Клайра и Реаферон-ЕС

• пероральная контрацепция;
• терапия обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органических причин у женщин, желающих применять пероральные контрацептивы.

Взрослым в составе комплексной терапии:

• острого вирусного гепатита В - среднетяжелых и тяжелых формах в начале желтушного периода до 5-го дня желтухи (в более поздние сроки назначение препарата менее эффективно; препарат не эффективен при развивающейся печеночной коме и
  холестатическом течении заболевания);
• острого затяжного гепатита В и С, хронического активного гепатита В и С, хронического гепатита В с дельта-агентом, без признаков цирроза и при появлении признаков цирроза печени;
• рака почки IV стадии, волосатоклеточного лейкоза, злокачественных лимфом кожи (грибовидный микоз, первичный ретикулез, ретикулосаркоматоз), саркомы Капоши,
  базально-клеточного и плоскоклеточного раках кожи, кератоакантомы, хронического миелолейкоза, гистиоцитоза из клеток Лангерганса, сублейкемического миелоза,
  эссенциальной тромбоцитемии;
• вирусного конъюнктивита, кератоконъюнктивита, кератита, кератоиридоциклита, кератоувеита.

В комплексной терапии у детей от 1 года:

• при остром лимфобластном лейкозе в периоде ремиссии после окончания индукционной химиотерапии (на 4-5 месяце ремиссии);
• при респираторном папилломатозе гортани, начиная со следующего дня после удаления папиллом.

Как и когда принимать препарат Клайра

Таблетки следует принимать ежедневно в указанном на упаковке порядке, независимо от приема пищи, приблизительно в одно и то же время, и запивать водой. Прием таблеток осуществляется непрерывно. Следует принимать по 1 таб./сут последовательно в течение 28 дней. Прием таблеток из каждой новой упаковки начинают после приема последней таблетки из предшествующей календарной упаковки. Менструальноподобное кровотечение обычно начинается во время приема последних таблеток календарной упаковки (второй красной таблетки или белых таблеток) и может еще не завершиться до начала приема таблеток из следующей календарной упаковки. У некоторых женщин кровотечение продолжается после приема первых таблеток из новой календарной упаковки.

Подготовка книжки-раскладушки

Для того чтобы следить за приемом таблеток, к упаковке прилагаются 7 наклеек с проставленными на них названиями 7 дней недели.

Необходимо выбрать наклейку, которая начинается с того дня недели, в который женщина приступает к приему таблеток. Например, если прием начинается в среду, следует использовать наклейку, которая начинается со слова "СР". Наклейка наносится на верхнюю часть раскладывающейся упаковки препарата Клайра , где расположена надпись "Сюда наклеить календарь", так, чтобы название первого дня находилось над таблеткой с номером "1".

Теперь над каждой таблеткой находится название соответствующего дня недели, и видно, была ли уже принята таблетка в тот или иной день или нет. Необходимо следовать направлению стрелки на книжке-раскладушке, пока не будут приняты все 28 таблеток.

Следующую упаковку начинают без перерыва, т.е. на следующий день после того, как закончена текущая упаковка, даже если кровотечение не прекратилось. Это означает, что следующую упаковку следует начинать в тот же самый день недели, что и текущую, и что менструальноподобное кровотечение должно выпадать каждый месяц на одни и те же дни недели.

Если препарат Клайра используется как указано в инструкции, женщина защищена от нежелательной беременности даже в течение тех 2 дней, когда она принимает неактивные таблетки.

Как начинать прием таблеток из первой упаковки

Если в прошлом месяце гормональные контрацептивы не применялись

Начинают прием препарата Клайра в 1-й день цикла, т.е. в 1-й день менструального кровотечения.

Если женщина переходит на прием препарата Клайра с других КОК, комбинированного контрацептивного вагинального кольца или пластыря

Начинают прием препарата Клайра на следующий день после того, как была принята последняя активная таблетка (последняя таблетка с активными компонентами) из текущей упаковки КОК. Если в упаковке предыдущего КОК есть таблетки, не содержащие гормоны, их следует выбросить и начать прием из первой упаковки препарата Клайра , не делая перерыва. Если ранее женщина пользовалась комбинированным контрацептивным вагинальным кольцом или трансдермальным пластырем, принимать препарат Клайра следует начать в день удаления кольца/пластыря.

При переходе с контрацептивных препаратов, содержащих только гестаген ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена

Перейти с "мини-пили" на препарат Клайра можно в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с высвобождением гестагена - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна была быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях в течение первых 9 дней приема таблеток препарата Клайра необходимо использовать дополнительный барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

После аборта в I триместре беременности

Женщина может начать прием таблеток немедленно. В этом случае в дополнительных мерах контрацепции нет необходимости.

После родов или прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре

Начинать прием препарата следует на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или сразу после прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре. Если прием препарата начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 9 дней приема таблеток.

Если половой контакт имел место до начала приема препарата Клайра , должна быть исключена беременность или следует дождаться первой менструации.

Рекомендации в случае пропуска таблеток

Пропущенными (белыми) неактивными таблетками можно пренебречь. Однако их следует выбросить во избежание непреднамеренного продления интервала между приемом активных таблеток.

Следующие рекомендации относятся исключительно к пропуску активных таблеток

Если задержка в приеме любой из таблеток составляет менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна выпить пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, а остальные таблетки принимать в обычное время.

Если задержка в приеме любой активной таблетки составляет более 12 ч, контрацептивная защита может снизиться. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это будет означать, что ей придется выпить 2 таблетки одновременно. Затем необходимо продолжить принимать таблетки в обычное время.

В зависимости от дня менструальноподобного цикла, в который была пропущена таблетка (подробнее см. таблицу 1), требуется применять дополнительные меры контрацепции (например, барьерный метод, в частности, презервативы) в соответствии со следующими рекомендациями.

Таблица 1. Рекомендации в случае пропуска таблеток

Допускается принимать не более 2 таб. в один день.

Если женщина забыла начать новую календарную упаковку или пропустила одну или более таблеток с 3-го по 9-й день календарной упаковки, она уже может быть беременна (в том случае, если у нее был половой контакт в течение 7 дней перед пропуском таблетки). Чем больше таблеток (особенно с комбинацией диеногеста и эстрадиола валерата в дни с 3-го по 24-й) пропущено и чем ближе они к фазе приема неактивных (белых) таблеток, тем выше вероятность беременности.

Если женщина пропускала прием таблеток, и затем в конце календарной упаковки/в начале новой календарной упаковки менструальноподобное кровотечение у нее отсутствовало, следует рассмотреть вероятность беременности.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

Если после приема любой из 26 активных (содержащих гормоны) таблеток препарата Клайра у женщины начинается рвота или сильная диарея, всасывание активных веществ может быть неполным. Если рвота произошла через 3-4 ч после приема активной таблетки, это равнозначно пропуску таблетки. Поэтому в этом случае следует учитывать информацию, указанную в разделе "Рекомендации в случае пропуска таблеток". Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема, дополнительную таблетку того же цвета следует принять из другой упаковки. Рвота или диарея в дни приема последних 2 неактивных таблеток не оказывают никакого влияния на эффективность контрацепции.

Как прекратить прием препарата Клайра

Можно прекратить прием препарата Клайра в любое время. Если женщина не планирует беременность, следует позаботиться о других методах контрацепции. Если планируется беременность, следует просто прекратить прием препарата Клайра .

Дополнительная информация для особых категорий пациенток

Дети и подростки: данные по эффективности и безопасности по применению препарата у девочек в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Пациентки пожилого возраста: неприменимо. Препарат Клайра не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушениями функции печени: препарат Клайра противопоказан у женщин с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму (см. также раздел "Противопоказания").

Пациентки с нарушениями функции почек: препарат Клайра специально не изучался у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не предполагают коррекции режима дозирования у таких пациенток.

Препарат применяют в/м, п/к, в очаг или под очаг поражения, субконыонктивалъно и местно. Непосредственно перед применением содержимое ампулы или флакона растворяют в воде д/и или 0.9% растворе натрия хлодира (в 1 мл - при в/м, п/к введении и в очаг, в 5 мл - при субконъюнктивальном и местном введении). Раствор препарата должен быть бесцветным, прозрачным или со слабой опалесценцией, без осадка и посторонних включений. Время растворения должно составлять около 3 мин.

В/м и п/к введение

При остром вирусном гепатите В препарат вводят по 1 млн.ME 2.раза/сут в течение 5-6 дней, затем дозу снижают до 1 млн. ME/сут и вводят еще в течение 5 дней. При необходимости (после контрольных биохимических исследований крови) курс лечения может быть продолжен по 1 млн. ME 2 раза в неделю в течение 2 недель. Курсовая доза составляет 15-21 млн.ME .

При остром затяжном и хроническом вирусном гепатите В при исключении дельта-агента и без признаков цирроза печени препарат вводят по 1 млн ME 2 раза в неделю в течение 1-2 месяцев. При отсутствии эффекта лечение продлить до 3-6 месяцев или после окончания 1-2 месячного лечения провести 2-3 аналогичных курса с интервалом 1-6 месяцев.

При хроническом вирусном гепатите В с дельта-агентом без признаков цирроза печени препарат вводят по 500 тыс.— 1 млн.ME/сут 2 раза в неделю в течение 1 месяца. Повторный курс лечения через 1-6 месяцев.

При хроническом вирусном гепатите В с дельта-агентом и признаками цирроза печени препарат вводят по 250- 500 тыс. ME/сут 2 раза в неделю в течение 1 месяца. При появлении признаков декомпенсации проводят аналогичные повторные курсы с интервалами не менее 2 месяцев.

При остром затяжном и хроническом активном гепатите С без признаков цирроза печени препарат вводят по 3 млн.ME 3 раза в неделю в течение 6-8 месяцев. При отсутствии эффекта лечение продлить до 12 месяцев. Повторный курс лечения через 3-6 месяцев.

При раке почки препарат применяют по 3 млн.ME ежедневно в течение 10 дней. Повторные курсы лечения (3-9 и более) проводят с интервалами в 3 недели. Общее количество препарата составляет от 120 млн.ME до 300 млн.ME и более.

При волосатоклеточном лейкозе препарат вводят ежедневно по 3-6 млн.ME в течение 2-х месяцев. После нормализации клинического анализа крови суточную дозу препарата снижают до 1-2 млн.ME. Затем назначают поддерживающую терапию по 3 млн.ME 2 раза в неделю в течение 6-7 недель. Общее количество препарата составляет 420-600 млн.ME и более.

При остром лимфобластном лейкозе у детей в периоде ремиссии после окончания индукционной химиотерапии (на 4-5 месяце ремиссии) - по 1 млн.ME1 раз в неделю в течение 6 месяцев, затем 1 раз в 2 недели в течение 24 месяцев. Одновременно проводят поддерживающую химиотерапию.

При злокачественных лимфомах и саркоме Капоши препарат вводят по 3 млн.ME/сут ежедневно в течение 10 дней в сочетании с цитостатиками (проспйдия хлорид, циклофосфамид) и ГКС. При опухолевой стадии грибовидного микоза, первичном ретикулезе и ретикулосаркоматозе целесообразно чередовать в/м введение препарата по 3 млн.ME и внутриочаговое - по 2 млн.ME в течение 10 дней.

У больных эритродермической стадией грибовидного микоза при повышении температуры свыше 39°С и в случае обострения процесса, введение препарата следует прекратить. При недостаточном терапевтическом эффекте через 10-14 дней назначают повторный курс лечения. После достижения клинического эффекта назначают поддерживающую терапию по 3 млн.ME 1 раз в неделю в течение 6-7 недель.

При хроническом миелолейкозе препарат вводят по 3 млн.ME ежедневно или по 6 млн.ME через лень. Срок лечения от 10 недель до 6 месяцев.

При гистиоцитозе из клеток Лангерганса препарат вводят по 3 млн.ME ежедневно в течение 1 месяца. Повторные курсы с 1-2-месячными интервалами в течение 1-3 лет.

При сублепкемическом миелозе и эссенциальной тромбоцитемии для коррекции гинертромбоцитоза - по 1 млн.ME ежедневно или через 1 сутки в течение 20 дней.

При респираторном папилломатозе гортани препарат вводят по 100-150 тыс. ME на килограмм веса тела ежедневно в течение 45-50 дней, затем в той же дозировке 3 раза в педелю в течение 1 месяца. Второй и третий курс проводят с интервалом 2-6 месяцев.

У лиц с высокой пирогенной реакцией (39°С и выше) на введение препарата рекомендуется одновременное применение парацетамола или индометацина.

Перифокальное введение

При базально-клеточном и плоскоклеточном раке, кератоакантоме препарат вводят под очаг поражения по 1 млн.ME 1 раз/сут ежедневно в течение 10 дней. В случае выраженных местных воспалительных реакций, введение под очаг поражения проводят через 1-2 дня. По окончании курса, при необходимости, проводят криодеструкцию.

Субконъюнктивалыюе введение

При стромальных кератитах и кератоиридоциклитах назначают субконъюнктивальные инъекции препарата в дозе но 60 тыс. ME в объеме 0.5 мл ежедневно или через день в зависимости от тяжести процесса. Инъекции проводят под местной анестезией 0.5% раствором дикаина. Курс лечения - от 15 до 25 инъекций.

Местное применение

Для местного применения содержимое ампулы препарата растворяют в 5.0 мл 0.9 % раствора натрия хлорида д/и. В случае хранения раствора препарата необходимо, соблюдая правила асептики и антисептики, перенести содержимое ампулы в стерильный флакон и хранить раствор в холодильнике при 4-10 °С не более 12 ч.

При конъюнктивите и поверхностных кератитах на конъюнктиву пораженного глаза наносят по 2 капли раствора 6-8 раз/сут. По мере исчезновения воспалительных явлений число инсталляций уменьшают до 3-4-х. Курс лечения - 2 недели.

Применение препарата Клайра противопоказано при наличии любого из заболеваний/состояний или факторов риска, перечисленных ниже.

• венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ), в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт; продромальные состояния, в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие высокого риска развития ВТЭ и АТЭ ввиду наличия множественных факторов риска (см. раздел "Особые указания") или наличие одного серьезного фактора риска, как:
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • тяжелая дислипопротеинемия.
• объемные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией или обширная травма;
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в настоящее время или в анамнезе;
• заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени) в настоящее время или в анамнезе;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочных желез (в т.ч. подозрение на них);
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• беременность (в т.ч. предполагаемая);
• период грудного вскармливания;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• гиперчувствительность к диеногесту и/или эстрадиола валерату, и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.

При возникновении любого из данных заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения препарата следует немедленно прекратить прием препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из заболеваний/состояний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует провести тщательную оценку ожидаемой пользы и возможного риска применения препарата Клайра для каждой женщины индивидуально и обсудить это до начала приема препарата:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение, ожирение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой симптоматики, неосложненные заболевания клапанов сердца, нарушение сердечного ритма, обширные хирургические вмешательства без длительной иммобилизации);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия);
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, холестатическая желтуха, холестатический зуд, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденхема);
• послеродовый период.

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• тяжелые формы аллергических заболеваний;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, недавно перенесенный инфаркт миокарда, выраженные нарушения сердечного ритма;
• тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, в т.ч., вызванная наличием метастазов, хронический гепатит с дскомпенсированным циррозом печени, аутоиммунный гепатит;
• эпилепсия и другие нарушения функции ЦНС, психические заболевания и расстройства у детей и подростков;
• аутоиммунное заболевание в анамнезе;
• применение иммунодепрессантов после трансплантации;
• заболевания щитовидной железы, не поддающиеся контролю общепринятыми терапевтическими методами;
• КК ниже 50 мл/мин (при назначении в комбинации с рибавирином),
  при применении в комбинации с рибавирином следует также учитывать противопоказания, указанные в инструкции по применению рибавирина;
• применение у мужчин, партнерши которых беременны;
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

• почечная и/или печеночная недостаточность, выраженная миелосупрсссия.
• психические нарушения, особенно выражающиеся депрессией, суицидальными мыслями и попытками в анамнезе.
• пациентам с псориазом, саркоидозом.

Возможные нежелательные реакции при применении препарата Клайра приведены в таблице ниже в соответствии с системно-органным классам MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000).

Ниже перечислены нежелательные реакции с очень низкой частотой или отсроченным развитием симптомов, связанные с приемом КОК.

Опухоли

• у женщин, применяющих КОК, незначительно повышена частота выявления рака молочной железы (РМЖ). Поскольку РМЖ редко встречается у женщин моложе 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения РМЖ. Причинная связь возникновения РМЖ с применением КОК не установлена;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Прочие состояния

• артериальные и венозные тромбозы и тромбоэмболические осложнения;
• узловатая эритема, многоформная эритема;
• выделения из молочных желез;
• гипертриглицеридемия (повышенный риск развития панкреатита при применении КОК);
• повышение АД;
• наступление или ухудшение состояний, при которых связь с применением КОК не является неоспоримой: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней желчного пузыря; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом; эпилепсия;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека;
• нарушения функции печени;
• нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность;
• болезнь Крона, язвенный колит;
• хлоазма;
• гиперчувствительность (включая такие симптомы как сыпь, крапивница).

Взаимодействие

Взаимодействие других препаратов (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами может приводить к "прорывным" кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Частота развития нежелательных реакций приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: "очень частые" - 1/10, "частые" - более 1/100, но менее 1/10, "нечастые" - более 1/1000, но менее 1/100. "редкие" - более 1/10000, но менее 1/1000 и "очень редкие" при встречаемости менее 1/10000, включая отдельные сообщения.

При применении Реаферона-ЕС (в клинических исследованиях и вне клинических исследований) наблюдались следующие нежелательные явления:

Часто при парентеральном введении препарата наблюдается гриппоподобпый синдром (озноб. повышение температуры, астения, усталость, утомляемость, миалгии, артралгии, головные боли), частично купирующийся парацетамолом, индометацином. Как правило, гриппоподобный синдром проявляется в начале лечения и уменьшается при продолжении.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - аритмии, преходящая обратимая кардиомиопатия; очень редко - артериальная гипотензия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость во рту, тошнота, боли в животе, диспепсия, нарушения аппетита, снижение массы тела, рвота, диарея; очень редко - панкреатит, гепатотоксичность.

Со стороны ЦНС: редко - раздражительность, нервозность, депрессия, астения, бессонница, беспокойство, нарушение способности к концентрации внимания, суицидальные мысли, агрессивность; очень редко - нейропатии, психоз.

Со стороны кожных покровов: редко - кожные высылания и зуд. повышенное потоотделение, выпадение волос. При введении в очаг или под очаг поражения редко - местная воспалительная реакция. Эти побочные явления обычно не являются препятствием для продолжения применения препарата.

Со стороны эндокринной системы: на фоне длительного применения препарата возможны изменения со стороны щитовидной железы. Очень редко - сахарный диабет.

Со стороны лабораторных показателей: при применении препарата возможны отклонения от нормы лабораторных показателей, проявляющиеся лейкопенией, лимфопеиией, тромбоцитопенией, анемией, повышением активности АЛТ, ЩФ, концентрации креатинина, мочевины. Как правило, эти изменения обычно бывают незначительными, бессимптомными и обратимыми.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - рабдомиолиз, судороги в ногах, боль в спине, миозит, миалгии.

Со стороны дыхательной системы: редко - фарингит, кашель, диспное, пневмония.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — почечная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: редко - аутоиммунная патология (васкулит, ревматоидный артрит, волчаночноподобный синдром); очень редко - саркоидоз, апгионевротический аллергический отек, анафилаксия, отек лица.

Со стороны органов зрения: при местном применении препарата на слизистой оболочке глаза возможны гиперемия, единичные фолликулы, отек конъюнктивы нижнего свода. Редко - кровоизлияния в сетчатку, очаговые изменения глазного дна, тромбоз артерий и вен сетчатки, снижение остроты зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

Со стороны органов слуха: редко - нарушение слуха.

При резко выраженных местных и общих побочных реакциях введение препарата следует прекратить.

Фармакодинамика

Клайра - комбинированный (эстроген+гестаген) пероральный контрацептивный препарат (КОК). Контрацептивный эффект КОК осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции; повышение вязкости секрета шейки матки, препятствующее проникновению сперматозоидов в полость матки, и изменения в эндометрии, препятствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки. У женщин, принимающих КОК, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии.

Ограниченные эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении препарата Клайра может находиться в том же диапазоне, что и риск при применении других КОК, включая КОК, содержащие левоноргестрел.

Комбинация диеногеста и эстрадиола валерата обладает благоприятным эффектом в отношении эндометрия, что может быть применимо для лечения обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии. Эффективность и безопасность комбинации диеногеста и эстрадиола валерата в лечении симптомов дисфункционального маточного кровотечения изучены в двух двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Оба исследования продемонстрировали клинически и статистически значимое уменьшение менструальной кровопотери. Это сопровождалось статистически значимым улучшением показателей метаболизма железа (гемоглобина, гематокрита и ферритина).

В качестве эстрогена в препарате Клайра используется эстрадиола валерат, предшественник естественного 17β-эстрадиола человека (1 мг эстрадиола валерата соответствует 0.76 мг 17β-эстрадиола). Таким образом, эстрадиола валерат отличается от обычно используемых в КОК синтетических эстрогенов - этинилэстрадиола или его предшественника местранола, содержащих этинильную группу в положении 17α. Эта группа обусловливает более высокую метаболическую стабильность, однако также и более выраженное действие на печень.

Применение комбинации диеногеста и эстрадиола валерата оказывает менее выраженное действие на печень в сравнении с трехфазными КОК, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. Было показано, что влияние на концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) и параметры гемостаза менее выражено. В комбинации с диеногестом эстрадиола валерат демонстрирует повышение ЛПВП, тогда как концентрация холестерина ЛПНП несколько снижается.

Диеногест - производное нортестостерона, не обладающее андрогенной, но проявляющее антиандрогенную активность, которая составляет примерно 1/3 от активности ципротерона ацетата. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона (диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке с относительной аффинностью, составляющей только 10%), диеногест обладает сильным прогестагенным действием in vivo. Диеногест не обладает значимой андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептива) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Препарат обладает противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулируюшей активностью.

Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный, являющийся в препарате действующим веществом, синтезируется бактериальными клетками штамма Escherichia coli SG-20050/pIF16. в генетический аппарат которых встроен ген человеческого интерферона альфа-2b. Он представляет собой белок, содержащий 165 аминокислот, и идентичен по характеристикам и свойствам человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2b.

Противовирусное действие интерферона альфа-2b проявляется в период репродукции вируса путем активного включения в обменные процессы клеток. Интерферон, взаимодействуя со специфическими рецепторами на поверхности клеток, инициирует ряд внутриклеточных изменений, включающих в себя синтез специфических цитокинов и ферментов (2-5-адепилатсинтетазы и протеинкиназы), действие которых тормозит образование вирусного белка и вирусной рибонуклеиновой кислоты в клетке. Иммуномодулирующее действие интерферона альфа-2b проявляется в повышении фагоцитарной активности макрофагов, усилении специфического цитотоксического действия лимфоцитов на клетки-мишени, изменении количественного и качественного состава секретируемых цитокинов. изменении функциональной активности иммунокомиетентных клеток, изменении продукции и секреции внутриклеточных белков. Противоопухолевое действие препарата реализуется за счет подавления пролиферации опухолевых клеток и синтеза некоторых онкогенов, приводящее к ингибированию опухолевого роста.

Диеногест

Всасывание

После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. C_max в плазме крови, составляющая 90.5 нг/мл, достигается примерно через 1 ч после перорального приема таблетки препарата Клайра , содержащей 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется зависимостью от дозы. Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания диеногеста.

Распределение

Относительно большая (10%) часть циркулирующего диеногеста находится в несвязанном виде, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Диеногест не связывается с ГСПГ, и кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). По этой причине отсутствует возможность вытеснения тестостерона из его связи с ГСПГ или кортизола из его связи с КСГ. Какое-либо влияние на физиологические процессы транспорта эндогенных стероидов, следовательно, является маловероятным. V_d диеногеста при равновесной концентрации составляет 46 л после в/в введения 85 мкг меченного тритием диеногеста.

Равновесная концентрация. Фармакокинетика диеногеста не зависит от концентрации ГСПГ. C_ss достигается через 3 дня приема одной и той же дозы, составляющей 3 мг диеногеста в сочетании с 2 мг эстрадиола валерата. C_min, C_max и средняя концентрации диеногеста в плазме крови при равновесном состоянии составляют соответственно 11.8, 82.9 и 33.7 нг/мл. Средний коэффициент кумуляции по AUC_{0–24 ч} - 1.24.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется, проходя известными путями метаболизма половых гормонов (гидроксилирование, конъюгирование), с образованием преимущественно фармакологически неактивных метаболитов. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Общий клиренс после в/в введения меченного тритием диеногеста - 5.1 л/ч.

Выведение

T_1/2 диеногеста из плазмы крови составляет примерно 11 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. После перорального приема 42% дозы выводится в пределах первых 24 ч, а 63% - в пределах 6 дней путем почечной экскреции. Через 6 дней почками и через кишечник выводится в совокупности 86% дозы.

Эстрадиола валерат

Всасывание

После приема внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит в ходе всасывания в слизистой оболочке ЖКТ или во время "первого прохождения" через печень, в результате чего образуются эстрадиол и его метаболиты - эстрон и эстриол. C_max эстрадиола в плазме крови, равная 70.6 пг/мл, достигается между 1.5 и 12 ч после разового приема внутрь таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерата, в 1-й день курса. Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания эстрадиола валерата.

Распределение

В плазме крови 38% эстрадиола связано с ГСПГ, 60% - с альбумином, и 2-3% циркулирует в несвязанном виде. Эстрадиол может незначительно повышать концентрацию ГСПГ в плазме крови; этот эффект зависит от дозы. На 21-й день цикла приема концентрация ГСПГ составляла примерно 148% от исходной, а к 28-му дню (завершение приема таблеток, не содержащих гормоны) снизилась приблизительно до 141% от исходной. Кажущийся V_d после в/в введения - 1.2 л/кг.

Равновесная концентрация. На фармакокинетику эстрадиола влияет концентрация ГСПГ. У женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови представляет собой совокупность эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего при приеме препарата Клайра . Во время фазы приема таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата+3 мг диеногеста, C_max и средняя концентрация эстрадиола в плазме крови при равновесном состоянии составляют соответственно 66.0 и 51.6 пг/мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные C_min эстрадиола в диапазоне от 28.7 до 64.7 пг/мл.

Метаболизм

Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После приема внутрь примерно 3% дозы становятся непосредственно биодоступными в виде эстрадиола. Эстрадиол подвергается интенсивному эффекту "первого прохождения" через печень, и значительная часть введенной дозы метаболизируется уже в слизистой ЖКТ. В совокупности с пресистемным метаболизмом в печени около 95% принятой внутрь дозы метаболизируется до поступления в системную циркуляцию. Основными метаболитами являются эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.

Выведение

Вследствие большого циркулирующего пула сульфатов и глюкуронидов эстрогена, а также кишечно-печеночной рециркуляции, T_1/2 эстрадиола в терминальной фазе после перорального приема представляет собой комплексный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в диапазоне около 13-20 ч.

Эстрадиол и его метаболиты выводятся, главным образом, почками, при этом около 10% выводится через кишечник.

С_max интерферона альфа-2b при парентеральном введении препарата наблюдается через 2-4 ч. Через 20-24 ч после введения рекомбинантный интерферон альфа-2b в сыворотке крови не определяется. Содержание интерферона альфа-2b в сыворотке крови находится в прямой зависимости от дозы введенного препарата и кратности введения.

Метаболизм осуществляется в печени, частично выводится в неизмененном виде, главным образом, через почки.

Беременность

Прием препарата Клайра противопоказан во время беременности. В случае диагностирования беременности на фоне применения контрацептива следует немедленно прекратить прием препарата. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска возникновения дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Клайра , как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому прием препарата противопоказан до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество входящих в состав контрацептива гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко. Это может оказывать влияние на ребенка.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Препарат Клайра показан только после наступления менархе.

Данные по эффективности и безопасности по применению препарата у девочек в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Не применимо. Препарат не показан после наступления менопаузы.

Если какие-либо из заболеваний/состояний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует тщательно соотнести потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата Клайра для каждой женщины индивидуально и обсудить это до начала приема препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Следующая информация о необходимости соблюдения мер предосторожности основана, главным образом, на данных клинических и эпидемиологических исследований с КОК, содержащими этинилэстрадиол.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко.

Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или возобновления применения после перерыва в 4 недели и более. Наибольший риск развития ВТЭ наблюдается в первый год применения КОК, преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Применение любого КОК увеличивает риск ВТЭ по сравнению с отсутствием применения. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связаны с самым низким риском развития ВТЭ. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что препарат Клайра может иметь риск ВТЭ в том же диапазоне. Выбор в пользу приема препарата Клайра , а не одного из препаратов, имеющих самый низкий риск развития ВТЭ, должен быть сделан только после обсуждения с женщиной, позволяющего убедиться, что она полностью понимает риск ВТЭ, связанный с применением КОК; влияние существующих у нее факторов риска на риск ВТЭ и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год применения КОК.

ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).

Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.

Симптомы тромбоза глубоких вен: односторонний отек или отек вдоль вены, боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканьем; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно, как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний/заболеваний (например, инфекции дыхательных путей).

Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, проблемы с речью и пониманием; внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений; внезапная, тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины; потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, левую верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, выраженная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Артериальная тромбоэмболия может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска тромбообразования может оказаться более высокой. В таком случае прием комбинации диеногеста и эстрадиола валерата противопоказан.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального), тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• ожирения (ИМТ 30 кг/м² и более);
• указаний в семейном анамнезе (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в возрасте менее 50 лет). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема контрацептива;
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий;
• длительной иммобилизации, обширного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В этих случаях прием препарата необходимо прекратить (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации. Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения препарата (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения приема контрацептива.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, относится следующее: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения польза-риск, следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных КОК (<50 мкг этинилэстрадиола).

Опухоли

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований токсичности при многократном введении доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на существование специфического риска для человека. Однако следует учитывать, что половые гормоны способны стимулировать рост ряда гормонозависимых тканей и опухолей.

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является персистирующая папилломавирусная инфекция (ПВИ). Имеются сообщения о некотором повышении риска развития РШМ при длительном применении КОК, однако связь с приемом КОК не доказана. До настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные различных факторов, в частности, скрининговых обследований шейки матки или особенностей полового поведения женщины (количества сексуальных партнеров или более редкое применение барьерных методов контрацепции), а также причинно-следственной взаимосвязи этих факторов.

По данным мета-анализа результатов 54 эпидемиологических исследований было выявлено небольшое повышение (в 1.24) риска развития РМЖ у женщин, принимающих КОК. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших их недавно, является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска развития РМЖ может быть обусловлено не только более ранней диагностикой РМЖ, но и биологическим действием половых гормонов или сочетанием этих двух факторов. У женщин, когда-либо применявших КОК, выявляются более ранние клинические стадии РМЖ, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения, это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.

Несмотря на то, что небольшое повышение АД наблюдалось у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Тем не менее, если во время приема КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, следует прекратить прием КОК и начать лечение артериальной гипертензии. Прием препарата может быть возобновлен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема, гестационный герпес; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Также описаны случаи ухудшения течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения приема контрацептива до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости в коррекции дозы гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола), как правило, не возникает. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением во время приема КОК.

Поскольку эстрогены могут вызывать задержку жидкости, женщины с хронической сердечной или почечной недостаточностью также должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщинам со склонностью к хлоазме во время приема препарата должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Влияние на лабораторные тесты

Прием препарата Клайра может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию транспортных белков в плазме, например, КСГ и фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и гемостаза. Эти изменения обычно остаются в пределах лабораторных норм.

Медицинские осмотры

Перед началом (или возобновлением) приема контрацептива необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, ЧСС, определение ИМТ) и гинекологическое обследование, включая обследование молочных желез и цитологическое исследование шейки матки (например, тест по Папаниколау), следует исключить беременность.

Важно обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозе, включая информацию о риске при приеме препарата Клайра по сравнению с другими КОК, о симптомах ВТЭ и АТЭ, известных факторах риска и действиях в случае подозрения на тромбоз.

Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

Необходимо иметь в виду, что препарат не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность контрацептивного препарата может быть снижена в следующих случаях: при пропуске приема таблеток, содержащих гормоны, желудочно-кишечных расстройствах во время приема таблеток, содержащих гормоны, или в результате лекарственного взаимодействия.

Недостаточный контроль менструальноподобного цикла

На фоне применения препарата Клайра , особенно в первые месяцы приема, могут возникать нерегулярные менструальноподобные кровотечения ("мажущие" выделения или "прорывные" маточные кровотечения). Поэтому оценка любых нерегулярных менструальноподобных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, который составляет приблизительно 3 менструальноподобных цикла.

Если нерегулярные менструальноподобные кровотечения повторяются или впервые возникают после предшествующих регулярных циклов, следует рассмотреть вероятность причин негормонального характера и провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. Подобные мероприятия могут включать диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин во время приема неактивных таблеток (белого цвета) менструальноподобное кровотечение может не начаться. Если прием препарата Клайра осуществлялся в соответствии с рекомендациями, указанными в разделе "Режим дозирования", беременность маловероятна. Однако, если перед первым отсутствовавшим менструальноподобным кровотечением таблетки принимались нерегулярно, или отсутствуют подряд два менструальноподобных кровотечения, не следует продолжать применение препарата Клайра до тех пор, пока не будет исключена беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено отрицательного влияния приема препарата на способность к управлению транспортными средствами, механизмами и занятия потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Для своевременного выявления отклонений от нормы лабораторных показателей, которые могут возникнуть в ходе терапии, общие клинические анализы крови необходимо повторять каждые 2 недели, а биохимические - каждые 4 недели.

При снижении числа тромбоцитов до значения менее 50×10⁹/л. абсолютного числа иейтрофилов менее 0.75×10⁹/л рекомендуется временное снижение дозы в 2 раза и повторение анализа через 1-2 недели. Если изменения сохраняются, лечение рекомендуется прекратить.

При снижении числа тромбоцитов до значения менее 25×10⁹/л, абсолютного числа нейтрофилов менее 0.50×10⁹/л лечение рекомендуется прекратить.

В случае развития реакций гинерчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая кожная сыпь не требует прекращения терапии.

В случае появления признаков нарушения функции печени за больным необходимо установить тщательное наблюдение. При прогрессировании симптомов введение препарата следует прекратить.

При легком и умеренном нарушении функции почек их функциональное состояние необходимо тщательно контролировать.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми хроническими заболеваниями, такими как ХОБЛ, сахарный диабет со склонностью к кетоацидозу, у пациентов с нарушениями свертываемости крови, выраженной миелосупресией. У пациентов, длительно получающих Реаферон-ЕС, в редких случаях наблюдаются пневмопиты и пневмонии. Своевременная отмена интерферона альфа и назначение глюкокортикостериодной терапии способствуют купированию легочных синдромов.

У пациентов с заболеваниями щитовидной железы перед началом лечения необходимо определить концентрацию тиреотрошюго гормона, рекомендуется контролировать его уровень не реже 1 раза в 6 месяцев. При возникновении нарушений функции щитовидной железы или ухудшения течения имеющихся заболеваний, не поддающихся адекватной медикаментозной коррекции, необходимо отменить препарат.

В случае появления изменений со стороны психической сферы и/или ЦНС, включая развитие депрессии, рекомендуется наблюдение психиатра в период лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания. Данные расстройства обычно являются быстро обратимыми после прекращения терапии, однако в некоторых случаях для их полного обратного развития необходимо до 3 недель. Если симптомы расстройства психики не регрессируют или ухудшаются, появляются суицидальные мысли или агрессивное поведение, направленное на других людей, рекомендуется прекратить лечение Реафероном-ЕС и обеспечить консультацию психиатра. Суицидальные мысли и попытки чаще отмечаются у пациентов детского, в первую очередь подросткового возраста (2.4%), чем у взрослых (1%). Если терапия с использованием интерферона альфа-2b признана необходимой у взрослых пациентов с серьезными нарушениями психики (в т.ч. в анамнезе), ее следует начинать, только если проводится соответствующий индивидуальный скрининг и терапия психического нарушения. Использование интерферона альфа-2b у детей и подростков с серьезными нарушениями психики (в т.ч. в анамнезе) противопоказано.

При длительном применении, обычно после нескольких месяцев лечения, возможны нарушения со стороны органа зрения. До начала терапии рекомендуется провести офтальмологическое обследование. При жалобах на любые офтальмологические нарушения необходима немедленная консультация окулиста. Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения в сетчатке, например, сахарным диабетом или артериальной гипертензией, необходимо проходить офтальмологический осмотр не реже 1 раза в 6 месяцев. При появлении или усугублении расстройств зрения следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии Реафероном-ЕС.

У пожилых пациентов, получающих препарат в высоких дозах, возможны нарушения сознания, кома, судороги, энцефалопатии. В случае развития подобных нарушений и неэффективности снижения дозы, лечение следует прекратить.

Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или прогрессирующими онкологическими заболеваниями требуется тщательное наблюдение и мониторинг ЭКГ. При развитии артериальной гииотензии рекомендуется обеспечить адекватную гидратацию и соответствующую терапию.

У больных после трансплантации (например, почки или костного мозга) медикаментозная иммуносуттрессия может быть менее эффективной, т.к. интерферон оказывает стимулирующее воздействие на иммунную систему.

При длительном применении препарат интерферона альфа может вызывать у отдельных лиц появление антител к интерферону. Как правило, титры антител невысоки, их появление не приводит к снижению эффективности лечения.

С осторожностью назначают пациентам с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. При появлении симптомов аутоиммунного заболевания следует провести тщательное обследование и оценить возможность продолжения терапии интерфероном. Редко терапия интерфероном альфа ассоциируется с возникновением или обострением псориаза, саркоидоза.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние других лекарственных средств на комбинацию диеногеста и эстрадиола валерата

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения препаратов-индукторов и препарата Клайра и сохраняться до 4 недель после его окончания.

Краткосрочное лечение

Женщинам, которые получают лечение препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, следует временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать другой негормональный метод контрацепции в дополнение к приему препарата Клайра . Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов и в течение 28 дней после их отмены. Если прием сопутствующих препаратов продолжается после того, как закончились активные таблетки в упаковке препарата Клайра , необходимо выбросить неактивные таблетки (плацебо) и сразу же начать прием активных таблеток из новой упаковки.

Длительное лечение

Женщинам, которые получают длительное лечение препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, рекомендуется рассмотреть другой эффективный негормональный метод контрацепции.

Вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижающие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, бозентан, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Одновременный прием рифампицина вместе с таблетками, содержащими эстрадиола валерат и диеногест, приводил к существенному снижению равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста и эстрадиола. Системная экспозиция диеногеста и эстрадиола при равновесной концентрации, измеряемая на основе AUC_{0-24 ч}, снизилась, соответственно, на 83% и на 44%.

Вещества с различным влиянием на клиренс КОК: при совместном применении с КОК многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимым.

Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов). Диеногест является субстратом цитохрома CYP3A4. Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, антибиотики группы макролидов (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

При одновременном приеме с сильным ингибитором кетоконазолом величина AUC_{0-24 ч} в равновесном состоянии у диеногеста возросла в 2.86 раза, а у эстрадиола – в 1.57 раза. При одновременном применении с умеренным ингибитором эритромицином величина AUC_{0-24 ч} у диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии увеличилась соответственно в 1.62 раза и в 1.33 раза.

Влияние КОК на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

Однако, исходя из данных исследований in vitro, ингибирование ферментов CYP при применении препарата Клайра в терапевтической дозе маловероятно.

Несовместимость

Отсутствует.

Интерферон альфа-2b способен снижать активность изоферментов цитохрома Р450 и, следовательно, влиять на метаболизм циметидина, фенитоина, курантила, теофиллина. диазепама, пропранолола, варфарина. некоторых цитостатиков. Может усиливать нейротоксическое, миелотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, назначавшихся ранее или одновременно с ним. Следует избегать совместного назначения с препаратами, угнетающими ЦНС. иммуносупрессивными препаратами (включая пероральные и парентеральные формы ГКС).

Интерфероны могут влиять на окислительные метаболические процессы. Это следует учитывать при одновременном применении с препаратами, метаболиризующимися путем окисления (в т.ч. с производными ксантина - аминофиллином и теофиллином). При одновременном применении Реаферона-ЕС с теофиллином необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и при необходимости корректировать режим дозирования.

При совместном применении Реаферона-ЕС и гидроксимочевины может повышаться частота развития кожного васкулита.

Употребление алкоголя во время лечения не рекомендуется.

О серьезных нарушениях при передозировке препаратом Клайра не сообщалось.

На основании суммарного опыта применения КОК симптомы, которые могут отмечаться при передозировке активных таблеток: тошнота, рвота, "мажущие" кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: симптоматическое.

Случаев передозировки не наблюдалось. Учитывая, что активным веществом является интерферон альфа-2b, то при передозировке возможно усиление выраженности дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: отмена препарата; при необходимости проводят симптоматическую терапию.