Кладрибин и Табук-ДИ

Лечение рассеянного склероза рецидивирующего (ремиттирующего) течения.

Волосатоклеточный лейкоз.

Для быстрого купирования болевого синдрома и проведения непродолжительной терапии следующих острых состояний:

• болевой синдром и воспаление после травм и оперативных вмешательств;
• первичная и вторичная альгодисменорея;
• аднексит;
• боли в позвоночнике;
• артралгия;
• в составе комбинированной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом;
• головная боль.

Рассеянный склероз: внутрь по 10-20 мг/сут. Схема и длительность лечения устанавливаются индивидуально. Перед началом лечения и далее, через определенные интервалы, выполняют общий клинический анализ крови для подтверждения возможности начала или продолжения лечения. При необходимости курс может быть отложен до улучшения общего состояния пациента (например, при остром инфекционном заболевании), а также для восстановления показателей крови. Начинать лечение рекомендуется только при отсутствии отклонений показателей общего клинического анализа крови.

Волосатоклеточный лейкоз: в/в капельно вводят в дозе 0.09-0.1 мг/кг/сут в течение 7 дней. Дозу и продолжительность лечения устанавливают в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Внутрь. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от выраженности болевого синдрома. С целью быстрого достижения желаемого терапевтического эффекта препарат принимают за 30 мин до приема пищи. В остальных случаях принимают до, во время или после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Взрослым назначают в суточной дозе 75-150 мг, разделенной на 2-3 приема. Для подростков старше 14 лет суточная доза составляет 75-100 мг в 2-3 приема.

При первичной дисменорее начальная суточная доза составляет 50-100 мг, средняя суточная доза - 50-150 мг, максимальная суточная доза - 200 мг.

Для пациентов пожилого возраста, особенно для истощенных и ослабленных, рекомендуется применение препарата в минимальной эффективной дозе.

Препарат Табук-Ди следует принимать не более 5 дней для облегчения боли без консультации с врачом. Если в указанные сроки боль сохраняется, то следует срочно обратиться к врачу.

Умеренная или тяжелая хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин); умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (4 и более по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение миелосупрессивных препаратов; острое инфекционное заболевание или обострение хронического заболевания (в т.ч. активный или латентный туберкулез, гепатит); снижение иммунитета в связи с заболеванием или вследствие приема иммунодепрессантов, включая циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб, или длительного применения ГКС (кратковременный курс лечения ГКС допускается); вакцинация в течение предшествующих лечению 3 месяцев аттенуированной вакциной (живые или ослабленные вакцины); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к кладрибину.

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы;
• рецидивирующего полипоза слизистой носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки;
• активное желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит);
• тяжелая печеночная и сердечная недостаточность;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• прогрессирующие заболевания почек;
• активное заболевание печени;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• беременность (III триместр);
• период лактации;
• детский возраст до 15 лет;
• наследственная непереносимость лактозы;
• нарушение всасывания глюкозы-галактозы;
• недостаточность лактазы;
• повышенная чувствительность (в т.ч.к другим НПВП).

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь, крона в анамнезе, заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия, хроническая печеночная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, значительное снижение объема циркулирующей крови (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства), пожилые пациенты (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела), бронхиальная астма, одновременный прием ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. аскорбиновой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-60 мл/мин), наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное использование НПВП, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания.

Со стороны системы кроветворения: клинически значимая лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, апластическая и гемолитическая анемии; очень редко - миелодиспластический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, гастралгия, повышение билирубина и/или трансаминаз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, периферическая сенсорная невропатия.

Со стороны органов чувств: часто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, отеки.

Со стороны дыхательной системы: кашель, учащенное дыхание, интерстициальный пневмонит, изменение перкуторного звука и аускультативных характеристик дыхания.

Со стороны половой системы: часто - нарушения менструального цикла (мено- и метроррагии).

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь (пустулы, папулы, макулы, зудящая или эритематозная сыпь); в единичных случаях - кожная реакция с вовлечением слизистых оболочек и развитием многоформной эритемы.

Местные реакции: в месте инфузии - эритема, боль, отечность, тромбоз, флебит.

Прочие: гипертермия, слабость, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, пурпура, петехии, носовые кровотечения, снижение иммунитета; предрасположенность к оппортунистическим инфекциям, инфекциям вызванными Herpes simplex, Herpes zoster, цитомегаловирусом.

Очень частые - >10%; частые - >1% и <10%; не частые - >0.1% и <1%; редкие - >0.01 % и <0.1%; очень редкие - <0.01%.

Со стороны пищеварительной системы: часто - эпигастральная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, анорексия, повышение активности аминотрансфераз; редко - гастрит, проктит, желудочно-кишечное кровотечение (рвота с кровью, мелена, диарея с примесью крови), язвы ЖКТ (с или без кровотечения или перфорации), гепатит, желтуха, нарушение функции печени; очень редко - стоматит, глоссит, эзофагит, неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона, запор, панкреатит, молниеносный гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - нарушение чувствительности, в том числе парестезии, расстройства памяти, тремор, судороги, тревога, цереброваскулярные нарушения, асептический менингит, дезориентация, депрессия, бессонница, ночные "кошмары", раздражительность, психические нарушения.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; очень редко - нарушение зрения (затуманивание зрения, диплопия), нарушение слуха, шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая и апластическая анемия, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: редко - анафилактические/анафилактоидные реакции, включая выраженное снижение артериального давления и шок; очень редко - ангионевротический отек (в т.ч. лица).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - сердцебиение, боль в груди, повышение АД, васкулит, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма (включая одышку); очень редко - пневмония.

Со стороны кожных покровов: часто - кожная сыпь; редко - крапивница; очень редко - буллезные высыпания, экзема, в т.ч. мультиформная и синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, фотосенсибилизация, пурпура, в т.ч. аллергическая.

Иммунодепрессивное средство. Кладрибин, 2-хлоро-дезоксиаденозин, является хлорсодержащим пуриновым производным, обладающим резистентностью к действию аденозиндезаминазы. Подавляет аутоиммунные воспалительные процессы, лежащие в основе развития рассеянного склероза, за счет избирательного угнетения активности лимфоцитов. Кладрибин проявляет действие в отношении как делящихся, так и неделящихся лимфоцитов. За счет продолжительного противовоспалительного эффекта кладрибина уменьшается выраженность воспалительных изменений в тканях нервной системы при рассеянном склерозе.

Взаимоотношение между концентрацией кладрибина в плазме крови и эффективностью при рассеянном склерозе не установлено.

На фоне лечения кладрибином отмечено уменьшение числа рецидивов, снижение активности заболевания в мозговой ткани и замедление прогрессирования инвалидизации пациента.

Кладрибин проявляет цитотоксические эффекты (за счет активного метаболита 5'-трифосфата-2-хлор-2'-дезоксиаденозина) в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК (ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, ДНК-полимеразу и активирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам ДНК), что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Лимфоидные клетки более чувствительны к препарату (т.к. обладают в них более высокая активность дезоксицитидинкиназы и низкая активность 5'-нуклеотидазы), чем нелимфоидные.

НПВП, производное фенилуксусной кислоты. Оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Механизм действия основан на ингибировании синтеза простагландинов (которые играют главную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки) за счет угнетения фермента циклооксигеназы (ЦОГ). При травматических и послеоперационных состояниях препарат быстро уменьшает выраженность болевого синдрома (в т.ч. боли при движении), а также отечность тканей при воспалении и травмах.

При первичной дисменорее препарат ослабляет боль и уменьшает интенсивность кровотечения. Препарат может временно ингибировать агрегацию тромбоцитов.

Линейная зависимость фармакокинетических показателей при в/в введении показана при дозах от 2.5 до 21.5 мг/м².

При приеме внутрь в дозе 10 мг кладрибин быстро всасывается. C_max в плазме крови составляет 22-29 нг/мл, AUC составляет 80-101 нг × ч/мл. Среднее Т_max кладрибина в плазме крови составляет 0.5 ч. При одновременном приеме с высококалорийной пищей абсорбция кладрибина замедляется: среднее Т_max составляет 1.5 ч, а C_max снижается на 29%, при этом AUC не изменяется. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на абсорбцию кладрибина.

Связывание кладрибина с белками плазмы крови составляет 20% и не зависит от его концентрации. V_d большой, в среднем - 482 л (стандартное отклонение ±185).

При в/в введении в спинномозговую жидкость проникает 25% дозы.

Внутриклеточная концентрация фосфорилированного кладрибина в несколько сотен раз превышает соответствующую концентрацию в плазме крови.

Подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5'-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку активность дезоксицитидинкиназы выше такового для 5'-нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости препарата к действию аденозиндезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2'-дезоксиаденозина.

Основным веществом, содержащимся в плазме крови и моче, как при в/в введении, так и при приеме внутрь, является неизмененный кладрибин. Основной метаболит, образующийся в печени, 2-хлороаденозин, определяется в минимальном количестве в крови и моче. Другие метаболиты определяются также в следовых количествах.

Почечный клиренс составляет 23.1 л/ч, а метаболический (внепочечный) - 22.7 л/ч. Почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение кладрибина почками. Внепочечные пути выведения кладрибина включают как процесс метаболических изменений в печени, так и экстенсивный внутриклеточный метаболизм и выведение. В незначительном количестве выводится через кишечник.

Общий клиренс кладрибина зависит от КК. Общий клиренс кладрибина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК = 65 мл/мин) уменьшается на 18%. Предсказуемое снижение клиренса кладрибина у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК = 40 мл/мин) и тяжелой степени (КК = 20 мл/мин) составляет, соответственно, 30% и 40%.

После приема внутрь диклофенак калия быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 40 мин.

V_d составляет 550 мл/кг. Диклофенак калия проникает в синовиальную жидкость, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов (глюкуроновых и сульфатных конъюгатов).

Более 50% дозы выводится с мочой в течение первых 4 ч. С желчью выводится 30-35% дозы в виде метаболитов.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. Такая предосторожность обусловлена возможным негативным влиянием кладрибина на сперматогенез. Если у партнерши пациента, принимающего кладрибин, наступает беременность, необходимо сообщить врачу о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Не установлено, выделяется ли кладрибин с грудным молоком, но с учетом потенциальных нежелательных эффектов, рекомендуется либо прекращение грудного вскармливания во время лечения, либо прекращения лечения кладрибином, в зависимости от важности продолжения терапии.

Данные экспериментальных исследований подтверждают наличие у кладрибина эмбриотоксического и тератогенного действия. Влияния на репродуктивную функцию потомства и его общее состояние не отмечено.

Клинических исследований по изучению эффекта диклофенака в период беременности не проводилось. Поэтому в I и II триместрах беременности препарат назначают только в том случае, если потенциальная польза для здоровья матери превышает риск для плода. Применение диклофенака противопоказано в III триместре беременности из-за возможной атонии матки и/или преждевременного закрытия артериального протока (ductus arteriosus).

Диклофенак проникает в грудное молоко в небольших количествах, поэтому не рекомендуется применять при кормлении грудью для предотвращения нежелательных побочных эффектов у ребенка.

С осторожностью следует применять кладрибин у пациентов пожилого возраста (недостаточно клинических данных и с учетом большей вероятности нарушения функции почек или печени, сопутствующих заболеваний и совместно принимаемых препаратов), у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК = 50-80 мл/мин), т.к. общий клиренс кладрибина зависит от КК.

Лечение пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью следует проводить под непосредственным контролем функции почек и печени. Лечение должно быть прекращено в случае развития нефро- или гепатотоксичности.

Необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами (в связи с отсутствием данных по фармакокинетике).

С особой осторожностью следует применять у пациентов с исходным угнетением функции костного мозга любого происхождения из-за риска проявления пролонгированной гипоплазии. В некоторых случаях лечение может привести к тяжелым формам иммуносупрессии с уменьшением числа CD4+-лейкоцитов.

Миелосупрессия, вызываемая кладрибином, дозозависима и обычно обратима, проявляется в течение месяца с момента лечения. Во время лечения и как минимум в течение 4-8 нед. после необходим тщательный контроль гематологических показателей крови.

При возникновении гипертермии на фоне нейтропении необходим контроль общего состояния пациента в течение первого месяца лечения и в случае необходимости назначения антибактериальной терапии.

В случае развития нейротоксичности лечение следует приостановить до разрешения неврологической симптоматики.

Вследствие лимфопении и возможной миелосупрессии на фоне лечения кладрибином возможно ослабление иммунной защиты организма и повышение вероятности развития или обострения инфекционных заболеваний. Возможна активизация и латентных инфекций, включая туберкулез, гепатиты или герпетическую инфекцию. Снижение количества лимфоцитов является дозозависимым и может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Во время лечения необходимо тщательно контролировать состояние пациента, и при появлении симптомов инфекционного заболевания прервать или отложить прием кладрибина до полного выздоровления.

Пациентам, которым в связи с индуцированной кладрибином лимфопенией требуется переливание крови, рекомендуется до переливания крови провести облучение клеточных компонентов с целью предотвращения трансфузионно-обусловленной реакции "трансплантат против хозяина".

Нет опыта применения кладрибина для приема внутрь у пациентов с рассеянным склерозом и злокачественными новообразованиями в период лечения или в период, предшествовавший лечению (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи in situ, удаленного хирургическим путем, с периодом ремиссии более 5 лет). Таким образом, риск рецидивирования злокачественных новообразований после лечения кладрибином неизвестен. У пациентов со злокачественными новообразованиями и рассеянным склерозом вопрос о применении кладрибина следует решать индивидуально с учетом соотношения возможного риска и пользы для пациента. Существуют единичные сообщения о развитии негематологических злокачественных новообразований, включая хорионкарциному, меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы, а также рак шейки матки in situ в стадии 0, рассматриваемый как предраковое состояние. При этом причинно-следственная связь с приемом кладрибина не была установлена. Однако, учитывая продолжительный иммунодепрессивный эффект при применении кладрибина, риск развития новообразований не может быть исключен.

Лечение кладрибином не следует начинать или продолжать в течение 3 месяцев после вакцинации живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, из-за повышения риска активизации инфекции, по поводу которой проводилась профилактика. Вакцинацию живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, не следует назначать как во время лечения кладрибином, так и в течение 3 месяцев после применения последней дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения может отмечаться головокружение (вертиго). В таком случае пациент должен воздержаться от вождения автотранспорта или другой деятельности, требующей повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Из-за важной роли простагландинов в поддержании почечного кровотока следует проявлять особую осторожность при назначении пациентам с сердечной или почечной недостаточностью, а также при терапии пожилых пациентов, принимающих диуретики, и больных, у которых по какой-либо причине наблюдается снижение объема циркулирующей крови (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства). Если в таких случаях назначают диклофенак, рекомендуют в качестве меры предосторожности контролировать функцию почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью (хронический гепатит, компенсированный цирроз печени) кинетика и метаболизм не отличаются от аналогичных процессов у пациентов с нормальной функцией печени.

При проведении длительной терапии необходимо контролировать функцию печени, картину периферической крови, анализ кала на скрытую кровь.

В связи с отрицательным действием на фертильность, женщинам, желающим забеременеть, препарат применять не рекомендуется. У пациенток с бесплодием (в т.ч. проходящих обследование) рекомендуется отменить препарат.

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения возможно снижение скорости психических и двигательных реакций, поэтому необходимо воздерживаться от вождения транспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Совместное или последующее применение иммуномодулирующих препаратов следует проводить под тщательным клиническим контролем с оценкой гематологических показателей. Проведение краткосрочной терапии ГКС допускается при совместном назначении кладрибина с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами (например, интерфероны, карбамазепин, НПВС), под тщательным мониторингом гематологических показателей.

Применение кладрибина у иммунокомпрометированных пациентов, включая пациентов получающих иммунодепрессанты (например, циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб) или длительное лечение ГКС, противопоказано из-за повышения риска побочных реакций.

Степень абсорбции кладрибина и его биодоступность зависят от транспортного механизма, связанного с белками семейства ABCG2, которые также влияют на биодоступность других препаратов, таких как иринотекан, топотекан, розувастатин и сульфасалазин. Ингибиторы белков ABCG2 в ЖКТ могут увеличивать биодоступность и системное действие кладрибина.

Известными ингибиторами ABCG2, in vivo меняющими фармакокинетические параметры субстратов более чем на 20%, являются циклоспорин и ингибиторы обратной транскриптазы: ритонавир, лопинавир и атазанавир. При совместном применении подобных препаратов с кладрибином требуется осторожность. Биодоступность кладрибина при пероральном приеме составляет около 40%, это позволяет предполагать, что при полном блокировании функции кишечных белков ABCG2 биодоступность может увеличиться не более чем в 2.5 раза.

Кладрибин чувствителен к кислотной среде, поэтому любые препараты, влияющие на кислотность желудочного сока, могут нарушать стабильность препарата и изменять его биодоступность. Однако установлено, что биодоступность кладрибина не изменяется при совместном назначении с пантопразолом или омепразолом.

Повышает концентрацию в плазме крови дигоксина, метотрексата, препаратов лития и циклоспорина.

Снижает эффект диуретиков, на фоне калийсберегающих диуретиков усиливается риск развития гиперкалиемии; на фоне антикоагулянтов, антиагрегантных и тромболитических лекарственных средств (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) повышается риск развития кровотечений.

Уменьшает эффект гипотензивных и снотворных лекарственных средств.

Увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов других НПВП и ГКС (желудочно-кишечные кровотечения), токсичность метотрексата и нефротоксичность циклоспорина.

Ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови.

Одновременное использование с парацетамолом повышает риск развития нефротоксичных эффектов диклофенака.

Уменьшает эффект гипогликемических лекарственных средств.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии.

Циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что проявляется повышением нефротоксичности.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Одновременное назначение с этанолом, колхицином, кортикотропином и препаратами зверобоя повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие диклофенака к УФ-облучению.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме крови диклофенака, тем самым повышая его эффективность и токсичность.

Антибактериальные лекарственные средства из группы хинолона – риск развития судорог.

Симптомы: рвота, желудочно-кишечное кровотечение, диарея, головокружение, шум в ушах, судороги, при значительной передозировке -острая почечная недостаточность, гепатотоксическое действие.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, направленная на устранение повышения АД, нарушения функции почек, судорог, раздражения ЖКТ, угнетения дыхания. Форсированный диурез, гемодиализ малоэффективны (в связи со значительной связью с белками и интенсивным метаболизмом).