Кладрибин и Сунитиниб

Лечение рассеянного склероза рецидивирующего (ремиттирующего) течения.

Волосатоклеточный лейкоз.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости; распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения; распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами; нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.

Рассеянный склероз: внутрь по 10-20 мг/сут. Схема и длительность лечения устанавливаются индивидуально. Перед началом лечения и далее, через определенные интервалы, выполняют общий клинический анализ крови для подтверждения возможности начала или продолжения лечения. При необходимости курс может быть отложен до улучшения общего состояния пациента (например, при остром инфекционном заболевании), а также для восстановления показателей крови. Начинать лечение рекомендуется только при отсутствии отклонений показателей общего клинического анализа крови.

Волосатоклеточный лейкоз: в/в капельно вводят в дозе 0.09-0.1 мг/кг/сут в течение 7 дней. Дозу и продолжительность лечения устанавливают в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Принимают внутрь. Доза составляет 25-75 мг/сут. Схема лечения зависит от показаний и клинической ситуации.

Умеренная или тяжелая хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин); умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (4 и более по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение миелосупрессивных препаратов; острое инфекционное заболевание или обострение хронического заболевания (в т.ч. активный или латентный туберкулез, гепатит); снижение иммунитета в связи с заболеванием или вследствие приема иммунодепрессантов, включая циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб, или длительного применения ГКС (кратковременный курс лечения ГКС допускается); вакцинация в течение предшествующих лечению 3 месяцев аттенуированной вакциной (живые или ослабленные вакцины); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к кладрибину.

Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст; повышенная чувствительность к сунитинибу.

Со стороны системы кроветворения: клинически значимая лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, апластическая и гемолитическая анемии; очень редко - миелодиспластический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, гастралгия, повышение билирубина и/или трансаминаз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, периферическая сенсорная невропатия.

Со стороны органов чувств: часто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, отеки.

Со стороны дыхательной системы: кашель, учащенное дыхание, интерстициальный пневмонит, изменение перкуторного звука и аускультативных характеристик дыхания.

Со стороны половой системы: часто - нарушения менструального цикла (мено- и метроррагии).

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь (пустулы, папулы, макулы, зудящая или эритематозная сыпь); в единичных случаях - кожная реакция с вовлечением слизистых оболочек и развитием многоформной эритемы.

Местные реакции: в месте инфузии - эритема, боль, отечность, тромбоз, флебит.

Прочие: гипертермия, слабость, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, пурпура, петехии, носовые кровотечения, снижение иммунитета; предрасположенность к оппортунистическим инфекциям, инфекциям вызванными Herpes simplex, Herpes zoster, цитомегаловирусом.

Наиболее часто (>20%): усталость, желудочно-кишечные нарушения (в т.ч. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота, нарушение вкуса, анорексия), нарушение пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, астения. У пациентов с солидными опухолями наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с терапией сунитинибом, были усталость, артериальная гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести, повышение уровня липазы вплоть до 4 степени.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота, анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость во рту; часто - боль во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - панкреатит; редко - желудочно-кишечные перфорации.

Дерматологические реакции: очень часто - изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри, изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто - алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия; в редких случаях (в большинстве случаев при наличии факторов риска) - миопатия и/или рабдомиолиз в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия; в отдельных случаях - расстройства вкусовой чувствительности, включая агевзию.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); нечасто - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка; редко - удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий типа "пируэт"; в отдельных случаях - кардиомиопатия вплоть до летального исхода.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - хроматурия (изменение окраски мочи); в отдельных случаях - протеинурия, нефротический синдром; имеются сообщения о случаях нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из которых завершились летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; часто - одышка, гортанно-глоточные боли; сообщается о случаях эмболии легочной артерии, иногда с летальным исходом.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипертиреоз с переходом в гипотиреоз.

Со стороны системы кроветворения: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача.

Аллергические реакции: сообщается о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии: в отдельных случаях - серьезные инфекции (на фоне нейтропении или без), часть из которых завершились летальным исходом.

Прочие: очень часто - астения, повышенная утомляемость, повышение активности липазы в сыворотке крови; часто - слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, повышение в сыворотке крови активности КФК и активности амилазы; нечасто - кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Иммунодепрессивное средство. Кладрибин, 2-хлоро-дезоксиаденозин, является хлорсодержащим пуриновым производным, обладающим резистентностью к действию аденозиндезаминазы. Подавляет аутоиммунные воспалительные процессы, лежащие в основе развития рассеянного склероза, за счет избирательного угнетения активности лимфоцитов. Кладрибин проявляет действие в отношении как делящихся, так и неделящихся лимфоцитов. За счет продолжительного противовоспалительного эффекта кладрибина уменьшается выраженность воспалительных изменений в тканях нервной системы при рассеянном склерозе.

Взаимоотношение между концентрацией кладрибина в плазме крови и эффективностью при рассеянном склерозе не установлено.

На фоне лечения кладрибином отмечено уменьшение числа рецидивов, снижение активности заболевания в мозговой ткани и замедление прогрессирования инвалидизации пациента.

Кладрибин проявляет цитотоксические эффекты (за счет активного метаболита 5'-трифосфата-2-хлор-2'-дезоксиаденозина) в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК (ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, ДНК-полимеразу и активирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам ДНК), что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Лимфоидные клетки более чувствительны к препарату (т.к. обладают в них более высокая активность дезоксицитидинкиназы и низкая активность 5'-нуклеотидазы), чем нелимфоидные.

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназ. Способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов.

Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ), является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-IR) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Показана способность сунитиниба ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.

Линейная зависимость фармакокинетических показателей при в/в введении показана при дозах от 2.5 до 21.5 мг/м².

При приеме внутрь в дозе 10 мг кладрибин быстро всасывается. C_max в плазме крови составляет 22-29 нг/мл, AUC составляет 80-101 нг × ч/мл. Среднее Т_max кладрибина в плазме крови составляет 0.5 ч. При одновременном приеме с высококалорийной пищей абсорбция кладрибина замедляется: среднее Т_max составляет 1.5 ч, а C_max снижается на 29%, при этом AUC не изменяется. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на абсорбцию кладрибина.

Связывание кладрибина с белками плазмы крови составляет 20% и не зависит от его концентрации. V_d большой, в среднем - 482 л (стандартное отклонение ±185).

При в/в введении в спинномозговую жидкость проникает 25% дозы.

Внутриклеточная концентрация фосфорилированного кладрибина в несколько сотен раз превышает соответствующую концентрацию в плазме крови.

Подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5'-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку активность дезоксицитидинкиназы выше такового для 5'-нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости препарата к действию аденозиндезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2'-дезоксиаденозина.

Основным веществом, содержащимся в плазме крови и моче, как при в/в введении, так и при приеме внутрь, является неизмененный кладрибин. Основной метаболит, образующийся в печени, 2-хлороаденозин, определяется в минимальном количестве в крови и моче. Другие метаболиты определяются также в следовых количествах.

Почечный клиренс составляет 23.1 л/ч, а метаболический (внепочечный) - 22.7 л/ч. Почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение кладрибина почками. Внепочечные пути выведения кладрибина включают как процесс метаболических изменений в печени, так и экстенсивный внутриклеточный метаболизм и выведение. В незначительном количестве выводится через кишечник.

Общий клиренс кладрибина зависит от КК. Общий клиренс кладрибина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК = 65 мл/мин) уменьшается на 18%. Предсказуемое снижение клиренса кладрибина у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК = 40 мл/мин) и тяжелой степени (КК = 20 мл/мин) составляет, соответственно, 30% и 40%.

При приеме внутрь сунитиниб хорошо всасывается из ЖКТ. Время достижения C_max составляет 6-12 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.

Связывание сунитиниба и его метаболита с белками плазмы составляет 95% и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах 100-4000 нг/мл.

V_d составляет 2230 л, демонстрируя распределение в тканях.

Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3A4 в результате чего образуется основной активный метаболит. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC.

C_ss сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62.9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений фармакокинетики сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.

Сунитиниб выводится в основном с калом - 61%. Почками в виде неизмененного вещества и его метаболитов выводится примерно 16% дозы. Общий клиренс при приеме внутрь достигал 34-62 л/ч.

T_1/2 сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 ч и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита.

Имеющиеся данные показывают, что кажущийся клиренс сунитиниба у женщин может быть на 30% ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы сунитиниба.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. Такая предосторожность обусловлена возможным негативным влиянием кладрибина на сперматогенез. Если у партнерши пациента, принимающего кладрибин, наступает беременность, необходимо сообщить врачу о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Не установлено, выделяется ли кладрибин с грудным молоком, но с учетом потенциальных нежелательных эффектов, рекомендуется либо прекращение грудного вскармливания во время лечения, либо прекращения лечения кладрибином, в зависимости от важности продолжения терапии.

Данные экспериментальных исследований подтверждают наличие у кладрибина эмбриотоксического и тератогенного действия. Влияния на репродуктивную функцию потомства и его общее состояние не отмечено.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Во время терапии сунитинибом и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

На основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин.

С осторожностью следует применять кладрибин у пациентов пожилого возраста (недостаточно клинических данных и с учетом большей вероятности нарушения функции почек или печени, сопутствующих заболеваний и совместно принимаемых препаратов), у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК = 50-80 мл/мин), т.к. общий клиренс кладрибина зависит от КК.

Лечение пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью следует проводить под непосредственным контролем функции почек и печени. Лечение должно быть прекращено в случае развития нефро- или гепатотоксичности.

Необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами (в связи с отсутствием данных по фармакокинетике).

С особой осторожностью следует применять у пациентов с исходным угнетением функции костного мозга любого происхождения из-за риска проявления пролонгированной гипоплазии. В некоторых случаях лечение может привести к тяжелым формам иммуносупрессии с уменьшением числа CD4+-лейкоцитов.

Миелосупрессия, вызываемая кладрибином, дозозависима и обычно обратима, проявляется в течение месяца с момента лечения. Во время лечения и как минимум в течение 4-8 нед. после необходим тщательный контроль гематологических показателей крови.

При возникновении гипертермии на фоне нейтропении необходим контроль общего состояния пациента в течение первого месяца лечения и в случае необходимости назначения антибактериальной терапии.

В случае развития нейротоксичности лечение следует приостановить до разрешения неврологической симптоматики.

Вследствие лимфопении и возможной миелосупрессии на фоне лечения кладрибином возможно ослабление иммунной защиты организма и повышение вероятности развития или обострения инфекционных заболеваний. Возможна активизация и латентных инфекций, включая туберкулез, гепатиты или герпетическую инфекцию. Снижение количества лимфоцитов является дозозависимым и может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Во время лечения необходимо тщательно контролировать состояние пациента, и при появлении симптомов инфекционного заболевания прервать или отложить прием кладрибина до полного выздоровления.

Пациентам, которым в связи с индуцированной кладрибином лимфопенией требуется переливание крови, рекомендуется до переливания крови провести облучение клеточных компонентов с целью предотвращения трансфузионно-обусловленной реакции "трансплантат против хозяина".

Нет опыта применения кладрибина для приема внутрь у пациентов с рассеянным склерозом и злокачественными новообразованиями в период лечения или в период, предшествовавший лечению (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи in situ, удаленного хирургическим путем, с периодом ремиссии более 5 лет). Таким образом, риск рецидивирования злокачественных новообразований после лечения кладрибином неизвестен. У пациентов со злокачественными новообразованиями и рассеянным склерозом вопрос о применении кладрибина следует решать индивидуально с учетом соотношения возможного риска и пользы для пациента. Существуют единичные сообщения о развитии негематологических злокачественных новообразований, включая хорионкарциному, меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы, а также рак шейки матки in situ в стадии 0, рассматриваемый как предраковое состояние. При этом причинно-следственная связь с приемом кладрибина не была установлена. Однако, учитывая продолжительный иммунодепрессивный эффект при применении кладрибина, риск развития новообразований не может быть исключен.

Лечение кладрибином не следует начинать или продолжать в течение 3 месяцев после вакцинации живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, из-за повышения риска активизации инфекции, по поводу которой проводилась профилактика. Вакцинацию живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, не следует назначать как во время лечения кладрибином, так и в течение 3 месяцев после применения последней дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения может отмечаться головокружение (вертиго). В таком случае пациент должен воздержаться от вождения автотранспорта или другой деятельности, требующей повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности.

Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном применении с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови.

В начале каждого цикла терапии следует провести полный анализ гематологических показателей.

Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда смертельных, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, кровотечения из мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. Эти явления могут возникать неожиданно, а в случае опухолевых очагов в легких проявляться в форме тяжелого или жизнеугрожающего кровохарканья или легочного кровотечения. Периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер. При сопутствующей терапии антикоагулянтами следует следить за показателями свертываемости крови.

При необходимости применения сунитиниба у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в течение последних 12 месяцев (в т.ч. инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное или периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения, транзиторные ишемические нарушение, легочная эмболия) следует тщательно оценить соотношение риск/польза.

Во время терапии следует периодически проводить обследование для выявления клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения.

При проявлении клинических признаков застойной сердечной недостаточности лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности, но с показателями ФВЛЖ <50% или уменьшении этого показателя >20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием.

При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QT_cF. Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией, нарушениями электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения сунитинибом рекомендуется ЭКГ-контроль.

Пациентов следует обследовать на предмет возникновения артериальной гипертензии, используя стандартные методы контроля АД. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии сунитинибом. Терапию возобновляют, как только удается купировать артериальную гипертензию.

Рекомендуется фоновое исследование лабораторных показателей функции щитовидной железы у пациентов с гипотиреозом или гипертиреозом. Лечение пациентов с гипотиреозом проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии сунитинибом. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами во время терапии сунитинибом на предмет развития дисфункции щитовидной железы. Пациенты с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы должны проходить лабораторный контроль.

Поскольку при применении сунитиниба могут возникать тошнота и рвота, следует предусмотреть профилактическое назначение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные средства.

Во время лечения сунитинибом периодически необходимо проверять активность липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита необходим регулярный медицинский контроль.

Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как артериальная гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует контролировать стандартными методами, включая контроль АД. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить применение сунитиниба. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача.

При возникновении тромботической микроангиопатии рекомендуется временное прекращение лечения сунитинибом. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по рекомендации лечащего врача.

Рекомендуется исследование функции почек до начала лечения, а также мониторинг показателей функции почек во время терапии сунитинибом. Безопасность приема сунитиниба у пациентов с протеинурией средней или тяжелой степени не оценивалась. У пациентов с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, которое может повлиять на способности к управлению автомобилем и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Совместное или последующее применение иммуномодулирующих препаратов следует проводить под тщательным клиническим контролем с оценкой гематологических показателей. Проведение краткосрочной терапии ГКС допускается при совместном назначении кладрибина с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами (например, интерфероны, карбамазепин, НПВС), под тщательным мониторингом гематологических показателей.

Применение кладрибина у иммунокомпрометированных пациентов, включая пациентов получающих иммунодепрессанты (например, циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб) или длительное лечение ГКС, противопоказано из-за повышения риска побочных реакций.

Степень абсорбции кладрибина и его биодоступность зависят от транспортного механизма, связанного с белками семейства ABCG2, которые также влияют на биодоступность других препаратов, таких как иринотекан, топотекан, розувастатин и сульфасалазин. Ингибиторы белков ABCG2 в ЖКТ могут увеличивать биодоступность и системное действие кладрибина.

Известными ингибиторами ABCG2, in vivo меняющими фармакокинетические параметры субстратов более чем на 20%, являются циклоспорин и ингибиторы обратной транскриптазы: ритонавир, лопинавир и атазанавир. При совместном применении подобных препаратов с кладрибином требуется осторожность. Биодоступность кладрибина при пероральном приеме составляет около 40%, это позволяет предполагать, что при полном блокировании функции кишечных белков ABCG2 биодоступность может увеличиться не более чем в 2.5 раза.

Кладрибин чувствителен к кислотной среде, поэтому любые препараты, влияющие на кислотность желудочного сока, могут нарушать стабильность препарата и изменять его биодоступность. Однако установлено, что биодоступность кладрибина не изменяется при совместном назначении с пантопразолом или омепразолом.

При одновременном применении сунитиниба в разовой дозе с ингибитором CYP3A4 - кетоконазолом возможно увеличение C_max и AUC комплекса сунитиниба и его основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49% и 51% соответственно.

При одновременном применении сунитиниба с другими ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) возможно повышение концентрации сунитиниба.

Следует избегать одновременного применения сунитиниба с ингибиторами CYP3A4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, суточную дозу сунитиниба следует уменьшить на 12.5 мг. В этом случае суточная доза должна быть не менее 37.5 мг.

При одновременном применении сунитиниба в разовой дозе с индуктором CYP3A4 - рифампином уменьшается C_max и AUC y здоровых добровольцев на 23% и 46% соответственно.

При одновременном применении сунитиниба с другими индукторами CYP3A4 (в т.ч. дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, фенобарбиталом или зверобоем) возможно уменьшение концентрации сунитиниба.

Следует избегать одновременного применения сунитиниба с индукторами СYР3А4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба следует увеличить на 12.5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87.5 мг/сут при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 62.5 мг/сут при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.