Амикацин и Фулведжект

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные грамотрицательными микроорганизмами (устойчивыми к гентамицину, сизомицину и канамицину) или ассоциациями грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:

• инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легких);
• сепсис;
• септический эндокардит;
• инфекции ЦНС (включая менингит);
• инфекции брюшной полости (в т.ч. перитонит);
• инфекции мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, уретрит);
• гнойные инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. инфицированные ожоги, инфицированные язвы и пролежни различного генеза);
• инфекции желчных путей;
• инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит);
• раневая инфекция;
• послеоперационные инфекции.

Препарат вводят в/м, в/в (струйно, в течение 2 мин или капельно) взрослым и детям старше 6 лет - по 5 мг/кг каждые 8 ч или по 7.5 мг/кг каждые 12 ч. При бактериальных инфекциях мочевых путей (неосложненных) - по 250 мг каждые 12 ч; после сеанса гемодиализа может быть назначена дополнительная доза - 3-5 мг/кг.

Максимальные дозы для взрослых - 15 мг/кг/сут, но не более 1,5 г/сут в течение 10 дней. Продолжительность лечения при в/в введении - 3-7 дней, при в/м - 7-10 дней.

Для недоношенных новорожденных детей начальная разовая доза составляет 10 мг/кг, затем по 7.5 мг/кг каждые 18-24 ч; для новорожденных и детей в возрасте до 6 лет начальная доза - 10 мг/кг, затем по 7.5 мг/кг каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

При инфицированных ожогах может потребоваться доза 5-7.5 мг/кг каждые 4-6 ч в связи с более коротким T_1/2 (1-1.5 ч) у данной категории пациентов.

В/в амикацин вводят капельно в течение 30-60 мин, в случае необходимости - струйно.

Для в/в введения (капельно) препарат предварительно разбавляют 200 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) или 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация амикацина в растворе для в/в введения не должна превышать 5 мг/мл.

При нарушении выделительной функции почек необходимо снижение дозы или увеличение интервалов между введениями. В случае увеличения интервала между введениями (если значение КК неизвестно, а состояние пациента стабильное) интервал между введением препарата устанавливают по следующей формуле:

интервал (ч) = концентрация сывороточного креатинина × 9.

Если концентрация сывороточного креатинина составляет 2 мг/дл, то рекомендуемую разовую дозу (7.5 мг/кг) необходимо вводить каждые 18 ч. При увеличении интервала разовую дозу не изменяют.

В случае снижения разовой дозы при неизмененном режиме дозирования первая доза для пациентов с почечной недостаточностью составляет 7.5 мг/кг. Расчет последующих доз производится по следующей формуле:

Последующая доза (мг), вводимая каждые 12 ч = КК (мл/мин) у пациента × первоначальная доза (мг)/КК в норме (мл/мин).

Вводят в/м медленно. Рекомендуемая доза составляет 250 мг 1 раз в месяц.

• неврит слухового нерва;
• тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией;
• беременность;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим аминогликозидам в анамнезе.

С осторожностью следует применять препарат при миастении, паркинсонизме, ботулизме (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), дегидратации, почечной недостаточности, в периоде новорожденности, у недоношенных детей, у пациентов пожилого возраста, в период лактации.

Выраженные нарушения функции печени, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к фулвестранту.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия).

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, сонливость, нейротоксическое действие (подергивание мышц, ощущение онемения, покалывания, эпилептические припадки), нарушение нервно-мышечной передачи (остановка дыхания).

Со стороны органов чувств: ототоксичность (снижение слуха, вестибулярные и лабиринтные нарушения, необратимая глухота), токсическое действие на вестибулярный аппарат (дискоординация движений, головокружение, тошнота, рвота).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность - нарушение функции почек (олигурия, протеинурия, микрогематурия).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, лихорадка, отек Квинке.

Местные реакции: болезненность в месте инъекции, дерматит, флебит и перифлебит (при в/в введении).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ощущение жара (приливы); часто - тромбоэмболия.

Дерматологические реакции: часто - сыпь.

Местные реакции: часто - транзиторные боли, воспалительные реакции.

Со стороны мочеполовой системы: часто - инфекции мочевыводящих путей; редко - вагинальные кровотечения, вагинальный кандидоз.

Аллергические реакции: редко - отеки, крапивница.

Прочие: часто - головные боли, астения, боль в спине; редко – галакторея.

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов, действует бактерицидно. Связываясь с 30S субъединицей рибосом, препятствует образованию комплекса транспортной и матричной РНК, блокирует синтез белка, а также разрушает цитоплазматические мембраны бактерий.

Высокоактивен в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Providencia spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.; некоторых грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (в т.ч. устойчивых к пенициллину, некоторым цефалоспоринам).

Умеренно активен в отношении Streptococcus spp.

При одновременном назначении с бензилпенициллином проявляет синергизм действия в отношении штаммов Enterococcus faecalis.

К препарату устойчивы анаэробные микроорганизмы.

Амикацин не теряет активности под действием ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину.

Противоопухолевое средство, антиэстроген. Фулвестрант является конкурирующим антагонистом рецепторов эстрогена. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстрогеновых рецепторов. Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены. Также не имеется данных по морфологии эндометрия. Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань не имеется.

Всасывание

После в/м введения всасывается быстро и полностью. C_max в плазме крови при в/м введении в дозе 7.5 мг/кг - 21 мкг/мл, после 30 мин в/в инфузии в дозе 7.5 мг/кг - 38 мкг/мл. После в/м введения Т_max - около 1.5 ч.

Средняя терапевтическая концентрация при в/в или в/м введении сохраняется в течение 10-12 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 4-11%. V_d у взрослых - 0.26 л/кг, у детей - 0.2-0.4 л/кг, у новорожденных: в возрасте менее 1 недели и массой тела менее 1500 г - до 0.68 л/кг, в возрасте менее 1 недели и массой тела более 1500 г - до 0.58 л/кг, у больных муковисцидозом - 0.3-0.39 л/кг.

Хорошо распределяется во внеклеточной жидкости (содержимое абсцессов, плевральный выпот, асцитическая, перикардиальная, синовиальная, лимфатическая и перитонеальная жидкость); в высоких концентрациях обнаруживается в моче; в низких - в желчи, грудном молоке, водянистой влаге глаза, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости. Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением: легкие, печень, миокард, селезенка, и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе, более низкие концентрации - в мышцах, жировой ткани и костях.

При назначении в среднетерапевтических дозах (в норме) взрослым амикацин не проникает через ГЭБ, при воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных достигаются более высокие концентрации в спинномозговой жидкости, чем у взрослых. Проникает через плацентарный барьер: обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости.

Метаболизм

Не метаболизируется.

Выведение

T_1/2 у взрослых - 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей более старшего возраста - 2.5-4 ч. Конечный T_1/2 - более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо).

Выводится почками путем клубочковой фильтрации (65-94 %) преимущественно в неизмененном виде. Почечный клиренс - 79-100 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 у взрослых при нарушении функции почек варьирует в зависимости от степени нарушения - до 100 ч, у пациентов с муковисцидозом - 1-2 ч, у пациентов с ожогами и гипертермией T_1/2 может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса.

Выводится при гемодиализе (50% за 4-6 ч), перитонеальный диализ менее эффективен (25% за 48-72 ч).

После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 7 дней. Абсорбция продолжается более 1 месяца, поэтому при ежемесячных инъекциях происходит примерно 2-кратная кумуляция активного вещества. C_ss в плазме устанавливается примерно после 6 ежемесячных инъекций, при этом основная часть кумуляции достигается после 3-4 инъекций. После в/м инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 250 мг). В равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах - максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 2-3 раза. Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся V_d (от 3 до 5 л/кг) в равновесном состоянии предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение. Связывание с белками плазмы составляет 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена. Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP3A4 является единственным изоферментом, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия изоферментов Р450.

T_1/2 составляет 50 дней. Фулвестрант в основном выводится с калом; с мочой выводится менее 1% активного вещества.

Препарат противопоказан при беременности.

При наличии жизненных показаний препарат можно применять у кормящих женщин. Следует иметь в виду, что аминогликозиды выделяются с грудным молоком в небольших количествах. Они слабо всасываются из ЖКТ, и связанных с ними осложнений у грудных детей не зарегистрировано.

Фулвестрант предназначен для применения у женщин в постменопаузе.

Не применяется при беременности, в период лактации.

Перед применением определяют чувствительность выделенных возбудителей, используя диски, содержащие 30 мкг амикацина. При диаметре свободной от роста зоны 17 мм и более микроорганизм считается чувствительным, от 15 до 16 мм - умеренно чувствительным, менее 14 мм - устойчивым.

Концентрация амикацина в плазме не должна превышать 25 мкг/мл (терапевтической является концентрация 15-25 мкг/мл).

В период лечения необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функцию почек, слухового нерва и вестибулярного аппарата.

Вероятность развития нефротоксичности выше у больных с нарушением функции почек, а также при назначении высоких доз или в течение длительного времени (у этой категории больных может потребоваться ежедневный контроль функции почек).

При неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу препарата снижают или прекращают лечение.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости при адекватном диурезе.

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии.

Содержащийся в составе препарата натрия дисульфит может обусловливать развитие у больных аллергических осложнений (вплоть до анафилактических реакций), особенно у больных с аллергологическим анамнезом.

Лечение следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

С осторожностью рекомендуется применять у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени, при выраженных нарушениях функции почек (КК<30 мл/мин), у пациентов со склонностью к кровотечениям, с тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты.

У женщин с распространенным раком молочной железы часто наблюдаются тромбоэмболии, что необходимо принимать во внимание при применении фулвестранта.

Влияние фулвестранта на костную ткань при длительном применении не установлено. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск развития остеопороза.

Фулвестрант нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Проявляет синергизм при взаимодействии с карбенициллином, бензилпенициллином, цефалоспоринами (у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью при совместном применении с бета-лактамными антибиотиками возможно снижение эффективности аминогликозидов).

Налидиксовая кислота, полимиксин В, цисплатин и ванкомицин увеличивают риск развития ото- и нефротоксичности.

Диуретики (особенно фуросемид), цефалоспорины, пенициллины, сульфаниламиды и НПВС, конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона, блокируют элиминацию аминогликозидов, повышают их концентрацию в сыворотке крови, усиливая нефро- и нейротоксичность.

Амикацин усиливает миорелаксирующее действие курареподобных препаратов.

При одновременном применении с амикацином метоксифлуран, полимиксины для парентерального введения, капреомицин и другие лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (галогенизированные углеводороды - средства для ингаляционной анестезии, опиоидные анальгетики), переливание большого количества крови с цитратными консервантами увеличивают риск остановки дыхания.

Парентеральное введение индометацина увеличивает риск развития токсического действия аминогликозидов (увеличение T_1/2 и снижение клиренса).

Амикацин снижает эффективность антимиастенических лекарственных средств.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически несовместим с пенициллинами, гепарином, цефалоспоринами, капреомицином, амфотерицином В, гидрохлоротиазидом, эритромицином, нитрофурантоином, витаминами группы В и С, калия хлоридом.

Симптомы: токсические реакции - потеря слуха, атаксия, головокружение, расстройства мочеиспускания, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота, звон или ощущение закладывания в ушах, нарушение дыхания.

Лечение: для снятия блокады нервно-мышечной передачи и ее последствий - гемодиализ или перитонеальный диализ; антихолинэстеразные средства, соли кальция, ИВЛ, другая симптоматическая и поддерживающая терапия.