Кладрибин и Ренитек

Лечение рассеянного склероза рецидивирующего (ремиттирующего) течения.

Волосатоклеточный лейкоз.

• эссенциальная гипертензия;
• реноваскулярная гипертензия;
• сердечная недостаточность любой стадии.

У пациентов с наличием клинических проявлений сердечной недостаточности препарата также показан для:

• повышения выживаемости пациентов;
• замедления прогрессирования сердечной недостаточности;
• снижения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Профилактика развития клинически выраженной сердечной недостаточности

У пациентов без клинических симптомов сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка препарат показан для:

• замедления развития клинических проявлений сердечной недостаточности;
• снижения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Профилактика коронарной ишемии

У пациентов с дисфункцией левого желудочка препарат показан для:

• уменьшения частоты развития инфаркта миокарда;
• снижения частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

Рассеянный склероз: внутрь по 10-20 мг/сут. Схема и длительность лечения устанавливаются индивидуально. Перед началом лечения и далее, через определенные интервалы, выполняют общий клинический анализ крови для подтверждения возможности начала или продолжения лечения. При необходимости курс может быть отложен до улучшения общего состояния пациента (например, при остром инфекционном заболевании), а также для восстановления показателей крови. Начинать лечение рекомендуется только при отсутствии отклонений показателей общего клинического анализа крови.

Волосатоклеточный лейкоз: в/в капельно вводят в дозе 0.09-0.1 мг/кг/сут в течение 7 дней. Дозу и продолжительность лечения устанавливают в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Внутрь, независимо от приема пищи, поскольку абсорбция таблеток yе зависит от приема пищи.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 10-20 мг в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии и назначается 1 раз/сут. При мягкой степени артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/сут. При других степенях артериальной гипертензии начальная доза составляет 20 мг/сут при однократном приеме. Поддерживающая доза - 1 таб. 20 мг 1 раз/сут. Дозировка подбирается индивидуально для каждого пациента, но доза не должна превышать 40 мг/сут.

Реноваскулярная гипертензия

Поскольку у пациентов этой группы АД и почечная функция могут быть особенно чувствительны к ингибированию АПФ, терапию начинают с низкой начальной дозы - 5 мг и менее. Затем доза подбирается в соответствии с потребностями пациента. Обычно эффективна доза 20 мг/сут при ежедневном приеме. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые незадолго до этого получали лечение диуретиками.

Сопутствующее лечение артериальной гипертензии диуретиками

После 1-го приема Ренитека может развиться артериальная гипотензия. Такой эффект наиболее вероятен у пациентов, которые получают лечение диуретиками. Препарат рекомендуется назначать с осторожностью, т.к. у таких пациентов может наблюдаться дефицит жидкости или натрия. Лечение диуретиками следует прекратить за 2-3 дня до начала лечения Ренитеком. Если это невозможно, то начальную дозу Ренитека следует снизить (до 5 мг или менее), для определения первичного эффекта препарата. Далее дозировку следует подбирать с учетом состояния пациента.

Дозировка при почечной недостаточности

Должен быть увеличен интервал между приемами Ренитека и/или уменьшена доза.

*Эналаприл подвергается гемодиализу. Коррекция дозы в дни, когда гемодиализ не проводится, должна осуществляться в зависимости от уровня АД.

Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка

Начальная доза Ренитека у пациентов с сердечной недостаточностью или с бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2.5 мг, при этом назначение препарата должно проводиться под тщательным врачебным контролем для установления первичного эффекта препарата на АД. Ренитек может использоваться для лечения сердечной недостаточности с выраженными клиническими проявлениями обычно совместно с диуретиками и, когда необходимо, с сердечными гликозидами. В случае отсутствия симптоматической гипотензии (возникшей в результате лечения Ренитеком) или после соответствующей ее коррекции, дозу следует постепенно повышать до обычной поддерживающей дозы 20 мг, которая назначается либо однократно, либо делится на 2 приема в зависимости от переносимости препарата пациентом. Подбор дозы может проводиться в течение 2-4 недель или в более короткие сроки, если имеются остаточные признаки и симптомы сердечной недостаточности. Такой терапевтический режим эффективно снижает показатели смертности пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточности.

Как до, так и после начала лечения Ренитеком следует проводить тщательный контроль АД и функции почек у больных сердечной недостаточности, поскольку имелись сообщения о развитии в результате приема препарата артериальной гипотензии с последующим (что наблюдается гораздо реже) возникновением почечной недостаточности. У пациентов, получающих диуретики, доза диуретиков по возможности должна быть уменьшена до начала лечения Ренитеком. Развитие артериальной гипотензии после приема первой дозы Ренитека не означает, что артериальная гипотензия сохранится при длительном лечении, и не указывает на необходимость прекращения приема препарата. При лечении Ренитеком следует также контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Умеренная или тяжелая хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин); умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (4 и более по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение миелосупрессивных препаратов; острое инфекционное заболевание или обострение хронического заболевания (в т.ч. активный или латентный туберкулез, гепатит); снижение иммунитета в связи с заболеванием или вследствие приема иммунодепрессантов, включая циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб, или длительного применения ГКС (кратковременный курс лечения ГКС допускается); вакцинация в течение предшествующих лечению 3 месяцев аттенуированной вакциной (живые или ослабленные вакцины); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к кладрибину.

• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с назначением ранее ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Со стороны системы кроветворения: клинически значимая лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, апластическая и гемолитическая анемии; очень редко - миелодиспластический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, гастралгия, повышение билирубина и/или трансаминаз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, периферическая сенсорная невропатия.

Со стороны органов чувств: часто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, отеки.

Со стороны дыхательной системы: кашель, учащенное дыхание, интерстициальный пневмонит, изменение перкуторного звука и аускультативных характеристик дыхания.

Со стороны половой системы: часто - нарушения менструального цикла (мено- и метроррагии).

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь (пустулы, папулы, макулы, зудящая или эритематозная сыпь); в единичных случаях - кожная реакция с вовлечением слизистых оболочек и развитием многоформной эритемы.

Местные реакции: в месте инфузии - эритема, боль, отечность, тромбоз, флебит.

Прочие: гипертермия, слабость, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, пурпура, петехии, носовые кровотечения, снижение иммунитета; предрасположенность к оппортунистическим инфекциям, инфекциям вызванными Herpes simplex, Herpes zoster, цитомегаловирусом.

В целом, препарат хорошо переносится. Суммарная частота побочных эффектов при использовании Ренитека не превышает таковую при назначении плацебо. В большинстве случаев побочные эффекты незначительны, носят временный характер и не требуют отмены терапии.

При назначении препарата наблюдаются следующие побочные эффекты: головокружение и головная боль встречаются наиболее часто. Повышенная утомляемость и астения наблюдаются у 2-3 % пациентов. Другие побочные эффекты (артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок, тошнота, диарея, мышечные судороги, кожная сыпь и кашель) встречаются менее чем у 2% пациентов. Есть редкие сообщения о нарушениях функций почек, почечной недостаточности, олигурии и протеинурии.

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

В редких случаях наблюдался ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, очень редко - интестинальный ангионевротический отек.

В очень редких случаях встречаются следующие побочные эффекты:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда или инсульт, возможно, вторичные по отношению к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, относящихся к группе риска, боли в груди, сильное сердцебиение, нарушение ритма, стенокардия, синдром Рейно.

Со стороны пищеварительной системы: кишечная непроходимость, панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, боли в области живота, рвота, диспепсия, запор, анорексия, стоматит, сухость во рту.

Метаболические расстройства: гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин.

Со стороны ЦНС: депрессия, спутанность сознания, сонливость, бессонница, повышенная нервозность, парестезии, головокружение, нарушения сна, тревожность.

Со стороны дыхательной системы: легочные инфильтраты, бронхоспазм/бронхиальная астма, одышка, ринорея, боль в горле, охриплость голоса.

Кожные покровы: повышенное потоотделение, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, кожный зуд, крапивница, облысение.

Другие: импотенция, покраснение кожи лица, нарушение вкуса, шум в ушах, глоссит, нечеткость зрения.

Сообщалось о развитии сложного симптомокомплекса, который может включать все или некоторые из следующих симптомов: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, атралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз. В качестве побочных эффектов могут также возникать сыпь, фотосенсибилизация и другие кожные реакции.

Лабораторные показатели: клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей редко связаны с применением Ренитека. Возможно повышение уровня мочевины в крови, сывороточного креатинина, повышение активности ферментов печени и/или билирубина в сыворотке крови. Эти изменения обычно носят обратимый характер и нормализуются после прекращения приема Ренитека. Иногда встречаются гиперкалиемия и гипонатриемия.

Имеются сообщения о снижении концентрации гемоглобина и гематокрита. Есть сообщения об отдельных случаях нейтропении, тромбоцитопении, подавлении функции костного мозга и агранулоцитозе, в которых нельзя исключить связи с применением Ренитека.

Перечисленные ниже побочные эффекты выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения, однако причинноследственной связи с приемом препарата Ренитек не установлено: пневмония, урологическая инфекция, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, остановка сердца, фибрилляция предсердий, опоясывающий герпес, мелена, атаксия, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, гемолитическая анемия, включая случаи гемолиза у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Иммунодепрессивное средство. Кладрибин, 2-хлоро-дезоксиаденозин, является хлорсодержащим пуриновым производным, обладающим резистентностью к действию аденозиндезаминазы. Подавляет аутоиммунные воспалительные процессы, лежащие в основе развития рассеянного склероза, за счет избирательного угнетения активности лимфоцитов. Кладрибин проявляет действие в отношении как делящихся, так и неделящихся лимфоцитов. За счет продолжительного противовоспалительного эффекта кладрибина уменьшается выраженность воспалительных изменений в тканях нервной системы при рассеянном склерозе.

Взаимоотношение между концентрацией кладрибина в плазме крови и эффективностью при рассеянном склерозе не установлено.

На фоне лечения кладрибином отмечено уменьшение числа рецидивов, снижение активности заболевания в мозговой ткани и замедление прогрессирования инвалидизации пациента.

Кладрибин проявляет цитотоксические эффекты (за счет активного метаболита 5'-трифосфата-2-хлор-2'-дезоксиаденозина) в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК (ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, ДНК-полимеразу и активирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам ДНК), что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Лимфоидные клетки более чувствительны к препарату (т.к. обладают в них более высокая активность дезоксицитидинкиназы и низкая активность 5'-нуклеотидазы), чем нелимфоидные.

Ренитек (эналаприла малеат) относится к средствам, влияющим на ренин-ангиотензиновую систему - ингибиторам АПФ и является высокоспецифичным, длительно действующим, не содержащим сульфгидрильную группу ингибитором АПФ.

Ренитек ⁽эналаприла малеат) является производным двух аминокислот: L-аланина и L-пролина. Эналаприл - ингибитор АПФ, катализирующего превращение ангиотензина I в прессорную субстанцию ангиотензин II. После всасывания принятый внутрь эналаприл превращается путем гидролиза в эналаприлат, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что влечет за собой увеличение активности ренина плазмы крови (вследствие устранения обратной отрицательной реакции на изменение продукции ренина) и уменьшение секреции альдостерона.

АПФ идентичен ферменту кининаза II, поэтому эналаприл также может блокировать разрушение брадикинина, пептида, обладающего вазодилатирующим действием. Значение этого эффекта в терапевтическом действии эналаприла требует уточнения. В настоящее время считается, что механизмом, при помощи которого эналаприл снижает АД, является подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей важную роль в регулировании АД. Эналаприл проявляет антигипертензивное действие даже у пациентов со сниженной концентрацией ренина. Снижение АД сопровождается снижением общего периферического сосудистого сопротивления, увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений или незначительными изменениями частоты сердечных сокращений. В результате приема эналаприла увеличивается почечный кровоток, но уровень клубочковой фильтрации остается неизмененным. Однако у пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией, ее уровень обычно повышается.

Антигипертензивная терапия эналаприлом ведет к значительной регрессии гипертрофии левого желудочка и сохранению его систолической функции.

Терапия эналаприлом сопровождается благоприятным воздействием на соотношение фракций липопротеинов и отсутствием влияния или благоприятным действием на концентрацию общего холестерина.

Прием эналаприла пациентами с артериальной гипертензией приводит к снижению АД независимо от положения тела: как в положении стоя, так и в положении лежа без значимого увеличения ЧСС.

Симптоматическая постуральная гипотензия развивается редко. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения АД может потребовать нескольких недель терапии. Прерывание терапии эналаприлом не вызывает резкого подъема АД.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно развивается через 2-4 ч после однократного приема дозы эналаприла внутрь. Начало гипотензивного действия наступает в течение 1 ч, максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 ч после приема препарата. Продолжительность действия зависит от дозы. Однако при использовании рекомендованных доз антигипертензивное действие и гемодинамические эффекты поддерживаются в течение 24 ч.

Эналаприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую применением гидрохлоротиазида.

Линейная зависимость фармакокинетических показателей при в/в введении показана при дозах от 2.5 до 21.5 мг/м².

При приеме внутрь в дозе 10 мг кладрибин быстро всасывается. C_max в плазме крови составляет 22-29 нг/мл, AUC составляет 80-101 нг × ч/мл. Среднее Т_max кладрибина в плазме крови составляет 0.5 ч. При одновременном приеме с высококалорийной пищей абсорбция кладрибина замедляется: среднее Т_max составляет 1.5 ч, а C_max снижается на 29%, при этом AUC не изменяется. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на абсорбцию кладрибина.

Связывание кладрибина с белками плазмы крови составляет 20% и не зависит от его концентрации. V_d большой, в среднем - 482 л (стандартное отклонение ±185).

При в/в введении в спинномозговую жидкость проникает 25% дозы.

Внутриклеточная концентрация фосфорилированного кладрибина в несколько сотен раз превышает соответствующую концентрацию в плазме крови.

Подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5'-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку активность дезоксицитидинкиназы выше такового для 5'-нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости препарата к действию аденозиндезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2'-дезоксиаденозина.

Основным веществом, содержащимся в плазме крови и моче, как при в/в введении, так и при приеме внутрь, является неизмененный кладрибин. Основной метаболит, образующийся в печени, 2-хлороаденозин, определяется в минимальном количестве в крови и моче. Другие метаболиты определяются также в следовых количествах.

Почечный клиренс составляет 23.1 л/ч, а метаболический (внепочечный) - 22.7 л/ч. Почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение кладрибина почками. Внепочечные пути выведения кладрибина включают как процесс метаболических изменений в печени, так и экстенсивный внутриклеточный метаболизм и выведение. В незначительном количестве выводится через кишечник.

Общий клиренс кладрибина зависит от КК. Общий клиренс кладрибина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК = 65 мл/мин) уменьшается на 18%. Предсказуемое снижение клиренса кладрибина у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК = 40 мл/мин) и тяжелой степени (КК = 20 мл/мин) составляет, соответственно, 30% и 40%.

После приема внутрь эналаприл быстро всасывается, C_max эналаприла в сыворотке крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. Степень всасывания эналаприла малеата при приеме внутрь составляет приблизительно 60%. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание эналаприла.

После всасывания эналаприл быстро гидролизуется с образованием активного вещества эналаприлата, мощного ингибитора АПФ. C_max эналаприлата в сыворотке крови наблюдается через 3-4 ч после приема дозы эналаприла внутрь. Продолжительность всасывания и гидролиза эналаприла сходна для различных рекомендованных терапевтических доз.

Выведение эналаприла осуществляется преимущественно через почки. Основными метаболитами, определяемыми в моче, являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40% дозы и неизмененный эналаприл. Данных о других метаболитах эналаприла нет. Профиль концентрации эналаприлата в плазме крови имеет длительную конечную фазу, по-видимому, обусловленную высвобождением связанного с АПФ эналаприлата. У лиц с нормальной функцией почек стабильная концентрация эналаприлата достигается на 4-й день с начала приема эналаприла. Т_1/2 эналаприла при курсовом применении препарата внутрь составляет 11 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. Такая предосторожность обусловлена возможным негативным влиянием кладрибина на сперматогенез. Если у партнерши пациента, принимающего кладрибин, наступает беременность, необходимо сообщить врачу о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Не установлено, выделяется ли кладрибин с грудным молоком, но с учетом потенциальных нежелательных эффектов, рекомендуется либо прекращение грудного вскармливания во время лечения, либо прекращения лечения кладрибином, в зависимости от важности продолжения терапии.

Данные экспериментальных исследований подтверждают наличие у кладрибина эмбриотоксического и тератогенного действия. Влияния на репродуктивную функцию потомства и его общее состояние не отмечено.

Использование препарата при беременности не рекомендуется. При наступлении беременности прием Ренитека должен быть немедленно прекращен. Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорожденного при назначении их беременным во время II и III триместров беременности. Использование ингибиторов АПФ во время этих периодов сопровождалось отрицательным воздействием на плод и новорожденного, включая развитие артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии и/или гипоплазии черепа у новорожденного. Возможно развитие олигогидрамниона, по-видимому, вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии легких. При назначении Ренитека необходимо информировать пациентку относительно потенциального риска для плода.

Эти нежелательные явления на эмбрион и плод, по-видимому, не являются результатом внутриутробного воздействия ингибиторов АПФ во время I триместра беременности.

Новорожденные, чьи матери принимали Ренитек , должны тщательно наблюдаться в отношении выявления снижения АД, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл, который проникает через плаценту, может быть частично удален из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа; теоретически он может быть удален посредством обменного переливания крови.

Эналаприл и эналаприлат определяются в материнском молоке в следовых концентрациях. В случае если использование препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

С осторожностью следует применять кладрибин у пациентов пожилого возраста (недостаточно клинических данных и с учетом большей вероятности нарушения функции почек или печени, сопутствующих заболеваний и совместно принимаемых препаратов), у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК = 50-80 мл/мин), т.к. общий клиренс кладрибина зависит от КК.

Лечение пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью следует проводить под непосредственным контролем функции почек и печени. Лечение должно быть прекращено в случае развития нефро- или гепатотоксичности.

Необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами (в связи с отсутствием данных по фармакокинетике).

С особой осторожностью следует применять у пациентов с исходным угнетением функции костного мозга любого происхождения из-за риска проявления пролонгированной гипоплазии. В некоторых случаях лечение может привести к тяжелым формам иммуносупрессии с уменьшением числа CD4+-лейкоцитов.

Миелосупрессия, вызываемая кладрибином, дозозависима и обычно обратима, проявляется в течение месяца с момента лечения. Во время лечения и как минимум в течение 4-8 нед. после необходим тщательный контроль гематологических показателей крови.

При возникновении гипертермии на фоне нейтропении необходим контроль общего состояния пациента в течение первого месяца лечения и в случае необходимости назначения антибактериальной терапии.

В случае развития нейротоксичности лечение следует приостановить до разрешения неврологической симптоматики.

Вследствие лимфопении и возможной миелосупрессии на фоне лечения кладрибином возможно ослабление иммунной защиты организма и повышение вероятности развития или обострения инфекционных заболеваний. Возможна активизация и латентных инфекций, включая туберкулез, гепатиты или герпетическую инфекцию. Снижение количества лимфоцитов является дозозависимым и может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Во время лечения необходимо тщательно контролировать состояние пациента, и при появлении симптомов инфекционного заболевания прервать или отложить прием кладрибина до полного выздоровления.

Пациентам, которым в связи с индуцированной кладрибином лимфопенией требуется переливание крови, рекомендуется до переливания крови провести облучение клеточных компонентов с целью предотвращения трансфузионно-обусловленной реакции "трансплантат против хозяина".

Нет опыта применения кладрибина для приема внутрь у пациентов с рассеянным склерозом и злокачественными новообразованиями в период лечения или в период, предшествовавший лечению (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи in situ, удаленного хирургическим путем, с периодом ремиссии более 5 лет). Таким образом, риск рецидивирования злокачественных новообразований после лечения кладрибином неизвестен. У пациентов со злокачественными новообразованиями и рассеянным склерозом вопрос о применении кладрибина следует решать индивидуально с учетом соотношения возможного риска и пользы для пациента. Существуют единичные сообщения о развитии негематологических злокачественных новообразований, включая хорионкарциному, меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы, а также рак шейки матки in situ в стадии 0, рассматриваемый как предраковое состояние. При этом причинно-следственная связь с приемом кладрибина не была установлена. Однако, учитывая продолжительный иммунодепрессивный эффект при применении кладрибина, риск развития новообразований не может быть исключен.

Лечение кладрибином не следует начинать или продолжать в течение 3 месяцев после вакцинации живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, из-за повышения риска активизации инфекции, по поводу которой проводилась профилактика. Вакцинацию живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, не следует назначать как во время лечения кладрибином, так и в течение 3 месяцев после применения последней дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения может отмечаться головокружение (вертиго). В таком случае пациент должен воздержаться от вождения автотранспорта или другой деятельности, требующей повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Ренитек следует применять с осторожностью при лечении пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при первичном гиперальдостеронизме, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почки; аортальном стенозе, митральном стенозе (с нарушениями показателей гемодинамики), идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе; системных заболеваниях соединительной ткани; ишемической болезни сердца; цереброваскулярных заболеваниях; сахарном диабете; почечной недостаточности (протеинурия - более 1 г/сут); печеночной недостаточности; у пациентов, соблюдающих диету с ограничением соли или находящихся на гемодиализе; при одновременном приеме с иммунодепрессантами и диуретиками, пожилых пациентов (старше 65 лет), угнетении костномозгового кроветворения; состояниях, сопровождающихся снижением объема циркулирующей крови (в т.ч. диарея, рвота).

Клинически выраженная артериальная гипотензия

Клинически выраженная артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с не осложненной артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих Ренитек , артериальная гипотензия развивается чаще на фоне гиповолемии, возникающей, например, в результате терапии диуретиками, ограничения потребления соли, у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также страдающих от диареи или рвоты. Клинически выраженная артериальная гипотензия наблюдалась и у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся или не сопровождающейся почечной недостаточностью. Артериальная гипотензия наблюдается чаще у пациентов с более тяжелыми формами сердечной недостаточности, у которых используются более высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. У таких пациентов лечение Ренитеком следует начинать под врачебным контролем, которое должно быть особенно тщательным при изменении дозы Ренитека и/или диуретика. Аналогичным образом следует наблюдать за пациентами с ишемической болезнью сердца, а также с заболеваниями сосудов мозга, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту. При развитии артериальной гипотензии больного следует уложить и, в случае необходимости, ввести внутривенно физиологический раствор натрия хлорида.

Транзиторная артериальная гипотензия при приеме Ренитека не является противопоказанием к дальнейшему лечению препаратом, которое может быть продолжено после восполнения объема жидкости и нормализации АД. Унекоторых пациентов с сердечной недостаточностью и с нормальным или сниженным АД Ренитек может вызвать дополнительное снижение АД. Такую реакцию на прием препарата можно ожидать, и ее не следует расценивать как основание для прекращения лечения. В тех случаях, когда артериальная гипотензия принимает стабильный характер, следует снизить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или Ренитеком.

Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататоры, пациентам с обструкцией аортального отверстия левого желудочка ингибиторы АПФ должны назначаться с осторожностью.

Нарушение функции почек

У некоторых пациентов артериальная гипотензия, развивающаяся после начала лечения ингибиторами АПФ, может привести к ухудшению функции почек. В некоторых случаях сообщалось о развитии острой почечной недостаточности, обычно обратимого характера.

У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость снижения дозы и/или частоты приема препарата. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки наблюдалось повышение содержания мочевины в крови и сывороточного креатинина. Изменения обычно носили обратимый характер и показатели возвращались к норме после прекращения лечения. Такой характер изменений наиболее вероятен у пациентов с почечной недостаточностью. Унекоторых пациентов, у которых не обнаруживалось заболеваний почек до начала лечения, Ренитек в сочетании с диуретиками вызывал обычно незначительное и преходящее повышение содержания мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или Ренитека.

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

При назначении ингибиторов АПФ, включая Ренитек, описывались редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, возникавшие в разные периоды лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить лечение Ренитеком и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов. Даже в тех случаях, когда возникает только затруднение глотания без нарушения дыхания, пациенты должны длительное время находиться под медицинским наблюдением, поскольку терапия антигистаминными средствами и кортикостероидами может оказаться недостаточной. Ангионевротический отек гортани или языка может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек локализуется в области языка, голосовой щели или гортани и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует быстро начинать соответствующую терапию, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 0.1%(0.3-0.5 мл) и/или срочные меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с использованием ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск его возникновения и при лечении ингибитором АПФ. У пациентов негроидной расы частота развития ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ выше, чем у представителей других рас.

Анафилактические реакции во время проведения гипосенсибилюации аллергеном из яда перепончатокрылых

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, развивались анафилактические реакции, представляющие угрозу для жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если до начала гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран высокой пропускной способности (например, AN69 ) и получавших одновременно ингибитор АПФ, в некоторых случаях развивались анафилактические реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется применение диализных мембран другого типа или гипотензивного средства другой группы.

Кашель

Имеются сообщения о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ должен учитываться при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургия/Общая анестезия

Во время больших хирургических операций или во время проведения общей анестезии с использованием средств, вызывающих гипотензивный эффект, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично по отношению к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается выраженное снижение АД, объясняемое подобным механизмом, его можно корректировать увеличением объема вводимой жидкости.

Гиперкалиемия

Факторами риска для развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременное назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактона, триамтерена или амилорида), а также использование калийсодержащих добавок и солей.

Использование калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солей, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к значительному возрастанию содержания калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, в ряде случаев фатальные, нарушения ритма сердца.

При необходимости сопутствующего назначения перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия препаратов, следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Гипогликемия

Пациенты с сахарным диабетом, получающие гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ должны быть проинформированы о необходимости тщательного контроля уровня глюкозы крови (гипогликемии), особенно в течение первого месяца совместного применения этих препаратов.

Использование у пожилых пациентов

Клинические исследования эффективности и переносимости эналаприла были сходными у пожилых и более молодых пациентов.

Воздействие на способность управлять автомобилем и/или работать с механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы ингибитора АПФ у больных, принимающих диуретические лекарственные средства).

Совместное или последующее применение иммуномодулирующих препаратов следует проводить под тщательным клиническим контролем с оценкой гематологических показателей. Проведение краткосрочной терапии ГКС допускается при совместном назначении кладрибина с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами (например, интерфероны, карбамазепин, НПВС), под тщательным мониторингом гематологических показателей.

Применение кладрибина у иммунокомпрометированных пациентов, включая пациентов получающих иммунодепрессанты (например, циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб) или длительное лечение ГКС, противопоказано из-за повышения риска побочных реакций.

Степень абсорбции кладрибина и его биодоступность зависят от транспортного механизма, связанного с белками семейства ABCG2, которые также влияют на биодоступность других препаратов, таких как иринотекан, топотекан, розувастатин и сульфасалазин. Ингибиторы белков ABCG2 в ЖКТ могут увеличивать биодоступность и системное действие кладрибина.

Известными ингибиторами ABCG2, in vivo меняющими фармакокинетические параметры субстратов более чем на 20%, являются циклоспорин и ингибиторы обратной транскриптазы: ритонавир, лопинавир и атазанавир. При совместном применении подобных препаратов с кладрибином требуется осторожность. Биодоступность кладрибина при пероральном приеме составляет около 40%, это позволяет предполагать, что при полном блокировании функции кишечных белков ABCG2 биодоступность может увеличиться не более чем в 2.5 раза.

Кладрибин чувствителен к кислотной среде, поэтому любые препараты, влияющие на кислотность желудочного сока, могут нарушать стабильность препарата и изменять его биодоступность. Однако установлено, что биодоступность кладрибина не изменяется при совместном назначении с пантопразолом или омепразолом.

При назначении Ренитека в сочетании с другими гипотензивными средствами может наблюдаться суммация эффекта.

Концентрация калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы. У пациентов с артериальной гипертензией, леченных Ренитеком более 48 недель, наблюдается увеличение калия сыворотки крови до 0.2 мэкв/л.

При совместном применении Ренитека с диуретиками, вызывающими потерю калия, гипокалиемия, вызванная действием диуретиков как правило, ослабляется благодаря эффекту эналаприла.

Факторами риска для развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременное назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактона, триамтерена или амилорида), а также использование калийсодержащих добавок и солей. Использование калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солей, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к значительному возрастанию содержания калия в сыворотке крови. При необходимости сопутствующего назначения перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия препаратов, следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулина, гипогликемических средств для приема внутрь) может усилить гипогликемический эффект последних с риском развития гипогликемии. Этот феномен как правило наиболее часто отмечался в течение первых недель их совместного применения, а также у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы крови, особенно в течение первого месяца совместного применения с ингибиторами АПФ.

Ингибиторы АПФ уменьшают выведение лития почками, и усиливают риск развития литиевой интоксикации. При необходимости назначения солей лития необходимо контролировать уровень лития в сыворотке крови.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2,могут уменьшать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Таким образом, антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ может быть ослаблен НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек, и принимающих НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, сопутствующее применение ингибиторов АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти изменения как правило обратимы.

Симптомокомплекс, включающий покраснение лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию, описан в редких случаях при совместном применении препаратов золота для парентерального использования (натрия ауротиомалат) и ингибиторов АПФ (эналаприл).

Сведения о передозировке ограничены.

Симптомы: выраженное снижение АД, начинающееся приблизительно через 6 ч после приема препарата, и ступор. Концентрация эналаприлата в плазме крови, превышающая в 100-200 раз концентрации, наблюдающиеся при назначении терапевтических доз, возникали после приема соответственно 300 и 440 мг эналаприла.

Лечение: в/в инфузия изотонического раствора натрия хлорида, при возможности - инфузия ангиотензина II; провоцирование рвоты. Возможно выведение эналаприлата с помощью гемодиализа.