающего нерва и триггерной зоне дна IV желудочка головного мозга (практически не влияет на другие рецепторы серотонина). Оказывает выраженный противорвотный эффект. Исследования показали, что у препарата Китрил низкая аффинность к другим видам рецепторов, включая другие типы серотониновых рецепторов и допаминовые D₂-рецепторы. Устраняет рвоту, возникающую при возбуждении парасимпатической нервной системы вследствие высвобождения серотонина энтерохромаффинными клетками.

Китрил устраняет тошноту и рвоту, вызванную цитотоксической химиотерапией, лучевой терапией, а также послеоперационную тошноту и рвоту.

Китрил не влияет на концентрацию пролактина и альдостерона в плазме крови.

Китрил не оказывает мутагенного действия in vivo и in vitro. При пожизненном введении в высоких дозах повышает риск возникновения гепатоцеллюлярных опухолей у животных.

Промедол относится к агонистам опиоидных рецепторов (преимущественно мю-рецепторов). Активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы мозга. По фармакологическим свойствам тримеперидин близок к морфину: повышает порог болевой чувствительности при болевых стимулах различной модальности, угнетает условные рефлексы, обладает умеренным снотворным действием. В отличие от морфина в меньшей степени угнетает дыхательный центр и реже вызывает тошноту и рвоту. Обладает умеренным спазмолитическим и утеротонизирующим действием. Способствует раскрытию шейки матки во время родов, повышает тонус и сократительную активность миометрия.

При парентеральном введении анальгезирующее действие развивается через 10-20 мин, достигает максимума через 40 мин и продолжается 2-4 ч.

Распределение

Китрил распределяется по органам и тканям, средний V_d составляет 3 л/кг. Распределяется в плазме и в эритроцитах. Связь с белками плазмы составляет примерно 65%.

Метаболизм

Биотрансформация происходит в основном в печени путем N-деметилирования и окисления ароматического кольца с последующей конъюгацией. Invitro исследования показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм препарата Китрил, что предполагает участие изофермента 3А системы цитохрома Р450. Другие in vitro исследования показали, что Китрил не влияет на активность метаболизирующих ферментов подсемейства 3А4 системы цитохрома Р450.

Выведение

Почками в неизмененном виде выводится в среднем 12% и в виде метаболитов 47% дозы. Оставшиеся 41% выводятся кишечникомв виде метаболитов.

Период полувыведения при внутривенномвведении составляет 9 часов, с широкой индивидуальной вариабельностью.

Концентрации гранисетрона в плазме не четко коррелируют с его противорвотным действием. Терапевтический эффект наблюдается даже тогда, когда гранисетрон уже не обнаруживается в плазме.

Фармакокинетика гранисетрона при в/в введении сохраняет линейный характер в диапазоне доз, до 2.5 и 4 раз превышающих рекомендованные, соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста фармакокинетические параметры после однократного в/в введения не отличались от таковых у пациентов молодого возраста.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетические параметры после однократного в/в введения не отличались от таковых у пациентов с нормальной почечной функцией.

У пациентов с печеночной недостаточностью, вызванной неопластическими изменениями, общий уровень плазменного клиренса составляет примерно половину по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Несмотря на данные изменения, коррекция дозы не требуется.

У детей: при введении гранисетрона в дозе 20 мкг/кг массы тела клинически значимая разница в фармакокинетике у взрослых и детей отсутствовала.

При беременности Китрил назначается только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Китрил не оказывает тератогенного действия на животных, исследования у беременных женщин не проводились.

Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Применение при беременности не рекомендуется. Применяется во время родов по показаниям. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах, схемах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов тримеперидина по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм тримеперидина.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Пациенты с признаками частичной непроходимости кишечника после введения препарата Китрил должны находиться под наблюдением врача, т.к. Китрил может снижать моторику кишечника.

Китрил безопасен для применения у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

У здоровых добровольцев Китрил при в/в введении в дозе до 200 мкг/кг не оказывает клинически значимого влияния на ЭЭГ или результаты психометрических тестов.

Как и при применении других антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, при терапии препаратом Китрил сообщалось об изменениях параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия. Однако у пациентов с уже существующими аритмиями или заболеваниями, сопровождающимися нарушением сердечной проводимости, наблюдаемые изменения параметров ЭКГ при терапии препаратом Китрил могут привести к клинически значимым последствиям. В связи с этим следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с сопутствующими сердечными заболеваниями, получающим кардиотоксическую химиотерапию и/или имеющим сопутствующие электролитные нарушения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Китрил на способность к вождению транспортных средств отсутствуют. Однако следует соблюдать осторожность, учитывая, что в единичных случаях при терапии препаратом Китрил сообщалось о сонливости и головокружении.

Возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения тримеперидина пациентам запрещается управление любыми транспортными средствами и занятия другими видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Гранисетрон не влияет на активность изофермента CYP3А4 (отвечающего за метаболизм некоторых наркотических анальгетиков). Эффективность гранисетрона может быть усилена в/в введением дексаметазона (8-20 мг) до начала химиотерапии.

Исследования in vitro показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм гранисетрона, что предполагает участие изоферментов подсемейства CYP3А. Специальных исследований по взаимодействию со средствами для общей анестезии не проводилось, но гранисетрон хорошо переносится при одновременном применении с подобными препаратами и наркотическими анальгетиками.

При индукции "печеночных" ферментов фенобарбиталом наблюдалось увеличение клиренса гранисетрона (при в/в введении) примерно на четверть.

Не выявлено взаимодействия при одновременном применении с бензодиазепинами, транквилизаторами, противоязвенными препаратами из группы блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов и цитостатическими лекарственными средствами, вызывающими рвоту.

Как и при применении других антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, при терапии гранисетроном сообщалось о случаях изменений параметров ЭКГ, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами с известной способностью пролонгировать интервал QT и/или аритмогенной активностью, наблюдаемые изменения на ЭКГ при терапии гранисетроном могут привести к клинически значимым последствиям.

Усиливает угнетение центральной нервной системы и дыхания, вызванное приемом других наркотических анальгетиков, седативных, снотворных, антипсихотических средств (нейролептиков), анксиолитиков, препаратов для общей анестезии, этанола, миорелаксантов. На фоне систематического применения барбитуратов, особенно фенобарбитала, возможно уменьшение анальгезирующего действия.

Усиливает гипотензивный эффект препаратов, снижающих артериальное давление (в т.ч. ганглиоблокаторов, диуретиков).

Лекарственные средства с антихолинергической активностью и противодиарейные препараты (в т.ч. лоперамид) повышают риск возникновения запора (вплоть до кишечной непроходимости) и задержки мочи.

Усиливает действие антикоагулянтов (следует контролировать протромбин плазмы).

Бупренорфин (в т.ч. предшествующая терапия) снижает эффективность Промедола. При одновременном применении с ингибиторами МАО возможно развитие тяжелых реакций из-за перевозбуждения или торможения центральной нервной системы с возникновением гипер- или гипотензивных кризов.

Налоксон восстанавливает дыхание, устраняет анальгезию и снижает угнетение центральной нервной системы, вызванное приемом Промедола. Может ускорять появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости.

Налтрексон ускоряет появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 мин после введения препарата, продолжаются в течение 48 ч, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения); снижает эффекты Промедола; не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией.

Снижает эффект метоклопрамида.

Симптомы: применение 38 мг гранисетрона в виде однократной в/в инъекции не сопровождалось развитием серьезных нежелательных эффектов, кроме легкой головной боли.

Лечение: специфический антидот для препарата Китрил не известен. Показано проведение симптоматической терапии.

Симптомы: миоз, угнетение сознания (вплоть до комы), усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: поддержание адекватной легочной вентиляции, симптоматическая терапия. В/в введение специфического опиоидного антагониста налоксона в дозе 0.4-2 мг быстро восстанавливает дыхание. При отсутствии эффекта через 2-3 мин введение налоксона повторяют. Начальная доза налоксона для детей – 0.01 мг/кг.