Китруда и Респикомб Эйр

Меланома

• в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой;
• в виде монотерапии в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения у взрослых пациентов с меланомой III стадии с поражением лимфатических узлов.

Немелкоклеточный рак легкого

• в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK);
• в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого;
• в качестве монотерапии 1-й линии у взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 TPS ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK;
• в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 TPS ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда .

Рак головы и шеи

• в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS)) CPS ≥1;
• в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и 5-фторурацил (5-ФУ), в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 CPS ≥1;
• в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим ПРГШ с экспрессией PD-L1 TPS ≥50% и прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ)

• в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) после выполнения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) или после одной и более предшествующих линий терапии при наличии противопоказаний к выполнению аутоТГСК.

Уротелиальный рак

• в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины;
• для лечения взрослых пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) высокого риска при отсутствии ответа на терапию БЦЖ, при наличии карциномы in-situ (CIS) с папиллярной опухолью и без, которым не может быть проведена цистэктомия или отказавшимся от ее выполнения.

Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности

• для лечения взрослых пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR), которые ранее получали терапию.

Колоректальный рак

• в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком (КРР) с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или нарушениями системы репарации ДНК (dMMR).

Рак шейки матки

• для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.

Почечно-клеточный рак

• в комбинации с акситинибом в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР).

Рак эндометрия

• в комбинации с ленватинибом для лечения взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия (в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR)) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.

Тройной негативный рак молочной железы

• в комбинации с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с неоперабельным местно-рецидивирующим или метастатическим тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) с экспрессией PD-L1 (CPS ≥10) по данным валидированного теста.

Базисная терапия бронхиальной астмы, предусматривающая применение комбинированной терапии (ингаляционный ГКС+бета₂-адреномиметик длительного действия): у пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС и (бета_2-адреномиметиков быстрого действия; у пациентов, уже получающих эффективные поддерживающие дозы ингаляционных ГКС и бета₂-адреномиметиков длительного действия.

ХОБЛ: лечение бронхиальной обструкции у пациентов с тяжелой ХОБЛ (ОФВ1 <50% от его расчетного нормального значения), у которых, несмотря на обычную бронходилатирующую терапию, сохраняются значимые симптомы данного заболевания.

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.

Отбор пациентов

Если указано в показании к применению, пациентов для лечения препаратом Китруда следует отбирать на основании положительной экспрессии PD-L1, статуса опухоли MSI-H или dMMR (см. "Показания").

Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22СЗ pharmDX» или аналогичного набора.

Статус опухоли MSI-H или dMMR следует определять с помощью валидированного теста. Поскольку у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности влияние предшествующей химиотерапии на результаты тестирования статус MSI-H или dMMR не определено, у таких пациентов рекомендуется проводить тестирование на данные показатели на материале первичной опухоли, полученном до начала химиотерапии темозоломидом.

Доза

Рекомендованная доза препарата Китруда у взрослых пациентов составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, вводимые в/в в виде 30-минутной инфузии.

При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Китруда как части комбинированной в/в химиотерапии препарат Китруда следует вводить первым.

Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда в комбинации с акситинибом, следует ознакомиться с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Китруда увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалами 6 или более недель.

Для пациентов с раком эндометрия, получающих лечение препаратом Китруда в комбинации с ленватинибом, рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Лечение препаратом Китруда проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Адъювантную терапию у пациентов с меланомой препаратом Китруда проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Временная или полная отмена лечения

Не рекомендуется уменьшение дозы препарата Китруда . Временно или полностью отменяют лечение препаратом Китруда для управления нежелательными реакциями в соответствии с Таблицей 1.

Таблица 1. Рекомендуемые изменения дозы (см. "Особые указания")

Примечание: оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTGAE, издание 4).

* При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель, или если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда , то лечение препаратом Китруда должно быть отменено.

У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение препаратом Китруда до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести.

У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда в комбинации с акситинибом:

• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥3 раз, но ниже ВГН <10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥2 раз, временно отменить лечение и препаратом Китруда , и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба.

• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥10 раз или выше ВГН >3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥2 раз, отменить лечение и препаратом Китруда , и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.

Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Китруда в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу ленватиниба. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты ( ≥65 лет)

He сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени не изучалось.

Меланома глаза

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда у пациентов с меланомой глаза.

Дети

Рекомендованная доза препарата Китруда для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.

Способ применения

Препарат Китруда следует вводить в/в в виде инфузии в течение 30 мин.

Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий

Приготовление и введение

Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.

Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда до комнатной температуры.

Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25°С) в течение 24 ч.

Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать нельзя.

Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0.9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.

Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.

Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 6 ч. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 96 ч. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.

Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы.

Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0.2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе.

Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда .

Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

• тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
• возраст до 18 лет (при лечении кЛХ - менее 3 лет);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

у пациентов, получавших препарат Китруда , отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом (см. "Особые указания").

Детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

Беременность, период лактации, туберкулез легких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, неконтролируемая гипокалиемия (т.к. лечение бета₂-адреномиметиками само по себе может вызывать потенциально опасную гипокалиемию, особенно при одновременном приеме препаратов, способных вызывать гипокалиемию, таких как производные ксантина, кортикостероиды и диуретики, а также в связи с тем, что у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой гипоксия может потенцировать эффекты, связанные с гипокалиемией); идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; нарушения ритма сердца, особенно при AV-блокаде III степени и тахиаритмии; тяжелая артериальная гипертензии; аневризма любой локализации; другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (острый инфаркт миокарда, хроническая ИБС, хроническая сердечная недостаточность, окклюзионные сосудистых поражений, особенно атеросклеротические); врожденное или развившееся при применении лекарственных препаратов удлинение интервала QT_c>0.44 сек) (прием формотерола может вызывать удлинение интервала QT_c).

Краткий обзор профиля безопасности

Применение препарата Китруда наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования препарата Китруда (см. далее "Описание некоторых нежелательных реакций").

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 5884 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМРЛ, кЛХ, уротелиальным раком или раком головы и шеи в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7.3 месяца (диапазон от 1 дня до 31 месяца), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (32%), тошнота (20%) и диарея (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. "Особые указания").

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 1067 пациентов с НМРЛ или ПРГШ в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели. На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (50%), тошнота (50%), усталость (37%), запор (35%), диарея (30%), нейтропения (30%), снижение аппетита (28%) и рвота (25%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84% при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом изучалась в клиническом исследовании у 429 пациентов с распространенным ПКР в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и 5 мг акситиниба 2 раза/сут. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея (54%), повышение артериального давления (АД) (45%), усталость (38%), гипотиреоз (35%), снижение аппетита (30%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (28%), тошнота (28%), повышение активности АЛТ (27%), повышение активности ACT (26%), дисфония (25%), кашель (21%) и запор (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести составила 76% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом и 71% при монотерапии сунитинибом.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с ленватинибом изучалась у 94 пациентов с раком эндометрия в режиме дозирования пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели и ленватиниб 20 мг перорально 1 раз/сут до развития признаков неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания, установленных исследователем. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были повышение артериального давления (64%), диарея (63%), усталость (54%), снижение аппетита (51%), гипотиреоз (49%), тошнота (48%), рвота (39%), стоматит (36%), снижение массы тела (36%), артралгия (33%), головная боль (33%), запор (32%), дисфония (29%), инфекция мочевыводящих путей (29%), боль в животе (27%), гипомагниемия (27%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26%), одышка (25%), кашель (21%), миалгия (21%) и боль в спине (20%). Среди указанных наиболее частых зарегистрированных нежелательных явлений, развившихся более чем у 2% пациентов, были отмечены следующие нежелательные явления 3-4 степени тяжести: повышение АД, усталость, боль в животе, тошнота, диарея, инфекция мочевыводящих путей, снижение массы тела, гипомагниемия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и одышка.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией (паклитакселом, наб-паклитакселом, гемцитабином и карбоплатином) изучалась у пациентов с ТНРМЖ. Нежелательными реакциями, встречающимися у пациентов, получающих лечение препаратом Китруда в комбинации с химиотерапией, не менее чем в 20% случаев и при более высокой частоте случаев (разница ≥5%) по сравнению с пациентами с ТНРМЖ, получающих плацебо в комбинации с химиотерапией (паклитакселом, наб-паклитакселом или гемцитабином и карбоплатином) были диарея (28% против 23%), снижение аппетита (21% против 14%) и сыпь (20% против 12%). Из указанных нежелательных реакций случаями 3-4 степени тяжести были диарея (1.8% против 1.8%), снижение аппетита (0.8% против 0.4%) и сыпь (0.8% против 0.0%).

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата Китруда , перечислены в Таблице 2. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или только химиотерапии, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях не сообщалось. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Китруда *

* Частота нежелательных реакций, перечисленных в Таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или с другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.

⁺ На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:

^a инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность и синдром высвобождения цитокинов);

^b гипотиреоз (микседема);

^c недостаточность функции надпочечников (первичная недостаточность коры надпочечников, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников);

^d гипофизит (гипопитуитаризм);

^e тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит и заболевание щитовидной железы);

^f сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз);

^g синдром Гийена-Барре (аксональная невропатия и демиелинизирующая полиневропатия);

^h миелит (включая поперечный миелит);

ⁱ миастенический синдром (миастения гравис, включая обострение);

^j менингит асептический (менингит, менингит неинфекционный);

^k увеит (воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит);

^l миокардит (аутоиммунный миокардит);

^m пневмонит (интерстициальное заболевание легких и пневмония организующаяся);

ⁿ боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота);

^o колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит и аутоиммунный колит);

^p панкреатит (аутоиммунный панкреатит и острый панкреатит);

^q изъязвление стенки желудочно-кишечного тракта (язва желудка и дуоденальная язва);

^r гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное повреждение печени и острый гепатит);

^s сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах);

^t зуд (крапивница, папулезная крапивница, генерализованный зуд и зуд половых органов);

^u тяжелые кожные реакции (буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигус, некроз кожи, токсикодермия и любое из следующих явлений ≥3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, желтуха, пемфигоид, зуд, генерализованный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь и повреждение кожи);

^v витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век);

^w лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай);

^x скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея);

^y миозит (миалгия, миопатия, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз);

^z артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот);

^aa теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях);

^bb нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром и мембранозный гломерулонефрит);

^cc отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек).

Описание некоторых нежелательных реакций

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе "Особые указания".

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

Иммуноопосредованный пневмонит

У 253 (4.3%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2,3, 4 или 5 степени тяжести у 106 (1.8%), 69 (1.2%), 13 (0.2%) и 9 (0.2%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3.3 месяца (диапазон от 2 дней до 26.8 месяца). Медиана продолжительности составила 1.9 месяца (диапазон от 1 дня до 25.3+ месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8.1%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (3.4%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 98 (1.7%) пациентов. Пневмонит разрешился у 138 пациента, в 2 случаях наблюдались осложнения.

У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5.7%) случаях, в т.ч. 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 62 (2.2%), 47 (1.7%), 14 (0.5%) и 10 (0.4%) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8.9% случаев.

Иммуноопосредованный колит

У 107 (1.8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 31 (0.5%), 62 (1.1%) и 3 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4.3 месяца (диапазон от 7 дней до 24.3 месяца). Медиана продолжительности составила 0.9 месяца (диапазон от 1 дня до 8.7+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 29 (0.5%) пациентов. Колит разрешился у 84 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения.

Иммуноопосредованный гепатит

У 50 (0.8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 8 (0.1%), 31 (0.5%) и 8 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3.6 месяца (диапазон от 8 дней до 21.4 месяца). Медиана продолжительности составила 1.1 месяца (диапазон от 1 дня до 20.9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 19 (0.3%) пациентов. Гепатит разрешился у 36 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит

У 22 (0.4%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 5 (0.1%), 14 (0.2%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 5.0 месяца (диапазон от 12 дней до 21.4 месяца). Медиана продолжительности составила 2.6 месяца (диапазон от 6 дней до 12.0 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 10 (0.2%) пациентов. Нефрит разрешился у 13 пациентов, в 3 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1.4% (все степени тяжести) с частотой 0.8% для 3 степени тяжести и 0.4% для 4 степени тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У 46 (0.8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 19 (0.3%), 20 (0.3%) и 3 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5.4 месяца (диапазон от 1 дня до 17.7 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 26.2+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 4 (0.1%) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилась у 16 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения.

У 36 (0.6%) пациента, получившего пембролизумаб, развился гипофизит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 13 (0.2%), 19 (0.3%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5.9 месяца (диапазон от 1 дня до 17.7 месяца). Медиана продолжительности составила 3.3 месяца (диапазон от 3 дней до 18.1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 8 (0.1%) пациентов. Гипофизит разрешился у 17 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.

У 244 (4.1%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в т.ч. 2 или 3 степени тяжести у 64 (1.1%) и 7 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1.4 месяца (диапазон от 1 дня до 22.5 месяца). Медиана продолжительности составила 1.8 месяца (диапазон от 4 дней до 29.2+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (0.1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 191 (78.3%) пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения.

У 645 (11.0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в т.ч. 2 или 3 степени тяжести у 475 (8.1%) и 8 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3.5 месяца (диапазон от 1 дня до 19.6 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 32.6+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 2 пациентов (<0.1%). Гипотиреоз разрешился у 153 (23.7%) пациентов, в 10 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=241) частота развития гипотиреоза составила 14.1% (все степени тяжести) с частотой 0.4% для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16.1% (все степени тяжести) с частотой 0.3% для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (п=276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15.2%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции

У 89 (1.5%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в т.ч. 2, 3 или 5 степени тяжести у 10 (0.2%), 65 (1.1%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3.3 месяца (диапазон от 3 дней до 19.4 месяца). Медиана продолжительности составила 1.6 месяца (диапазон от 1 дня до 27.3+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 9 (0.2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 64 пациентов.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом (см. "Режим дозирования" и "Особые указания").

Другие злокачественные опухоли

Монотерапия

Нежелательные явления у пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, КРР или раком шейки матки, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при кЛХ

Из 23 пациентов с кЛХ, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом Китруда , у 6 пациентов (26%) развилась реакция "трансплантат против хозяина", в одном случае с летальным исходом, и у 2 пациентов (9%) развился тяжелый облитерирующий эндофлебит печеночных вен после кондиционирования со сниженной интенсивностью, в одном случае с летальным исходом. У 23 пациентов медиана продолжительности периода наблюдения после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составила 5.1 месяца (диапазон: 0-26.2 месяца).

Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР

В клиническом исследовании у ранее нелеченых пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20%) и повышения активности ACT (13%) 3 и 4 степени тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2.3 месяца (диапазон от 7 дней до 19.8 месяца). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН ≥3 раз(2-4 степень тяжести, n= 116) в 94% случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0-1 степени тяжести. 59% пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84%) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3%) или акситинибом (31%) или комбинированная терапия (50%). Среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН >3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН >3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было.

Отклонение лабораторных показателей

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов 10.9%, снижение концентрации натрия 8.2%, снижение концентрации гемоглобина 6.3%, снижение концентрации фосфатов 5.2%, увеличение концентрации глюкозы 4.8%, повышение активности ACT 2.8%, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) 2.7%, повышение активности АЛТ 2.7%, снижение концентрации калия 2.2%, повышение концентрации кальция 1.8%, снижение числа нейтрофилов 1,8%, повышение концентрации калия 1.8%, повышение концентрации билирубина 1.7%, снижение числа тромбоцитов 1.7%, снижение концентрации альбумина 1.6%, снижение концентрации кальция 1.5%, повышение концентрации креатинина 1.3%, снижение числа лейкоцитов 0.8%, повышение концентрации магния 0.7%, снижение концентрации глюкозы 0.6%, снижение концентрации магния 0.2%, повышение концентрации натрия 0.2%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа нейтрофилов 26.7%, снижение числа лимфоцитов 23.9%, снижение концентрации гемоглобина 19.1%, снижение числа лейкоцитов 17.9%, снижение числа тромбоцитов 12.2%, снижение концентрации натрия 10.2%, снижение концентрации фосфатов 8.9%, повышение концентрации глюкозы 7.4%, снижение концентрации калия 6.5%, повышение концентрации креатинина 3.3%, повышение активности АЛТ 3.1%, повышение активности АСТ 3.1%, снижение концентрации кальция 3.1%, повышение концентрации калия 3.0%, снижение концентрации альбумина 2.9%, повышение концентрации кальция 2.3%, повышение активности ЩФ 1.2%, снижение концентрации глюкозы 0.8%, повышение концентрации билирубина 0.7%, повышение концентрации натрия 0.3%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: повышение активности АЛТ 20.1%, повышение активности АСТ 13.2%, снижение числа лимфоцитов 10.8%, повышение концентрации глюкозы 8.9%, снижение концентрации натрия 7.8%, снижение концентрации фосфатов 6.4%, повышение концентрации калия 6.2%, повышение концентрации креатинина 4.3%, снижение концентрации калия 3.6%, повышение концентрации билирубина 2.1%, снижение концентрации гемоглобина 2.1%, повышение активности ЩФ 1.7%, повышение МНО 1.5%, снижение числа лейкоцитов 1.4%, снижение числа тромбоцитов 1.4%, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) 1.2%, снижение числа нейтрофилов 1.2%, повышение концентрации натрия 1.2%, снижение концентрации кальция 0.7%, повышение концентрации кальция 0.7%, снижение концентрации альбумина 0.5%, снижение концентрации глюкозы 0.2%.

Иммуногенность

У 36 (1.8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение препаратом Китруда в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0.4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.

Дети

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 недели оценивалась в исследовании I/II фазы KEYNOTE-051 у 154 пациентов детского возраста с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (31%), рвота (26%), головная боль (22%), боль в животе (21%), анемия (21%) и запор (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. У 69 (44.8%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3-5 степени тяжести, из которых у 6 (3.9%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. Частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фарингит; нечасто - грипп, грибковые инфекции полости рта, кандидоз глотки и пищевода, вагинальный кандидоз, гастроэнтерит, синусит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - гранулоцитопения; очень редко - тромбоцитопения, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергический дерматит; редко - крапивница, ангионевротический отек; очень редко - реакции гиперчувствительности, включая эритему, отеки губ, лица, глаз и глотки.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - угнетение функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, гипергликемия, повышение концентраций свободных жирных кислот, инсулина, кетоновых тел, глицерола в крови.

Нарушения психики: нечасто - дисфория; очень редко - отклонения в поведении, нарушения сна, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тремор, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень редко - глаукома, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - тубоотит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT_с, изменения ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия, гиперемия, приливы крови к коже лица; редко - желудочковые экстрасистолы, стенокардия, повышение АД, снижение АД; очень редко - фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: часто - дисфония; нечасто - ринит, кашель, продуктивный кашель, болезненная чувствительность глотки, снижение эффективности или неэффективность ранее обычно помогавших пациенту при приступе бронхоспазма лекарственных препаратов и мероприятий; редко - парадоксальный бронхоспазм; очень редко - одышка, обострение бронхиальной астмы. Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно развитие парадоксального бронхоспазма.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дисфагия, чувство жжения в губах, тошнота, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - мышечные спазмы, миалгия; очень редко - снижение плотности костной ткани, замедление роста у детей и подростков.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нефрит.

Общие реакции: очень редко - периферические отеки; частота неизвестна - утомляемость.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - повышение С-реактивного белка.

Нежелательные реакции, которые обычно ассоциируются с применением формотерола: головная боль, тремор, ощущение сердцебиения, кашель, мышечные спазмы и удлинение интервала QT_c.

Нежелательные реакции, которые обычно ассоциируются с применением беклометазона дипропионата: грибковые инфекции слизистой оболочки полости рта, кандидоз слизистой оболочки полости рта, дисфония, болезненная чувствительность глотки. Возможность развития дисфонии и кандидоза могут быть уменьшены с помощью полоскания полости рта и глотки водой или чистки зубов после применения препарата. Кандидоз, протекающий с клиническими симптомами, можно лечить с помощью местной противогрибковой терапии при продолжении лечения препаратом Фостер. При применении ингаляционных ГКС, включая беклометазона дипропиопат, могут возникать системные эффекты ГКС, в особенности при применении ингаляционных ГКС в высоких дозах в течение длительного времени. Они могут проявляться в виде угнетения функции надпочечников, уменьшения минеральной плотности костной ткани, замедления роста у детей и подростков, развития катаракты и глаукомы.

Возможны также реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, зуд с крапивницей, эритему или отек глаз, лица, губ и горла (глотки и гортани).

Пембролизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.

Механизм действия

PD-1 - рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Фармакодинамика

На основании данных моделирования зависимости доза/экспозиция, проведенного для оценки эффективности и безопасности пембролизумаба, отсутствуют клинически значимые различия в эффективности и безопасности между режимами дозирования 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб в режиме 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемого режима дозирования, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Комбинированное лекарственное средство для ингаляционного применения, содержит беклометазона дипропионат и формотерол - два активных вещества с разными механизмами действия, которые проявляют аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы. Применяемый ингаляционно в рекомендуемых дозах беклометазона дипропионат оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие на дыхательные пути и легкие, уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы и частоту ее обострений, но при этом имеет меньшее количество побочных эффектов, чем ГКС системного действия.

Формотерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронходилатирующее действие после ингаляции разовой дозы формотерола наступает быстро (в течение 1-3 мин) и продолжается в течение 12 ч.

Добавление формотерола к беклометазона дипропионату уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и уменьшает частоту обострений бронхиальной астмы. В ходе клинического исследования было показано, что влияние лекарственного средства на ФВД соответствует таковому при применении комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола и превышает воздействие на ФВД одного беклометазона дипропионата.

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозах от 1 до 10 мг/кг каждые 2 недели, от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели или 200 мг каждые 3 недели. Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба среди изученных показаний.

Всасывание

Препарат Китруда вводится в/в, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, V_d пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 6.0 л; коэффициент вариации (CV): 20%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм

Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не влияет на его клиренс.

Выведение

Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут (40%)) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37%)); это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение (CV%) для конечного Т_1/2 составляет 22 дня (32%).

При повторном введении каждые 3 недели равновесные концентрации пембролизумаба достигались к 16 неделе, при этом системное накопление было в 2.1 раза выше. Максимальная концентрация (С_max), минимальная концентрация перед введением следующей дозы (C_min) и площадь под кривой "концентрация-время" в равновесном состоянии (AUC_ss) пембролизумаба возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, масса опухоли. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости от массы тела 2 мг/кг каждые 3 недели у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60≤СКФ<90 мл/мин/1.73 м²) или умеренной (30≤СКФ<60 мл/мин/1.73 м²) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ≥90 мл/мин/1.73 м²). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15≤СКФ<30 мл/мин/1.73 м²) исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. "Режим дозирования").

Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1 до 1.5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT≤ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1.5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ>3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. "Режим дозирования").

Системная экспозиция беклометазона дипропионата и формотерола в фиксированной комбинации сравнивалась с таковой при применении монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола.

У здоровых добровольцев, принимавших лекарственное средство однократно (4 дозы по 100/6 мкг) или однократно беклометазона дипропионат с пропеллентом хлорфторуглеродом (ХФУ) (4 дозы по 250 мкг) и формотерол с пропеллентом гидрофтороалканом (ГФА) (4 дозы по 6 мкг), AUC главного активного метаболита беклометазона дипропионата - беклометазона-17-монопропионата (Б-17-МП) и его плазменная C_max при применении препарата были соответственно на 35% и 19% ниже, чем при применении лекарственной формы беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ и неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля, и, наоборот, скорость его абсорбции была более высокой (0.5 ч против 2 ч) при применении по сравнению с применением только одного беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля.

После применения фиксированной комбинации или комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола (из двух отдельных дозированных ингаляторов) плазменные C_max формотерола были подобными, а его системная экспозиция была незначительно выше после применения лекарственного средства, чем при применении двух отдельных ингаляторов беклометазона дипропионата и формотерола в свободной комбинации.

Не получено данных, подтверждающих наличие фармакокинетического или фармакодинамического (системного) взаимодействия между беклометазона дипропионатом и формотеролом.

Беклометазона дипропионат

Беклометазона дипропионат является пролекарством со слабой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, который под действием эстераз, присутствующих в большинстве тканей, превращается в свой активный метаболит Б-17-МП, обладающий более выраженным противовоспалительным действием, чем пролекарство - беклометазона дипропионат.

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется из легких; его абсорбции предшествует интенсивное превращение беклометазона дипропионата в его активный метаболит Б-17-МП. Системная биодоступность Б-17-МП складывается из его абсорбции из легких (36%) и из ЖКТ (из проглоченной части ингаляционной дозы). Биодоступность проглоченной части дозы беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако пресистемное превращение беклометазона дипропионата в Б-17-МП приводит к тому, что 41% проглоченной дозы абсорбируется в виде активного метаболита Б-17-МП. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается практически линейное увеличение системной экспозиции Б-17-МП. Абсолютная биодоступность после ингаляции для неизмененного беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет около 2% и 62% от номинальной дозы соответственно. После в/в введения беклометазона дипропионат и его активный метаболит Б-17-МП характеризуются высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч соответственно), небольшим V_d в равновесном состоянии в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и большим V_d его активного метаболита Б-17-МП (42 л). Основным продуктом метаболизма беклометазона дипропионата является его активный метаболит Б-17-МП. Менее активными метаболитами беклометазона дипропионата являются беклометазона-21-монопропионат (Б-21-МП) и беклометазон, но их роль в системном действии беклометазона дипропионата очень незначительна.

Связывание с белками плазмы умеренно высокое.

Основная часть беклометазона дипропионата выводится через кишечник с калом в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов незначительна. T_1/2 беклометазона дипропиопата и Б-17-МП составляет 0.5 ч и 2.7 ч соответственно.

Формотерол

После ингаляции формотерол абсорбируется, как из легких, так и из ЖКТ. Из ЖКТ абсорбируется проглоченная часть ингаляционной дозы, которая может составлять в зависимости от типа ингаляционного устройства и техники ингаляции от 60% до 90% от ингаляционной дозы, при этом из ЖКТ абсорбируется, как минимум, 65% проглоченной части дозы. После приема внутрь плазменная C_max неизмененного формотерола достигается в пределах 0.5-1 ч. Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61-64%, при этом связывание с альбумином составляет 34%. Не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови в диапазоне плазменных концентраций, достигаемых при применении в терапевтических дозах. После приема внутрь T_1/2 составляет 2-3 ч. Абсорбция формотерола в диапазоне доз формотерола фумарата от 12 мкг до 96 мкг является линейной. Формотерол интенсивно метаболизируется, главным образом, в печени, основным путем его метаболизма является конъюгация с глюкуроновой кислотой с образованием неактивного метаболита. Вторым важным путем метаболизма является О-деметилирование с последующей конъюгацией. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

В среднем 8% и 25% дозы выделяется почками, в виде неизмененного формотерола и суммы всех его метаболитов соответственно. После ингаляции однократной дозы 120 мкг T_1/2 из плазмы составлял 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры неизмененного формотерола, выделяющегося почками, составляли приблизительно 40% и 60% соответственно. Относительная пропорция двух энантиомеров оставалась постоянной во всем изучаемом диапазоне доз, а после применения повторных доз не наблюдалось относительного накопления одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером. После приема формотерола внутрь (40-80 мкг) у здоровых добровольцев 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола и до 8 дозы обнаруживалось в моче в виде глюкуронидов.

В общей сложности 67% дозы формотерола при его приеме внутрь выделяется почками (главным образом, в виде метаболитов), а остальная часть выделяется через кишечник с калом. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Беременность

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, на моделях беременности у мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности организма матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а т.к. пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после последней инфузии пембролизумаба.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении пембролизумаба с грудным молоком. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у обезьян в сроки 1 и 6 месяцев не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов и самок.

Отсутствует опыт применения пропеллента ГФА-134а (норфлурана) или доказательства его безопасности при беременности и в период грудного вскармливания у человека. Однако исследования по влиянию ГФА-134а на репродуктивную функцию и эмбриофетальное развитие, проведенные на животных, не выявили каких-либо клинически значимых эффектов.

Нет клинических данных по применению при беременности. Исследования, проведенные на животных, с применением комбинации беклометазона дипропионата и формотерола, показали наличие репродуктивной токсичности только после их высокой системной экспозиции. В связи с токолитическим действием бета₂-адреномиметических препаратов особую осторожность следует соблюдать во время родов. Формотерол не следует рекомендовать для применения при беременности и, особенно, в конце беременности или во время родов. Если возможно, следует применять другую (более безопасную при беременности) терапию.

При беременности лекарственное средство следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется применять минимальную дозу, обеспечивающую эффективный контроль симптомов бронхиальной астмы или ХОБЛ.

Клинических данных по применению препарата в период грудного вскармливания у человека недостаточно. Хотя отсутствуют данные экспериментов на животных, можно предполагать, что беклометазона дипропионат, как и другие ГКС, секретируется в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли формотерол с грудным молоком у человека, но у животных он выделялся с грудным молоком. Можно применять у кормящих женщин исключительно в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превосходит потенциальный риск для грудного ребенка.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (при лечении кЛХ - менее 3 лет).

Противопоказан детям до 18 лет.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших препарат Китруда , отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии препаратом Китруда . Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии препаратом Китруда , применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить терапию препаратом Китруда и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1 или менее степени тяжести, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить его в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю при применении кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии препаратом Китруда возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 или менее степени тяжести после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Китруда (см. "Режим дозирования" и "Побочное действие").

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют прием препарата Китруда при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести (см. "Режим дозирования").

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития колита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести (см. "Режим дозирования").

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития гепатита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0.5-1 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1-2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. "Режим дозирования").

Иммуноопосредованный нефрит

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития нефрита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. "Режим дозирования").

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития недостаточности функции надпочечников (первичной и вторичной). У пациентов, получавших препарат Китруда , также сообщалось о случаях развития гипофизита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников и гипофизита (включая гипопитуитаризм) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют терапию препарата Китруда в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести недостаточности функции надпочечников или гипофизита (см. "Режим дозирования").

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием препарата Китруда временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза (см. "Режим дозирования").

У пациентов с 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Китруда .

Кожные реакции тяжелой степени

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда и назначают терапию кортикостероидами (см. "Режим дозирования").

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в т.ч. с летальным исходом. При появлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию препаратом Китруда и направляют пациента за специализированной помощью для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию препаратом Китруда (см. "Режим дозирования").

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде применения препарата: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит и гастрит.

Исходя из степени тяжести и типа нежелательной реакции, применение препарата Китруда следует временно отменить при нежелательных реакциях 2 степени и 3 степени и назначить применение кортикостероидов.

Применение препарата Китруда можно возобновить в течение 12 недель после введения последней дозы препарата, если степень нежелательной реакции ≤1 и доза кортикостероидов уменьшена до ≤10 мг в день преднизона или эквивалента.

Применение препарата Китруда следует полностью отменить в случае любой повторной иммуноопосредованной нежелательной реакции 3 степени, а также в случае любой иммуноопосредованной нежелательной реакции 4 степени.

При 3 или 4 степени тяжести миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре применение препарата Китруда следует полностью отменить.

Связанные с трансплантацией нежелательные реакции

Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение препаратом Китруда . Лечение препаратом Китруда может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

Сообщалось об острой реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ), включая летальный РТПХ, после лечения препаратом Китруда у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникала РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск РТПХ после лечения препаратом Китруда . Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда по сравнению с риском возможного РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.

Повышение активности ферментов печени при терапии препаратом Китруда в комбинации с акситинибом при ПКР

При терапии препаратом Китруда в комбинации с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести (см. "Побочное действие"). До начала и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением лекарственных препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению пациентов для обоих лекарственных препаратов (см. "Режим дозирования" и инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата акситиниб).

Повышенная смертность при множественной миеломе, когда препарат Китруда добавляется к аналогу талидомида и дексаметазону

В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление препарата Китруда к аналогу талидомида и дексаметазону приводило к увеличению смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующих PD-1 или PD-L1. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.

Инфузионные реакции

Тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию, сообщались у 6 (0.2%) из 2799 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010. При тяжелой степени инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием препарата Китруда (см. "Режим дозирования"). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения терапии препаратом Китруда под тщательным наблюдением врача; премедикацией посредством жаропонижающих и антигистаминных препаратов.

Меры предосторожности при конкретных заболеваниях

Применение пембролизумаба у пациентов с уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины

Врач до начала лечения должен учитывать отсроченное начало действия пембролизумаба у пациентов с плохим прогнозом и/или агрессивным заболеванием. При уротелиальном раке наблюдалось более высокое число смертей в течение 2 месяцев при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией. Факторами, связанными с ранней смертью, были быстро прогрессирующее заболевание на фоне предшествующей терапии препаратами платины и наличие метастазов в печени.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с НМРЛ

В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Нет данных прямого сравнения пембролизумаба в комбинации с химиотерапией с монотерапией пембролизумабом.

Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у ранее нелеченных пациентов с НМРЛ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

В исследовании KEYNOTE-042 наблюдалось более высокое число смертей в течение 4 месяцев после начала лечения с последующим преимуществом в отношении долгосрочной выживаемости при монотерапии пембролизумабом по сравнению с химиотерапией.

Данные по эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничены. У пациентов в возрасте ≥75 лет комбинированную терапию пембролизумабом следует применять с осторожностью после тщательной оценки потенциальной пользы/риска в индивидуальном порядке.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с ПРГШ

В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов.

Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у пациентов с ПРГШ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

Применение пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой

Наблюдалась тенденция к увеличению частоты тяжелых и серьезных нежелательных реакций у пациентов в возрасте ≥75 лет. Данные по безопасности применения пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой в возрасте ≥75 лет ограничены.

Применение пембролизумаба в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с ПКР

У пациентов с распространенным ПКР при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести. До начала лечения и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по медицинскому применению для обоих лекарственных препаратов.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с КРР с MSI-H/dMMR

В исследовании KEYNOTE-177 наблюдалось более высокое отношение рисков событий общей выживаемости при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в течение первых 4 месяцев лечения с последующим преимуществом пембролизумаба в отношении долгосрочной выживаемости.

Применение у детей (<18 лет)

В исследовании KEYNOTE-051 161 пациент детского возраста (62 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 99 подростков в возрасте от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1 получили терапию препаратом Китруда ^. Пациенты получили 4 дозы (медиана) препарата Китруда (диапазон от 1 до 35 доз), 138 пациентов (86%) получили 2 и более доз препарата Китруда .

Концентрации препарата Китруда у пациентов детского возраста были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели). Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших препарат Китруда . Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, головная боль, боль в животе, анемия, кашель и запор. Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Китруда может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об усталости после введения пембролизумаба (см. "Побочное действие").

Если у пациентов наблюдаются такие сопутствующие заболевания, как нарушения ритма сердца, особенно AV-блокада III степени и тахиаритмия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелые заболевания сердца: острый инфаркт миокарда, хроническая ИБС, хроническая сердечная недостаточность, окклюзионные сосудистые поражения, особенно атеросклеротические, аневризма, артериальная гипертензия, а также гипертрофия предстательной железы, глаукома, необходимо проявлять особую осторожность при применении препарата, содержащего данную комбинацию, а также таким пациентам может потребоваться мониторинг их состояния.

Лечение пациентов с известным удлинением или подозрением на удлинение интервала QT_c, как врожденным, так и вызванным приемом лекарственных препаратов (QT_c>0.44 сек) следует проводить с осторожностью, т.к. применение формотерола может вызывать удлинение интервала QT_c.

Также требуется соблюдение осторожности, когда лекарственное средство применяется у пациентов с тиреотоксикозом, сахарным диабетом, фсохромоцитомой и с нескорректированной гипокалиемией. При лечении бета₂-адреномиметиками может возникать потенциально тяжелая гипокалиемия. Особую осторожность рекомендуется соблюдать у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, т.к. нежелательные эффекты, связанные с гипокалиемией, могут потенцироваться гипоксией. Гипокалиемия может также потенцироваться при одновременном лечении другими лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию, такими как производные ксантина, минералокортикоиды, глюкокортикоиды и диуретики.

Следует соблюдать особую осторожность у пациентов с нестабильной бронхиальной астмой, применяющих бронходилататоры быстрого действия для снятия симптомов астмы. В таких случаях рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Ингаляции формотерола в высоких дозах могут приводить к повышению концентрации глюкозы в крови. При применении данной комбинации следует контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Если планируется общая анестезия препаратами галогеновых углеводородов, необходимо предупредить пациента не проводить ингаляции в течение, как минимум, 12 ч до начала анестезии (из-за риска развития нарушений ритма сердца).

Как и при применении других препаратов, содержащих ингаляционные ГКС, следует пересмотреть необходимость применения и дозу у пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких, грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания.

Из-за опасности развития обострения бронхиальной астмы или ХОБЛ лечение нельзя резко прекращать, дозу следует снижать постепенно и под контролем врача.

Увеличение потребности в применении бронходилататоров для снятия симптомов астмы указывает на ухудшение течения заболевания и требует переоценки лечения бронхиальной астмы. Внезапное и прогрессирующее ухудшение контроля над симптомами бронхиальной астмы или ХОБЛ является потенциально угрожающим жизни, поэтому требуется срочное проведение медицинского обследования пациента. Следует рассмотреть вопрос о необходимости увеличения дозы ГКС (или ингаляционных, или пероральных), а при подозрении на инфекцию - о необходимости применения антибиотиков.

Пациентам не следует начинать лечение во время обострения бронхиальной астмы, или если у них наблюдается значительное усугубление тяжести ее течения или острое ухудшение течения бронхиальной астмы. Во время лечения могут возникать серьезные, связанные с бронхиальной астмой, нежелательные явления и осложнения. Если симптомы бронхиальной астмы не удается контролировать или они ухудшаются после начала лечения данной комбинацией, пациентам рекомендуется продолжить лечение, но обратиться к врачу.

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением свистящего дыхания и одышки после ингаляции дозы препарата. Парадоксальный бронхоспазм следует купироваться немедленно с помощью быстро действующих ингаляционных бронходилататоров. Следует прекратить терапию, пересмотреть тактику лечения и, при необходимости, перевести пациента на альтернативную терапию. Данную комбинацию не следует применять для первоначального лечения бронхиальной астмы.

Ингаляции для снятия симптомов бронхиальной астмы следует проводить в ответ на развитие астматических симптомов, но они не предназначены для регулярного профилактического применения, например, перед физической нагрузкой. Для этого следует рассмотреть возможность применения отдельного бронходилататора быстрого действия.

При достижении контроля над симптомами бронхиальной астмы можно рассмотреть вопрос о постепенном уменьшении дозы препарата. В случае снижения дозы важно проводить регулярное обследование пациента. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном применении в высоких дозах; следует отметить, однако, что вероятность возникновения этих эффектов при применении ингаляционных ГКС намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоид, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому. Поэтому важно, чтобы такие пациенты регулярно наблюдались врачом и доза ингаляционного ГКС уменьшалась до наименьшей дозы, при которой поддерживается контроль над симптомами бронхиальной астмы.

Продолжительное лечение пациентов высокими дозами ингаляционных ГКС может приводить к угнетению функции надпочечников и развитию острой надпочечниковой недостаточности. К группе особого риска относятся дети моложе 16 лет, принимающие ингаляционно дозы беклометазона дипропионата, превышающие рекомендованные. К ситуациям, которые потенциально могут быть пусковым моментом развития острой надпочечниковой недостаточности, относятся: травма, хирургическое вмешательство, инфекции или любое быстрое снижение принимаемой дозы беклометазона дипропионата. Симптомы надпочечниковой недостаточности обычно являются неспецифическими: анорексия, боли в животе, снижение массы тела, чувство усталости, головная боль, тошнота, рвота, снижение АД, спутанность сознания, гипогликемия и судороги. Во время стрессовых периодов и при плановых хирургических вмешательствах следует рассмотреть вопрос о дополнительном применении системных кортикостероидов.

Если есть основания полагать, что на фоне предшествующей системной терапии ГКС была нарушена функция надпочечников, следует соблюдать осторожность при переводе пациентов на лечение данным лекарственным средством.

Пациенты, которые переводятся с приема ГКС внутрь на ингаляционные ГКС, могут быть в группе риска уменьшения надпочечникового резерва. Пациентам, которым требовались высокие дозы неотложной терапии ГКС в прошлом или которые получали длительное лечение высокими дозами ингаляционных ГКС, могут также находиться в группе риска. Эту возможность остаточного нарушения функции надпочечников всегда следует иметь в виду в неотложных и плановых стрессовых ситуациях, в связи с чем в этих случаях необходимо рассматривать вопрос о проведении соответствующего лечения ГКС. При тяжелых нарушениях функции надпочечников может потребоваться консультация специалиста перед проведением плановых процедур.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Китруда с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, не следует ожидать метаболического лекарственного взаимодействия.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии препаратом Китруда , учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Китруда . Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. "Особые указания"). При лечении препаратом Китруда в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.

Блокаторы β-адренорецепторов могут ослаблять или полностью нивелировать действие формотерола. Не следует применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением вынужденных случаев. При совместном приеме препарата и других бета-адреномиметиков возможно усиление побочного действия формотерола, поэтому следует соблюдать осторожность, когда одновременно с формотеролом применяются теофиллин или другие бета-адренергические препараты.

Совместное применение лекарственного средства и хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов (терфенадина), ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов может удлинять интервал QT_c и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий.

Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и этанол могут снижать толерантность сердечной мышцы к бета₂-адреномиметикам.

Совместное применение ингибиторов МАО, а также препаратов, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение АД.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогеновых углеводородов.

В результате применения (бета₂-адреномиметиков может возникать гипокалиемия, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, минералокортикоидами, глюкокортикоидами и диуретиками. Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Из-за содержания небольшого количества этанола имеется теоретическая возможность взаимодействия у пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол, у которых имеется повышенная чувствительность к этанолу.

Информация о передозировке препарата Китруда отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.

В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.