Кладрибин и Лоринден С

Лечение рассеянного склероза рецидивирующего (ремиттирующего) течения.

Волосатоклеточный лейкоз.

Заболевания кожи, осложненные присоединением бактериальной и/или грибковой инфекции, вызванной чувствительными к клиохинолу микроорганизмами: дерматит (в т.ч. аллергический, контактный, профессиональный, себорейный, солнечный, атопический); почесуха, экзема, многоформная экссудативная эритема, псориаз, красный плоский лишай, эритродермия, дискоидная красная волчанка, крапивница, вторичные инфекции при укусах насекомых, импетиго, инфицированная опрелость, дерматомикоз, актиномикоз, бластомикоз, споротрихоз.

Рассеянный склероз: внутрь по 10-20 мг/сут. Схема и длительность лечения устанавливаются индивидуально. Перед началом лечения и далее, через определенные интервалы, выполняют общий клинический анализ крови для подтверждения возможности начала или продолжения лечения. При необходимости курс может быть отложен до улучшения общего состояния пациента (например, при остром инфекционном заболевании), а также для восстановления показателей крови. Начинать лечение рекомендуется только при отсутствии отклонений показателей общего клинического анализа крови.

Волосатоклеточный лейкоз: в/в капельно вводят в дозе 0.09-0.1 мг/кг/сут в течение 7 дней. Дозу и продолжительность лечения устанавливают в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Наружно 2-3 раза/сут.

При необходимости применения с повязкой следует использовать повязку, пропускающую воздух. При чрезмерной лихенизации и гиперкератозе средство применяют только под окклюзионной повязкой 1 раз в 24-48 ч.

У детей и подростков старше 10 лет применение средства возможно только в исключительных случаях, на ограниченных участках кожи; избегать нанесения на кожу лица.

Умеренная или тяжелая хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин); умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (4 и более по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение миелосупрессивных препаратов; острое инфекционное заболевание или обострение хронического заболевания (в т.ч. активный или латентный туберкулез, гепатит); снижение иммунитета в связи с заболеванием или вследствие приема иммунодепрессантов, включая циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб, или длительного применения ГКС (кратковременный курс лечения ГКС допускается); вакцинация в течение предшествующих лечению 3 месяцев аттенуированной вакциной (живые или ослабленные вакцины); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к кладрибину.

Повышенная чувствительность к компонентам средства; вирусные заболевания кожи (герпес, ветряная оспа); туберкулез кожи, кожные проявления сифилиса; новообразования кожи и предраковые состояния кожи (рак кожи, невус, атерома, эпителиома, меланома, гемангиома, ксантома, саркома); вульгарные и розовые угри; периоральный дерматит, трофические язвы голеней, связанные с варикозным расширением вен, состояние после вакцинации, инфекции кожи (для применения с окклюзионной повязкой); детский возраст до 10 лет.

Со стороны системы кроветворения: клинически значимая лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, апластическая и гемолитическая анемии; очень редко - миелодиспластический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, гастралгия, повышение билирубина и/или трансаминаз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, периферическая сенсорная невропатия.

Со стороны органов чувств: часто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, отеки.

Со стороны дыхательной системы: кашель, учащенное дыхание, интерстициальный пневмонит, изменение перкуторного звука и аускультативных характеристик дыхания.

Со стороны половой системы: часто - нарушения менструального цикла (мено- и метроррагии).

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь (пустулы, папулы, макулы, зудящая или эритематозная сыпь); в единичных случаях - кожная реакция с вовлечением слизистых оболочек и развитием многоформной эритемы.

Местные реакции: в месте инфузии - эритема, боль, отечность, тромбоз, флебит.

Прочие: гипертермия, слабость, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, пурпура, петехии, носовые кровотечения, снижение иммунитета; предрасположенность к оппортунистическим инфекциям, инфекциям вызванными Herpes simplex, Herpes zoster, цитомегаловирусом.

Местные реакции: возможно - жжение, кожный зуд, стероидные угри, стрии, сухость кожи, фолликулит; при длительном применении - атрофия кожи, местный гирсутизм, телеангиоэктазия, пурпура, нарушения пигментации.

Системные реакции: при длительном применении и/или нанесении на обширные участки кожи возможны побочные эффекты, характерные для ГКС.

Иммунодепрессивное средство. Кладрибин, 2-хлоро-дезоксиаденозин, является хлорсодержащим пуриновым производным, обладающим резистентностью к действию аденозиндезаминазы. Подавляет аутоиммунные воспалительные процессы, лежащие в основе развития рассеянного склероза, за счет избирательного угнетения активности лимфоцитов. Кладрибин проявляет действие в отношении как делящихся, так и неделящихся лимфоцитов. За счет продолжительного противовоспалительного эффекта кладрибина уменьшается выраженность воспалительных изменений в тканях нервной системы при рассеянном склерозе.

Взаимоотношение между концентрацией кладрибина в плазме крови и эффективностью при рассеянном склерозе не установлено.

На фоне лечения кладрибином отмечено уменьшение числа рецидивов, снижение активности заболевания в мозговой ткани и замедление прогрессирования инвалидизации пациента.

Кладрибин проявляет цитотоксические эффекты (за счет активного метаболита 5'-трифосфата-2-хлор-2'-дезоксиаденозина) в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК (ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, ДНК-полимеразу и активирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам ДНК), что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Лимфоидные клетки более чувствительны к препарату (т.к. обладают в них более высокая активность дезоксицитидинкиназы и низкая активность 5'-нуклеотидазы), чем нелимфоидные.

Комбинированное средство, действие которого обусловлено свойствами компонентов, входящих в его состав. В результате суммарного действия флуметазона и клиохинола (йодхлороксихинолина) подавляет развитие воспалительно-аллергических реакций со стороны кожи, осложненных бактериальной и грибковой инфекцией.

Флуметазон - синтетический двуфторированный ГКС для наружного применения. Оказывает противовоспалительное, антиаллергическое, противозудное, противоотечное и сосудосуживающее действие. При воздействии на кожу предупреждает краевое скопление нейтрофилов, что приводит к уменьшению воспалительного экссудата и продукции лимфокинов, торможению миграции макрофагов, уменьшению процессов инфильтрации и грануляции. Уменьшает продукцию простагландинов и лейкотриенов путем торможения активности фосфолипазы А₂ и снижения высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточной мембраны. Вызывает редукцию основного вещества соединительной ткани, ослабляет пролиферативные и экссудативные реакции в коже. Обладает местным сосудосуживающим действием, также уменьшающим экссудативные реакции. Является ингибитором клеточных кининов, обладающих протеолитической активностью.

Клиохинол (йодхлороксихинолин) является производным 8-оксихинолинов. Активен в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов (Microsporum spp., Trichophyton spp., Candida albicans) и грамположительных бактерий (Staphylococcus spp., Enterococcus spp.). Усиливает антиэкссудативное действие флуметазона.

Линейная зависимость фармакокинетических показателей при в/в введении показана при дозах от 2.5 до 21.5 мг/м².

При приеме внутрь в дозе 10 мг кладрибин быстро всасывается. C_max в плазме крови составляет 22-29 нг/мл, AUC составляет 80-101 нг × ч/мл. Среднее Т_max кладрибина в плазме крови составляет 0.5 ч. При одновременном приеме с высококалорийной пищей абсорбция кладрибина замедляется: среднее Т_max составляет 1.5 ч, а C_max снижается на 29%, при этом AUC не изменяется. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на абсорбцию кладрибина.

Связывание кладрибина с белками плазмы крови составляет 20% и не зависит от его концентрации. V_d большой, в среднем - 482 л (стандартное отклонение ±185).

При в/в введении в спинномозговую жидкость проникает 25% дозы.

Внутриклеточная концентрация фосфорилированного кладрибина в несколько сотен раз превышает соответствующую концентрацию в плазме крови.

Подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5'-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку активность дезоксицитидинкиназы выше такового для 5'-нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости препарата к действию аденозиндезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2'-дезоксиаденозина.

Основным веществом, содержащимся в плазме крови и моче, как при в/в введении, так и при приеме внутрь, является неизмененный кладрибин. Основной метаболит, образующийся в печени, 2-хлороаденозин, определяется в минимальном количестве в крови и моче. Другие метаболиты определяются также в следовых количествах.

Почечный клиренс составляет 23.1 л/ч, а метаболический (внепочечный) - 22.7 л/ч. Почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение кладрибина почками. Внепочечные пути выведения кладрибина включают как процесс метаболических изменений в печени, так и экстенсивный внутриклеточный метаболизм и выведение. В незначительном количестве выводится через кишечник.

Общий клиренс кладрибина зависит от КК. Общий клиренс кладрибина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК = 65 мл/мин) уменьшается на 18%. Предсказуемое снижение клиренса кладрибина у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК = 40 мл/мин) и тяжелой степени (КК = 20 мл/мин) составляет, соответственно, 30% и 40%.

Всасывание и распределение

При наружном применении активные компоненты легко проникают через роговой слой.

Флуметазон практически не абсорбируется в кровоток и не оказывает системного действия.

Клиохинол при наружном применении может незначительно абсорбироваться через кожу и связываться с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Флуметазон практически не метаболизируется в коже. После всасывания, препарат главным образом, метаболизируется в печени. Выводится в виде метаболитов и в небольших количествах в неизмененном виде с мочой и с желчью.

Клиохинол частично биотрансформируется в печени и выводится с мочой.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. Такая предосторожность обусловлена возможным негативным влиянием кладрибина на сперматогенез. Если у партнерши пациента, принимающего кладрибин, наступает беременность, необходимо сообщить врачу о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Не установлено, выделяется ли кладрибин с грудным молоком, но с учетом потенциальных нежелательных эффектов, рекомендуется либо прекращение грудного вскармливания во время лечения, либо прекращения лечения кладрибином, в зависимости от важности продолжения терапии.

Данные экспериментальных исследований подтверждают наличие у кладрибина эмбриотоксического и тератогенного действия. Влияния на репродуктивную функцию потомства и его общее состояние не отмечено.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Контролируемых исследований возможного тератогенного действия при местном применении флуметазона и йодхлороксихинолина при беременности не проводилось, поэтому средство можно назначать только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, в какой степени флуметазон и клиохинол при наружном применении выделяются с грудным молоком. Следует соблюдать особую осторожность при назначении средства в период грудного вскармливания. Применение возможно только в исключительных случаях, кратковременно и на ограниченных участках кожи (нельзя наносить на кожу молочных желез).

Противопоказано применение у детей в возрасте до 10 лет.

У детей и подростков старше 10 лет применение средства возможно только в исключительных случаях, на ограниченных участках кожи; избегать нанесения на кожу лица.

С осторожностью следует применять кладрибин у пациентов пожилого возраста (недостаточно клинических данных и с учетом большей вероятности нарушения функции почек или печени, сопутствующих заболеваний и совместно принимаемых препаратов), у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК = 50-80 мл/мин), т.к. общий клиренс кладрибина зависит от КК.

Лечение пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью следует проводить под непосредственным контролем функции почек и печени. Лечение должно быть прекращено в случае развития нефро- или гепатотоксичности.

Необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами (в связи с отсутствием данных по фармакокинетике).

С особой осторожностью следует применять у пациентов с исходным угнетением функции костного мозга любого происхождения из-за риска проявления пролонгированной гипоплазии. В некоторых случаях лечение может привести к тяжелым формам иммуносупрессии с уменьшением числа CD4+-лейкоцитов.

Миелосупрессия, вызываемая кладрибином, дозозависима и обычно обратима, проявляется в течение месяца с момента лечения. Во время лечения и как минимум в течение 4-8 нед. после необходим тщательный контроль гематологических показателей крови.

При возникновении гипертермии на фоне нейтропении необходим контроль общего состояния пациента в течение первого месяца лечения и в случае необходимости назначения антибактериальной терапии.

В случае развития нейротоксичности лечение следует приостановить до разрешения неврологической симптоматики.

Вследствие лимфопении и возможной миелосупрессии на фоне лечения кладрибином возможно ослабление иммунной защиты организма и повышение вероятности развития или обострения инфекционных заболеваний. Возможна активизация и латентных инфекций, включая туберкулез, гепатиты или герпетическую инфекцию. Снижение количества лимфоцитов является дозозависимым и может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Во время лечения необходимо тщательно контролировать состояние пациента, и при появлении симптомов инфекционного заболевания прервать или отложить прием кладрибина до полного выздоровления.

Пациентам, которым в связи с индуцированной кладрибином лимфопенией требуется переливание крови, рекомендуется до переливания крови провести облучение клеточных компонентов с целью предотвращения трансфузионно-обусловленной реакции "трансплантат против хозяина".

Нет опыта применения кладрибина для приема внутрь у пациентов с рассеянным склерозом и злокачественными новообразованиями в период лечения или в период, предшествовавший лечению (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи in situ, удаленного хирургическим путем, с периодом ремиссии более 5 лет). Таким образом, риск рецидивирования злокачественных новообразований после лечения кладрибином неизвестен. У пациентов со злокачественными новообразованиями и рассеянным склерозом вопрос о применении кладрибина следует решать индивидуально с учетом соотношения возможного риска и пользы для пациента. Существуют единичные сообщения о развитии негематологических злокачественных новообразований, включая хорионкарциному, меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы, а также рак шейки матки in situ в стадии 0, рассматриваемый как предраковое состояние. При этом причинно-следственная связь с приемом кладрибина не была установлена. Однако, учитывая продолжительный иммунодепрессивный эффект при применении кладрибина, риск развития новообразований не может быть исключен.

Лечение кладрибином не следует начинать или продолжать в течение 3 месяцев после вакцинации живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, из-за повышения риска активизации инфекции, по поводу которой проводилась профилактика. Вакцинацию живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, не следует назначать как во время лечения кладрибином, так и в течение 3 месяцев после применения последней дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения может отмечаться головокружение (вертиго). В таком случае пациент должен воздержаться от вождения автотранспорта или другой деятельности, требующей повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Не следует наносить средство на кожу лица, следует избегать его попадания в глаза.

Не рекомендуется использовать средство продолжительно или применять его длительно на обширных участках кожи. При продолжительном применении средства на большой площади поверхности кожи повышается риск развития системных побочных эффектов ГКС.

При появлении вторичной инфекции на месте применения средства следует использовать лекарственные препараты с более выраженным антибактериальным или противогрибковым действием.

С осторожностью следует применять данное средство при атрофических изменениях кожи, особенно у лиц пожилого возраста.

При длительном применении возможно развитие резистентности микрофлоры к клиохинолу.

При грибковых заболеваниях с вторичными аллергическими реакциями средство применяют в исключительных случаях, под врачебным контролем.

Совместное или последующее применение иммуномодулирующих препаратов следует проводить под тщательным клиническим контролем с оценкой гематологических показателей. Проведение краткосрочной терапии ГКС допускается при совместном назначении кладрибина с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами (например, интерфероны, карбамазепин, НПВС), под тщательным мониторингом гематологических показателей.

Применение кладрибина у иммунокомпрометированных пациентов, включая пациентов получающих иммунодепрессанты (например, циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб) или длительное лечение ГКС, противопоказано из-за повышения риска побочных реакций.

Степень абсорбции кладрибина и его биодоступность зависят от транспортного механизма, связанного с белками семейства ABCG2, которые также влияют на биодоступность других препаратов, таких как иринотекан, топотекан, розувастатин и сульфасалазин. Ингибиторы белков ABCG2 в ЖКТ могут увеличивать биодоступность и системное действие кладрибина.

Известными ингибиторами ABCG2, in vivo меняющими фармакокинетические параметры субстратов более чем на 20%, являются циклоспорин и ингибиторы обратной транскриптазы: ритонавир, лопинавир и атазанавир. При совместном применении подобных препаратов с кладрибином требуется осторожность. Биодоступность кладрибина при пероральном приеме составляет около 40%, это позволяет предполагать, что при полном блокировании функции кишечных белков ABCG2 биодоступность может увеличиться не более чем в 2.5 раза.

Кладрибин чувствителен к кислотной среде, поэтому любые препараты, влияющие на кислотность желудочного сока, могут нарушать стабильность препарата и изменять его биодоступность. Однако установлено, что биодоступность кладрибина не изменяется при совместном назначении с пантопразолом или омепразолом.

Во время терапии средством не следует проводить вакцинацию и иммунизацию в связи с его иммунодепрессивным эффектом.

Данное средство не следует назначать в комбинации с другими лекарственными препаратами для наружного применения.

При абсорбции в системный кровоток флуметазон снижает эффективность инсулина, пероральных гипогликемических средств, антигипертензивных препаратов, антикоагулянтов, снижает концентрацию салицилатов и празиквантела в сыворотке крови.

При совместном применении повышается риск развития побочных эффектов андрогенов, эстрогенов, пероральных контрацептивов, анаболических стероидов (гирсутизм, угревая сыпь); антипсихотических средств, букарбана, азатиоприна (катаракта); холиноблокаторов, антигистаминных препаратов, трициклических антидепрессантов, нитратов (глаукома); диуретиков (гипокалиемия), сердечных гликозидов (дигиталисная интоксикация).