Амикацин и Стагемин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные грамотрицательными микроорганизмами (устойчивыми к гентамицину, сизомицину и канамицину) или ассоциациями грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:

• инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легких);
• сепсис;
• септический эндокардит;
• инфекции ЦНС (включая менингит);
• инфекции брюшной полости (в т.ч. перитонит);
• инфекции мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, уретрит);
• гнойные инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. инфицированные ожоги, инфицированные язвы и пролежни различного генеза);
• инфекции желчных путей;
• инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит);
• раневая инфекция;
• послеоперационные инфекции.

Лечение и профилактика кровотечений вследствие повышения общего фибринолиза (злокачественные новообразования поджелудочной железы, предстательной железы; операции на органах грудной клетки; кровотечения при беременности, послеродовые кровотечения, ручное отделение последа; лейкоз; заболевания печени; осложнения терапии стрептокиназой и местного фибринолиза (маточные, носовые, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, кровотечения после простатэктомии, конизации шейки матки по поводу карциномы, экстракции зуба у больных с геморрагическим диатезом).

Наследственный ангионевротический отек.

Препарат вводят в/м, в/в (струйно, в течение 2 мин или капельно) взрослым и детям старше 6 лет - по 5 мг/кг каждые 8 ч или по 7.5 мг/кг каждые 12 ч. При бактериальных инфекциях мочевых путей (неосложненных) - по 250 мг каждые 12 ч; после сеанса гемодиализа может быть назначена дополнительная доза - 3-5 мг/кг.

Максимальные дозы для взрослых - 15 мг/кг/сут, но не более 1,5 г/сут в течение 10 дней. Продолжительность лечения при в/в введении - 3-7 дней, при в/м - 7-10 дней.

Для недоношенных новорожденных детей начальная разовая доза составляет 10 мг/кг, затем по 7.5 мг/кг каждые 18-24 ч; для новорожденных и детей в возрасте до 6 лет начальная доза - 10 мг/кг, затем по 7.5 мг/кг каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

При инфицированных ожогах может потребоваться доза 5-7.5 мг/кг каждые 4-6 ч в связи с более коротким T_1/2 (1-1.5 ч) у данной категории пациентов.

В/в амикацин вводят капельно в течение 30-60 мин, в случае необходимости - струйно.

Для в/в введения (капельно) препарат предварительно разбавляют 200 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) или 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация амикацина в растворе для в/в введения не должна превышать 5 мг/мл.

При нарушении выделительной функции почек необходимо снижение дозы или увеличение интервалов между введениями. В случае увеличения интервала между введениями (если значение КК неизвестно, а состояние пациента стабильное) интервал между введением препарата устанавливают по следующей формуле:

интервал (ч) = концентрация сывороточного креатинина × 9.

Если концентрация сывороточного креатинина составляет 2 мг/дл, то рекомендуемую разовую дозу (7.5 мг/кг) необходимо вводить каждые 18 ч. При увеличении интервала разовую дозу не изменяют.

В случае снижения разовой дозы при неизмененном режиме дозирования первая доза для пациентов с почечной недостаточностью составляет 7.5 мг/кг. Расчет последующих доз производится по следующей формуле:

Последующая доза (мг), вводимая каждые 12 ч = КК (мл/мин) у пациента × первоначальная доза (мг)/КК в норме (мл/мин).

Применяют внутрь и в/в капельно или струйно медленно. Дозу, способ и схему применения, продолжительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

• неврит слухового нерва;
• тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией;
• беременность;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим аминогликозидам в анамнезе.

С осторожностью следует применять препарат при миастении, паркинсонизме, ботулизме (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), дегидратации, почечной недостаточности, в периоде новорожденности, у недоношенных детей, у пациентов пожилого возраста, в период лактации.

Повышенная чувствительность к транексамовой кислоте; хроническая почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ менее 30 мг/мл/ 1,73м²); венозный или артериальный тромбоз в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз внутричерепных сосудов и др.) при невозможности одновременной терапии антикоагулянтами; фибринолиз вследствие коагулопатии потребления (гипокоагуляционная стадия ДВС-синдрома); судороги в анамнезе; приобретенное нарушение цветового зрения; субарахноидальное кровоизлияние (в связи с риском развития отека мозга, ишемии и инфаркта головного мозга); лечение меноррагии у пациенток в возрасте до 16 лет; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью

Гематурия, вызванная заболеваниями паренхимы почек, и кровотечения из верхних отделов мочевыводящих путей (риск вторичной механической обструкции мочевыводящих путей сгустком крови с развитием анурии); пациенты с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические события в анамнезе или семейный анамнез тромбоэмболических заболеваний, верифицированный диагноз тромбофилии); ДВС-синдром; наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях; пациентки, принимающие комбинированные пероральные контрацептивы (в связи с повышенным риском венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов); одновременное применение препаратов факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации (протромбинового комплекса) или антиингибиторного коагулянтного комплекса; пациенты, получающие терапию антикоагулянтами.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия).

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, сонливость, нейротоксическое действие (подергивание мышц, ощущение онемения, покалывания, эпилептические припадки), нарушение нервно-мышечной передачи (остановка дыхания).

Со стороны органов чувств: ототоксичность (снижение слуха, вестибулярные и лабиринтные нарушения, необратимая глухота), токсическое действие на вестибулярный аппарат (дискоординация движений, головокружение, тошнота, рвота).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность - нарушение функции почек (олигурия, протеинурия, микрогематурия).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, лихорадка, отек Квинке.

Местные реакции: болезненность в месте инъекции, дерматит, флебит и перифлебит (при в/в введении).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожные аллергические реакции, в т. ч. аллергический дерматит.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения, в т.ч. нарушение цветового восприятия, тромбоз сосудов сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — тромбоэмболические осложнения, выраженное снижение АД; очень редко — артериальные и венозные тромбозы различной локализации; частота неизвестна — острый инфаркт миокарда, тромбоз церебральных артерий, тромбоз сонных артерий, инсульт, тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз почечной артерии с развитием кортикального некроза и острой почечной недостаточности, окклюзия аортокоронарного шунта, тромбоз центральной артерии и вены сетчатки.

Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности, в т. ч. анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: редко — головокружение; судороги.

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов, действует бактерицидно. Связываясь с 30S субъединицей рибосом, препятствует образованию комплекса транспортной и матричной РНК, блокирует синтез белка, а также разрушает цитоплазматические мембраны бактерий.

Высокоактивен в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Providencia spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.; некоторых грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (в т.ч. устойчивых к пенициллину, некоторым цефалоспоринам).

Умеренно активен в отношении Streptococcus spp.

При одновременном назначении с бензилпенициллином проявляет синергизм действия в отношении штаммов Enterococcus faecalis.

К препарату устойчивы анаэробные микроорганизмы.

Амикацин не теряет активности под действием ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину.

Всасывание

После в/м введения всасывается быстро и полностью. C_max в плазме крови при в/м введении в дозе 7.5 мг/кг - 21 мкг/мл, после 30 мин в/в инфузии в дозе 7.5 мг/кг - 38 мкг/мл. После в/м введения Т_max - около 1.5 ч.

Средняя терапевтическая концентрация при в/в или в/м введении сохраняется в течение 10-12 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 4-11%. V_d у взрослых - 0.26 л/кг, у детей - 0.2-0.4 л/кг, у новорожденных: в возрасте менее 1 недели и массой тела менее 1500 г - до 0.68 л/кг, в возрасте менее 1 недели и массой тела более 1500 г - до 0.58 л/кг, у больных муковисцидозом - 0.3-0.39 л/кг.

Хорошо распределяется во внеклеточной жидкости (содержимое абсцессов, плевральный выпот, асцитическая, перикардиальная, синовиальная, лимфатическая и перитонеальная жидкость); в высоких концентрациях обнаруживается в моче; в низких - в желчи, грудном молоке, водянистой влаге глаза, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости. Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением: легкие, печень, миокард, селезенка, и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе, более низкие концентрации - в мышцах, жировой ткани и костях.

При назначении в среднетерапевтических дозах (в норме) взрослым амикацин не проникает через ГЭБ, при воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных достигаются более высокие концентрации в спинномозговой жидкости, чем у взрослых. Проникает через плацентарный барьер: обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости.

Метаболизм

Не метаболизируется.

Выведение

T_1/2 у взрослых - 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей более старшего возраста - 2.5-4 ч. Конечный T_1/2 - более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо).

Выводится почками путем клубочковой фильтрации (65-94 %) преимущественно в неизмененном виде. Почечный клиренс - 79-100 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 у взрослых при нарушении функции почек варьирует в зависимости от степени нарушения - до 100 ч, у пациентов с муковисцидозом - 1-2 ч, у пациентов с ожогами и гипертермией T_1/2 может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса.

Выводится при гемодиализе (50% за 4-6 ч), перитонеальный диализ менее эффективен (25% за 48-72 ч).

После приема внутрь абсорбируется 30-50% дозы. Связывание с белками плазмы - менее 3%. Транексамовая кислота распределяется в тканях относительно равномерно (исключение - спинномозговая жидкость, где концентрация составляет 1/10 от плазменной); проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Начальный V_d - 9-12 л. Антифибринолитическая концентрация в различных тканях сохраняется 17 ч, в плазме - до 7-8 ч. Метаболизируется незначительно. Идентифицировано 2 метаболита транексамовой кислоты: N-ацетилированное и дезаминированное производные. AUC имеет трехфазную форму с T_1/2 в конечной фазе - 3 ч. Общий почечный клиренс равен плазменному (7 л/ч). Выводится почками - более 95 % в неизмененном виде в течение первых 12 ч.

После в/в введения в дозе 10 мг/кг в течение 24 ч путем клубочковой фильтрации выводится около 90% транексамовой кислоты.

Препарат противопоказан при беременности.

При наличии жизненных показаний препарат можно применять у кормящих женщин. Следует иметь в виду, что аминогликозиды выделяются с грудным молоком в небольших количествах. Они слабо всасываются из ЖКТ, и связанных с ними осложнений у грудных детей не зарегистрировано.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов транексамовой кислоты по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм транексамовой кислоты.

Перед применением определяют чувствительность выделенных возбудителей, используя диски, содержащие 30 мкг амикацина. При диаметре свободной от роста зоны 17 мм и более микроорганизм считается чувствительным, от 15 до 16 мм - умеренно чувствительным, менее 14 мм - устойчивым.

Концентрация амикацина в плазме не должна превышать 25 мкг/мл (терапевтической является концентрация 15-25 мкг/мл).

В период лечения необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функцию почек, слухового нерва и вестибулярного аппарата.

Вероятность развития нефротоксичности выше у больных с нарушением функции почек, а также при назначении высоких доз или в течение длительного времени (у этой категории больных может потребоваться ежедневный контроль функции почек).

При неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу препарата снижают или прекращают лечение.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости при адекватном диурезе.

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии.

Содержащийся в составе препарата натрия дисульфит может обусловливать развитие у больных аллергических осложнений (вплоть до анафилактических реакций), особенно у больных с аллергологическим анамнезом.

С осторожностью следует применять в комбинации с гепарином и антикоагулянтами у пациентов с нарушениями свертывающей системы и при тромбозах (тромбоз сосудов головного мозга, инфаркт миокарда, тромбофлебит) или угрозе их развития.

Перед началом и в процессе лечения необходимо проведение консультаций офтальмолога (определение остроты зрения, цветового зрения, состояние глазного дна, измерение внутриглазного давления, оценка полей зрения). Если на фоне приема транексамовой кислоты отмечается нарушение зрения, необходимо прекратить терапию и проконсультироваться с врачом.

У пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, длительное время получающих препараты транексамовой кислоты, необходим регулярный лабораторный контроль функции печени.

Препараты транексамовой кислоты следует применять с осторожностью при гематурии, вызванной заболеваниями паренхимы почек, поскольку в этих условиях часто наблюдается внутрисосудистое осаждение фибрина, что может усугубить поражение почек. Кроме того, в случаях массивного кровотечения любой этиологии из верхних мочевыводящих путей, антифибринолитическая терапия повышает риск образования сгустков крови в почечной лоханке и/или мочеточнике и, соответственно, вторичной механической обструкции мочевыводящих путей и развития анурии.

У пациентов с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические осложнения в анамнезе, случаи тромбоэмболии у родственников, верифицированный диагноз тромбофилии) следует применять транексамовую кислоту только в случае крайней необходимости и под строгим врачебным контролем. Перед применением транексамовой кислоты следует провести обследование, направленное на выявление факторов риска тромбоэмболических осложнений.

Наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях (в т. ч. в почечных лоханках и в мочевом пузыре) может приводить к образованию в них "нерастворимого сгустка" вследствие внесосудистого свертывания крови, который может быть устойчив к физиологическому фибринолизу.

Пациенткам с нерегулярным менструальным кровотечением не следует назначать транексамовую кислоту до установления причины дисменореи. Если объем менструального кровотечения неадекватно снижается на фоне лечения транексамовой кислотой, необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Следует с осторожностью применять транексамовую кислоту у женщин, одновременно принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, в связи с повышенным риском развития тромбозов.

У пациентов с ДВС-синдромом, которые нуждаются в лечении транексамовой кислотой, лечение следует проводить под тщательным контролем врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения транексамовой кислоты пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Проявляет синергизм при взаимодействии с карбенициллином, бензилпенициллином, цефалоспоринами (у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью при совместном применении с бета-лактамными антибиотиками возможно снижение эффективности аминогликозидов).

Налидиксовая кислота, полимиксин В, цисплатин и ванкомицин увеличивают риск развития ото- и нефротоксичности.

Диуретики (особенно фуросемид), цефалоспорины, пенициллины, сульфаниламиды и НПВС, конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона, блокируют элиминацию аминогликозидов, повышают их концентрацию в сыворотке крови, усиливая нефро- и нейротоксичность.

Амикацин усиливает миорелаксирующее действие курареподобных препаратов.

При одновременном применении с амикацином метоксифлуран, полимиксины для парентерального введения, капреомицин и другие лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (галогенизированные углеводороды - средства для ингаляционной анестезии, опиоидные анальгетики), переливание большого количества крови с цитратными консервантами увеличивают риск остановки дыхания.

Парентеральное введение индометацина увеличивает риск развития токсического действия аминогликозидов (увеличение T_1/2 и снижение клиренса).

Амикацин снижает эффективность антимиастенических лекарственных средств.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически несовместим с пенициллинами, гепарином, цефалоспоринами, капреомицином, амфотерицином В, гидрохлоротиазидом, эритромицином, нитрофурантоином, витаминами группы В и С, калия хлоридом.

Транексамовая кислота препятствует развитию фармакологического эффекта фибринолитических (тромболитических) препаратов.

Одновременное применение транексамовой кислоты с комбинированными пероральными контрацептивами может привести к дополнительному повышению риска тромботических осложнений и артериальных тромбозов (в частности, ишемического инсульта и инфаркта миокарда).

Одновременное применение транексамовой кислоты с препаратами факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации (протромбиновым комплексом) или антиингибиторным коагулянтным комплексом повышает риск развития тромбоза.

Возможно повышение риска тромботических осложнений (в частности, инфаркта миокарда) при одновременном применении транексамовой кислоты с гидрохлоротиазидом, десмопрессином, ампициллином-сульбактамом, ранитидином и нитроглицерином.

При сочетанном применении с гемостатическими препаратами возможна активация тромбообразования.

Симптомы: токсические реакции - потеря слуха, атаксия, головокружение, расстройства мочеиспускания, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота, звон или ощущение закладывания в ушах, нарушение дыхания.

Лечение: для снятия блокады нервно-мышечной передачи и ее последствий - гемодиализ или перитонеальный диализ; антихолинэстеразные средства, соли кальция, ИВЛ, другая симптоматическая и поддерживающая терапия.