Кладрибин и Нотирол

Лечение рассеянного склероза рецидивирующего (ремиттирующего) течения.

Волосатоклеточный лейкоз.

• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и лучевой терапией у взрослых.

Рассеянный склероз: внутрь по 10-20 мг/сут. Схема и длительность лечения устанавливаются индивидуально. Перед началом лечения и далее, через определенные интервалы, выполняют общий клинический анализ крови для подтверждения возможности начала или продолжения лечения. При необходимости курс может быть отложен до улучшения общего состояния пациента (например, при остром инфекционном заболевании), а также для восстановления показателей крови. Начинать лечение рекомендуется только при отсутствии отклонений показателей общего клинического анализа крови.

Волосатоклеточный лейкоз: в/в капельно вводят в дозе 0.09-0.1 мг/кг/сут в течение 7 дней. Дозу и продолжительность лечения устанавливают в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Внутрь по 1 мг 2 раза/сут или 2 мг 1 раз/сут (при цитостатической терапии) или 2 мг 1 раз/сут (при лучевой терапии), при этом первая доза должна быть принята за 1 ч до начала цитостатической или лучевой терапии. Прием Нотирола должен продолжаться не более 7 дней.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью, пожилые пациенты

Коррекции дозы не требуется.

Умеренная или тяжелая хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин); умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (4 и более по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение миелосупрессивных препаратов; острое инфекционное заболевание или обострение хронического заболевания (в т.ч. активный или латентный туберкулез, гепатит); снижение иммунитета в связи с заболеванием или вследствие приема иммунодепрессантов, включая циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб, или длительного применения ГКС (кратковременный курс лечения ГКС допускается); вакцинация в течение предшествующих лечению 3 месяцев аттенуированной вакциной (живые или ослабленные вакцины); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к кладрибину.

• реакции гиперчувствительности к другим селективным антагонистам 5-НТ₃ рецепторов в анамнезе;
• беременность и период лактации;
• детский возраст (сведения об эффективности и безопасности отсутствуют);
• повышенная чувствительность к гранисетрону или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: частичная кишечная непроходимость.

Со стороны системы кроветворения: клинически значимая лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, апластическая и гемолитическая анемии; очень редко - миелодиспластический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, гастралгия, повышение билирубина и/или трансаминаз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, периферическая сенсорная невропатия.

Со стороны органов чувств: часто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, отеки.

Со стороны дыхательной системы: кашель, учащенное дыхание, интерстициальный пневмонит, изменение перкуторного звука и аускультативных характеристик дыхания.

Со стороны половой системы: часто - нарушения менструального цикла (мено- и метроррагии).

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь (пустулы, папулы, макулы, зудящая или эритематозная сыпь); в единичных случаях - кожная реакция с вовлечением слизистых оболочек и развитием многоформной эритемы.

Местные реакции: в месте инфузии - эритема, боль, отечность, тромбоз, флебит.

Прочие: гипертермия, слабость, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, пурпура, петехии, носовые кровотечения, снижение иммунитета; предрасположенность к оппортунистическим инфекциям, инфекциям вызванными Herpes simplex, Herpes zoster, цитомегаловирусом.

В большинстве случаев побочные действия при применении гранисетрона не были тяжелыми и переносились пациентами без прерывания терапии. Отмечены редкие и иногда тяжелые случаи проявления повышенной чувствительности (например, анафилаксия).

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ, ACT ); диспепсия; редко - изжога, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость (связь возникновения сонливости с приемом гранисетрона не установлена), слабость; редко - тревога, беспокойство, головокружение;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, повышение или снижение артериального давления, боль в груди;

Со стороны иммунной системы: кожная сыпь, гипертермия, бронхоспазм, крапивница, зуд; редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны кожи и ее придатков: очень редко - кожная сыпь, отек/отек лица.

Прочие: очень редко - гриппоподобный синдром.

Иммунодепрессивное средство. Кладрибин, 2-хлоро-дезоксиаденозин, является хлорсодержащим пуриновым производным, обладающим резистентностью к действию аденозиндезаминазы. Подавляет аутоиммунные воспалительные процессы, лежащие в основе развития рассеянного склероза, за счет избирательного угнетения активности лимфоцитов. Кладрибин проявляет действие в отношении как делящихся, так и неделящихся лимфоцитов. За счет продолжительного противовоспалительного эффекта кладрибина уменьшается выраженность воспалительных изменений в тканях нервной системы при рассеянном склерозе.

Взаимоотношение между концентрацией кладрибина в плазме крови и эффективностью при рассеянном склерозе не установлено.

На фоне лечения кладрибином отмечено уменьшение числа рецидивов, снижение активности заболевания в мозговой ткани и замедление прогрессирования инвалидизации пациента.

Кладрибин проявляет цитотоксические эффекты (за счет активного метаболита 5'-трифосфата-2-хлор-2'-дезоксиаденозина) в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК (ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, ДНК-полимеразу и активирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам ДНК), что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Лимфоидные клетки более чувствительны к препарату (т.к. обладают в них более высокая активность дезоксицитидинкиназы и низкая активность 5'-нуклеотидазы), чем нелимфоидные.

Гранисетрон - селективный антагонист 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ₃) рецепторов, расположенных в окончаниях вагусного нерва и триггерной зоне дна IV желудочка мозга (практически не влияет на другие рецепторы серотонина), с выраженным противорвотным эффектом. Исследования показали, что у гранисетрона низкая аффинность к другим видам рецепторов, включая 5-НТ и места связывания дофамина Д₂. Устраняет рвоту, возникающую при возбуждении парасимпатической нервной системы, вследствие высвобождения серотонина энтерохромаффинными клетками.

Гранисетрон устраняет тошноту и рвоту, вызванную цитотоксической химиотерапией, лучевой терапией, а также послеоперационную тошноту и рвоту.

Гранисетрон не влияет на концентрацию пролактина и альдостерона в плазме крови.

Линейная зависимость фармакокинетических показателей при в/в введении показана при дозах от 2.5 до 21.5 мг/м².

При приеме внутрь в дозе 10 мг кладрибин быстро всасывается. C_max в плазме крови составляет 22-29 нг/мл, AUC составляет 80-101 нг × ч/мл. Среднее Т_max кладрибина в плазме крови составляет 0.5 ч. При одновременном приеме с высококалорийной пищей абсорбция кладрибина замедляется: среднее Т_max составляет 1.5 ч, а C_max снижается на 29%, при этом AUC не изменяется. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на абсорбцию кладрибина.

Связывание кладрибина с белками плазмы крови составляет 20% и не зависит от его концентрации. V_d большой, в среднем - 482 л (стандартное отклонение ±185).

При в/в введении в спинномозговую жидкость проникает 25% дозы.

Внутриклеточная концентрация фосфорилированного кладрибина в несколько сотен раз превышает соответствующую концентрацию в плазме крови.

Подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5'-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку активность дезоксицитидинкиназы выше такового для 5'-нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости препарата к действию аденозиндезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2'-дезоксиаденозина.

Основным веществом, содержащимся в плазме крови и моче, как при в/в введении, так и при приеме внутрь, является неизмененный кладрибин. Основной метаболит, образующийся в печени, 2-хлороаденозин, определяется в минимальном количестве в крови и моче. Другие метаболиты определяются также в следовых количествах.

Почечный клиренс составляет 23.1 л/ч, а метаболический (внепочечный) - 22.7 л/ч. Почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение кладрибина почками. Внепочечные пути выведения кладрибина включают как процесс метаболических изменений в печени, так и экстенсивный внутриклеточный метаболизм и выведение. В незначительном количестве выводится через кишечник.

Общий клиренс кладрибина зависит от КК. Общий клиренс кладрибина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК = 65 мл/мин) уменьшается на 18%. Предсказуемое снижение клиренса кладрибина у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК = 40 мл/мин) и тяжелой степени (КК = 20 мл/мин) составляет, соответственно, 30% и 40%.

Всасывание гранисетрона после перорального применения - быстрое и полное, но абсолютная биодоступность снижается до 60% за счет эффекта первого прохождения через печень. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. C_max препарата в плазме крови - 5.99 нг/мл.

Гранисетрон распределяется по органам и тканям, средний объем распределения составляет 3 л/кг. Распределяется в плазме и в эритроцитах. Связь с белками плазмы составляет примерно 65%.

Биотрансформация происходит в основном в печени путем N -деметилирования и окислением ароматического кольца с последующей конъюгацией. In vitro исследования показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм гранисетрона, что предполагает участие изофермета ЗА системы цитохрома Р450.

С мочой в неизмененном виде выводится, в среднем, 12% и в виде метаболитов 47% дозы, оставшийся процент метаболитов выводится с калом. T_1/2 составляет 9 часов, с широкой индивидуальной вариабельностью. Концентрации гранисетрона в плазме не четко коррелируют с его противорвотным действием. Терапевтический эффект наблюдается даже тогда, когда гранисетрон уже не обнаруживается в плазме.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. Такая предосторожность обусловлена возможным негативным влиянием кладрибина на сперматогенез. Если у партнерши пациента, принимающего кладрибин, наступает беременность, необходимо сообщить врачу о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Не установлено, выделяется ли кладрибин с грудным молоком, но с учетом потенциальных нежелательных эффектов, рекомендуется либо прекращение грудного вскармливания во время лечения, либо прекращения лечения кладрибином, в зависимости от важности продолжения терапии.

Данные экспериментальных исследований подтверждают наличие у кладрибина эмбриотоксического и тератогенного действия. Влияния на репродуктивную функцию потомства и его общее состояние не отмечено.

С осторожностью следует применять кладрибин у пациентов пожилого возраста (недостаточно клинических данных и с учетом большей вероятности нарушения функции почек или печени, сопутствующих заболеваний и совместно принимаемых препаратов), у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК = 50-80 мл/мин), т.к. общий клиренс кладрибина зависит от КК.

Лечение пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью следует проводить под непосредственным контролем функции почек и печени. Лечение должно быть прекращено в случае развития нефро- или гепатотоксичности.

Необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами (в связи с отсутствием данных по фармакокинетике).

С особой осторожностью следует применять у пациентов с исходным угнетением функции костного мозга любого происхождения из-за риска проявления пролонгированной гипоплазии. В некоторых случаях лечение может привести к тяжелым формам иммуносупрессии с уменьшением числа CD4+-лейкоцитов.

Миелосупрессия, вызываемая кладрибином, дозозависима и обычно обратима, проявляется в течение месяца с момента лечения. Во время лечения и как минимум в течение 4-8 нед. после необходим тщательный контроль гематологических показателей крови.

При возникновении гипертермии на фоне нейтропении необходим контроль общего состояния пациента в течение первого месяца лечения и в случае необходимости назначения антибактериальной терапии.

В случае развития нейротоксичности лечение следует приостановить до разрешения неврологической симптоматики.

Вследствие лимфопении и возможной миелосупрессии на фоне лечения кладрибином возможно ослабление иммунной защиты организма и повышение вероятности развития или обострения инфекционных заболеваний. Возможна активизация и латентных инфекций, включая туберкулез, гепатиты или герпетическую инфекцию. Снижение количества лимфоцитов является дозозависимым и может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Во время лечения необходимо тщательно контролировать состояние пациента, и при появлении симптомов инфекционного заболевания прервать или отложить прием кладрибина до полного выздоровления.

Пациентам, которым в связи с индуцированной кладрибином лимфопенией требуется переливание крови, рекомендуется до переливания крови провести облучение клеточных компонентов с целью предотвращения трансфузионно-обусловленной реакции "трансплантат против хозяина".

Нет опыта применения кладрибина для приема внутрь у пациентов с рассеянным склерозом и злокачественными новообразованиями в период лечения или в период, предшествовавший лечению (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи in situ, удаленного хирургическим путем, с периодом ремиссии более 5 лет). Таким образом, риск рецидивирования злокачественных новообразований после лечения кладрибином неизвестен. У пациентов со злокачественными новообразованиями и рассеянным склерозом вопрос о применении кладрибина следует решать индивидуально с учетом соотношения возможного риска и пользы для пациента. Существуют единичные сообщения о развитии негематологических злокачественных новообразований, включая хорионкарциному, меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы, а также рак шейки матки in situ в стадии 0, рассматриваемый как предраковое состояние. При этом причинно-следственная связь с приемом кладрибина не была установлена. Однако, учитывая продолжительный иммунодепрессивный эффект при применении кладрибина, риск развития новообразований не может быть исключен.

Лечение кладрибином не следует начинать или продолжать в течение 3 месяцев после вакцинации живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, из-за повышения риска активизации инфекции, по поводу которой проводилась профилактика. Вакцинацию живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, не следует назначать как во время лечения кладрибином, так и в течение 3 месяцев после применения последней дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения может отмечаться головокружение (вертиго). В таком случае пациент должен воздержаться от вождения автотранспорта или другой деятельности, требующей повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Пациенты с признаками частичной непроходимости кишечника после введения Нотирола должны находиться под наблюдением врача, так как Нотирол может снижать моторику кишечника.

В связи с наличием в составе лактозы пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактозы или глюкозно-галактозная мальабсорбция принимать препарат не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами.

Данные о влиянии гранисетрона на способность к вождению транспортного средства отсутствуют.

Совместное или последующее применение иммуномодулирующих препаратов следует проводить под тщательным клиническим контролем с оценкой гематологических показателей. Проведение краткосрочной терапии ГКС допускается при совместном назначении кладрибина с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами (например, интерфероны, карбамазепин, НПВС), под тщательным мониторингом гематологических показателей.

Применение кладрибина у иммунокомпрометированных пациентов, включая пациентов получающих иммунодепрессанты (например, циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб) или длительное лечение ГКС, противопоказано из-за повышения риска побочных реакций.

Степень абсорбции кладрибина и его биодоступность зависят от транспортного механизма, связанного с белками семейства ABCG2, которые также влияют на биодоступность других препаратов, таких как иринотекан, топотекан, розувастатин и сульфасалазин. Ингибиторы белков ABCG2 в ЖКТ могут увеличивать биодоступность и системное действие кладрибина.

Известными ингибиторами ABCG2, in vivo меняющими фармакокинетические параметры субстратов более чем на 20%, являются циклоспорин и ингибиторы обратной транскриптазы: ритонавир, лопинавир и атазанавир. При совместном применении подобных препаратов с кладрибином требуется осторожность. Биодоступность кладрибина при пероральном приеме составляет около 40%, это позволяет предполагать, что при полном блокировании функции кишечных белков ABCG2 биодоступность может увеличиться не более чем в 2.5 раза.

Кладрибин чувствителен к кислотной среде, поэтому любые препараты, влияющие на кислотность желудочного сока, могут нарушать стабильность препарата и изменять его биодоступность. Однако установлено, что биодоступность кладрибина не изменяется при совместном назначении с пантопразолом или омепразолом.

Нотирол не влияет на активность метаболизирующих ферментов подсемейства 3А4 системы цитохрома Р450 (отвечающих за метаболизм некоторых наркотических анальгетиков).

Эффективность гранисетрона может быть усилена в/в введением дексаметазона (8-20 мг) до начала химиотерапии.

In vitro исследования показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм гранисетрона, что предполагает участие изофермента 3А системы цитохрома Р450. Специальных исследований по взаимодействию со средствами для общей анестезии не проводилось, но гранисетрон хорошо переносится при одновременном назначении с подобными препаратами и наркотическими анальгетиками.

Не выявлено взаимодействия при одновременном назначении с бензодиазепинами, транквилизаторами, противоязвенными препаратами и другими цитостатическими лекарственными средствами, вызывающими рвоту.

Специфический антидот для Нотирола не известен. В случае передозировки лечение симптоматическое.